Ekstracellulære vesikler i nyrene og deres kliniske potensiale ved nyresykdommer

Ekstracellulære vesikler (EV), som eksosomer og mikrovesikler, er celleavledede lipid-dobbeltlagsmembranpartikler, som leverer informasjon fra vertsceller til mottakerceller. EV-er er involvert i ulike biologiske prosesser, inkludert modulering av immunresponsen, celle-til-celle-kommunikasjon, trombose og vevsregenerering. Ulike typer nyreceller er kjent for å frigjøre elbiler under fysiologiske så vel som patologiske forhold, og nyere studier har funnet at elbiler har en patofysiologisk rolle i forskjelligenyresykdommer. Gitt den nylige fremskritt innen EV-isolering og analyseteknikker, har mange studier vist det diagnostiske og terapeutiske potensialet til elbiler i ulikenyresykdommer, for eksempel akuttnyreskade, polycystisk nyresykdom, Kronisk nyre sykdom, knyretransplantasjonog nyrecellekarsinom. Denne anmeldelsen oppdaterer nylige kliniske og eksperimentelle funn om rollen til elbiler inyresykdommerog fremheverpotensiell klinisk anvendelighet av elbilersom ny diagnostikk og terapeutikk.

Nøkkelord: Biomarkører, Eksosomer, Ekstracellulære vesikler,Immunitet, Nyresykdommer, Mikrovesikler

Introduksjon

Ekstracellulære vesikler (EVs) refererer til alle endogent produserte membranbundne vesikler som frigjøres fra celler inn i det ekstracellulære rommet. EV-er inneholder forskjellige molekyler, som DNA, messenger-RNA (mRNA), proteiner, lipider og mikroRNA (miRNA). Ulike undertyper av elbiler er blitt beskrevet, inkludert eksosomer, mikrovesikler eller mikropartikler, apoptotiske legemer, eksosomer og endosomer basert på deres opprinnelse, størrelse, innhold og biogenese (tabell 1). I snever forstand refererer elbiler vanligvis til eksosomer eller mikrovesikler. I denne anmeldelsen vil vi bruke det omfattende begrepet 'EV'er' for å fokusere på eksosomer og mikrovesikler på grunn av overlappende egenskaper mellom de forskjellige undertypene. EV-er ble opprinnelig oppdaget for over 30 år siden, men det ble antatt at deres fysiologiske rolle var begrenset til utskillelse av intracellulære eller membrankomponenter i celler. Nylige fremskritt har imidlertid vist at elbiler er involvert i flere biologiske prosesser som immunmodulering, hemostase og vevspredning/regenerering, noe som kan påvirke utvikling og regenerering av organer. EV-er er også mye funnet i patologiske tilstander. Deres tilstedeværelse i enhver kroppsvæske utvider den diagnostiske rollen til elbiler som biomarkører i ulike typer sykdommer. EV-er bidrar også til sykdomsprogresjon ved å påvirke nivået av betennelse, trombose og tumorigenese. På den annen side har elbiler fått mye medisinsk hjelp som et potensielt terapeutisk kjøretøy basert på deres kapasitet til å transportere proteiner og genetisk materiale. I denne gjennomgangen vil vi fokusere på rollen til elbiler i nyrefysiologi og sykdomsprosesser, så vel som deres potensielle anvendelighet som diagnostikk og terapeutikk i flerenyresykdommer.

Den fysiologiske rollen til ekstracellulære vesikler i nyrene

Under fysiologiske forhold er de viktigste biologiske funksjonene til elbiler å kvitte seg med uønskede stoffer fra vertsceller. Elbiler kan også overføre viktig biologisk informasjon til mottakercellene ved å levere genetisk materiale, proteiner, lipider og reseptorer. Formidling av RNA eller miRNA kan ha en betydelig effekt på mottakercellene ved å omprogrammere deres genetiske egenskaper. Nedenfor vil vi diskutere i detalj den biologiske funksjonen til elbiler i nyrefysiologi (fig. 1A).

Figur 1. Rolle til ekstracellulære vesikler (EV) i normale nyrer og nyresykdom. (A) EV-er medierer celle-til-celle-kommunikasjon, modulerer cellulær homeostase, elektrolytt/vannbalanse, tubulær regenerering og inflammatoriske reaksjoner i normale nyrer. (B) EV-er påvirker sykdomsprogresjon ved å forsterke betennelse og indusere tubulointerstitiell fibrose eller glomerulær epitel-mesenkymal overgang (EMT). EV-er kan også være involvert i patogenesen av nyrecellekarsinom (RCC) og renal allograft-avvisning.

Ag, antigen; CD, samle kanalen; DC, dendritisk celle; DT, distale tubuli; ENaC; epitelial natriumkanal; PT, proksimal tubuli; TEC, tubulære epitelceller.

Modifisert fra artikkelen til Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479) under Creative Commons-lisensen.

Homeostase og celleoverlevelse

En av de viktigste biologiske rollene til elbiler er å fjerne intracellulære giftige materialer inn i ekstracellulære rom. Når celler går gjennom flere biologiske prosesser, bygger de opp skadede organeller og cellulært avfall, noe som kan indusere cellulært stress som fører til celledød eller betennelse. Eukaryote celler har utviklet en selvforsvarsmekanisme for fjerning av intracellulært avfall - utskillelsen av EV-er i det ekstracellulære rommet. På denne måten kan celler effektivt eliminere potensielt skadelige kromosomale DNA-fragmenter gjennom eksosomer. Inhiberingen av denne prosessen kan indusere en medfødt immunrespons, DNA-skade og apoptose i normale menneskeceller.Nyreceller er relativt utsatt for biologisk stress. Under hypoksiske forhold øker renale tubulære celler proaktivt mengden av eksosomsekresjon og endrer sammensetningen av eksosomer for å møte spesifikke biologiske behov. EV-opptak i mottakerceller er også en svært viktig biologisk prosess i intercellulær kommunikasjon. Den vanligste mekanismen for cellulært opptak er endocytose hvor EV-ene blir oppslukt av mottakerceller. Balansen mellom EV-frigjøring og -opptak avhenger av den fysiologiske tilstanden til foreldre/mottakercellene, typen foreldre/mottakerceller og gjenkjennelsen av ligander/reseptorer på EV-ene og mottakercellene.

Betennelse/immunmodulasjon 

EV-er er en miniatyrversjon av foreldrecellene deres, så deres immunologiske funksjon avhenger betydelig av deres opprinnelse og mikromiljøet deres foreldreceller er utsatt. For eksempel kan EV-er fra dendrittiske celler fungere som antigenpresenterende vesikler gjennom direkte presentasjon av peptid-major histocompatibility complex (MHC) komplekser til T-celler. Disse peptid-MHC-kompleksene kan overføres til andre mottakerceller, indirekte presentere antigener, og deretter føre til immuncellestimulering. På den annen side kan EV-er utskilt av tumorceller mediere en immunsuppressiv respons ved å bytte monocytter og T-celler til tolerogene subtyper, hemme differensiering av monocytter eller indusere apoptose av bystander T-celler, såkalt aktiveringsindusert celledød . Den fysiologiske tilstanden til foreldrecellene påvirker innholdet i elbilene betydelig. For eksempel kan eksosomer avledet fra hypoksiske tumorceller indusere høyere nivåer av differensiering og aktivering av myeloid-avledede suppressorceller sammenlignet med eksosomer avledet fra celler under normoksiske forhold.

Antimikrobiell effekt

Urinveissystemet er konstant utsatt for mikroorganismer fra det ytre miljøet, noe som gir det høy risiko for urinveisinfeksjon. Imidlertid forblir det meste av urinveiene, bortsett fra urinrøret, vanligvis sterile. Denne motstanden mot infeksjon er mediert av flere faktorer. Tradisjonelt ble anatomiske barrierer, slik som glykoproteinplakk og et lag med hydrert slim, samt immunologiske barrierer fra ulike residente immunceller og epitelcelleforingen, ansett for å være viktige vertsforsvarsmekanismer. Nylig ble det funnet at elbiler har en betydelig rolle mot infeksjon i urinveiene. En proteomisk studie viste at berikede medfødte immunproteiner inkludert calprotectin og lysozym C i urinære elbiler kunne mediere en antimikrobiell effekt. Selv om autofagi er en velutviklet cellulær forsvarsmekanisme for å fjerne fremmede patogener, har noen bakterier utviklet forsvarsmekanismer for å overvinne autofagi ved å nøytralisere lysosomal pH. En studie av Miao et al. viser at blæreepitelceller kan overvinne dette fenomenet gjennom eksosomer - ved å drive ut eksosom-omsluttede bakterier fra det intracellulære rommet.

Nyregenerering/reparasjon

Mesenkymale stamceller (MSCs) er velkjente for deres regenerative og reparasjonspotensiale i forskjellige organer, inkludertnyrer.Imidlertid formidles det reparative potensialet til MSC-er gjennom EV-er i stedet for differensieringspotensialet til MSC-ene selv. MSC-avledede EV-er inneholder forskjellige typer antioksidanter og vekstfaktorer for å stimulere differensieringen av fastboende stamceller. Levering av genetiske materialer som DNA, miRNA eller mRNA gjennom elbiler kan også introdusere det reparative potensialet til foreldrenes MSC-er til mottakerceller. I en studie av Ranghino et al., formidlet glomerulære MSC-avledede EV-er tubulær epitelcelle-regenerering og lindret iskemisk akutt nyreskade (AKI) ved å overføre mRNA-er og miRNA-er med potensielle pro-regenerative effekter.

Klikk på Hvordan ta Cistanche

SPØR OM MER:david.deng@wecistanche.com

Hemostase og blodplateaggregering

Et stort antall publikasjoner har rapportert koagulasjonsegenskapene til plasma EVs hos mennesker. EV-er som stammer fra blodplater, endotelceller eller leukocytter ble funnet å være involvert i forløpet av hemostase. Disse elbilene kan sette i gang koagulasjonsprosessen ved å eksponere fosfatidylserin (PS) på overflatene for å tillate bindingssteder for koagulasjonsfaktorer. En annen mekanisme er gjennom uttrykket av vevsfaktorer på deres overflater, som initierer den ytre koagulasjonsveien og fører til trombinsprengning og dannelse av blodplater. En studie av Yu et al. viste at pasienter meddiabetisk nyresykdommen hadde et signifikant høyere nivå av PS-uttrykkende mikrovesikler sammenlignet med kontrollgruppene. De fant også at høyere nivåer av PS-positive mikrovesikler var assosiert med hyperkoagulerbar status så vel som dårligere nyrefunksjon. Et lignende funn ble vist hos pasienter med immunglobulin A nefropati.

Nylig har flere studier revidert pro-koagulasjonsegenskapen til EV-er på grunn av tekniske forbedringer i blodinnsamling, plasmapreparering og EV-isolering. Interessant nok fremmer plasma EV-er isolert fra friske individer fibrinolyse mer dominerende enn koagulasjon. Denne uoverensstemmelsen antyder en ambivalent rolle for EV-er i hemostaseprosesser, som avhenger av mikromiljøet. I tillegg er riktig forberedelse av EV-prøver viktig for en bedre forståelse av deres rolle i menneskekroppen.

Fartøyintegritet og revaskularisering

Endotelcelle-avledede EV-er bidrar til å opprettholde karintegritet og fremmer overlevelse av vaskulære endotelceller ved å fjerne celledødssignaler og frigjøre overflødig komplement fra vaskulære endotelceller. I skadede kar induserer blodplateavledede EV-er adhesjonen av endotelceller til den ekstracellulære matrisen, noe som hjelper regenereringen av endotelet og svekker vaskulær permeabilitet.

Tumor-avledede EV-er er velkjente for sine angiogenetiske egenskaper, men EV-er kan også indusere angiogenese under fysiologiske forhold. Endotelcelle-avledede EV-er modulerer angiogenese ved å fremme endotelcelleinvasjon og kapillærlignende strukturdannelse. Nylig har overføring av visse miRNA-er, inkludert miR-126 eller miR-124, ved bruk av endotelcelle-avledede EV-er og mottakerendotelceller blitt funnet å ha en betydelig rolle i angiogenese. MSC-induserte EV-er induserer også angiogenese ved å overføre proteiner som fosforylerte signaltransdusere og transkripsjonsaktivatorer-3 eller nukleær faktor-kB pathway-assosierte proteiner, noe som fører til transkripsjon av proangiogene proteiner. MSC-avledede EV-er kan også overføre flere vekstfaktorer inkludert epidermal vekstfaktor og vaskulær endotelial vekstfaktor til endotelceller som fremmer angiogenese. Mer detaljert informasjon om den angiogenetiske mekanismen til elbiler fra flere cellulære opphav kan finnes i en oversiktsartikkel av Todorova et al..

Elektrolytt- og vannbalanse

Reabsorpsjon av natrium/vann er en av hovedfunksjonene til nyrerørceller. To tredjedeler av filtrert natrium reabsorberes i proksimale tubulære epitelceller og finjustering for natrium skjer reabsorpsjon i distale tubuli og samlekanaler. Derfor er interaktiv kommunikasjon mellom proksimale og distale/samlende tubulære celler viktig for riktig vedlikehold av elektrolyttbalanse og volumkontroll. En studie av Jella et al. viste at eksosomer fra proksimale tubulære celler kan regulere epitelial natriumkanalaktivitet i distale tubuli og samlekanaler gjennom eksosomal levering av glyceraldehyd 3-fosfatdehydrogenase. Ved eksponering for vasopressin øker tubulære celler i kortikale samlekanal produksjonen av aquaporin-vannkanaler i seg selv så vel som i deres eksosomer. Disse eksosomer kan overføre funksjonelle aquaporinkanaler til andre rørformede celler, og øke deres vanntransportkapasitet. Ved å formidle inter- og intracellulær kommunikasjon av nyreepitelceller mellom de forskjellige nefronsegmentene, gir eksosomer en betydelig rolle i elektrolytt- og væskebalansen i menneskekroppen.

Ekstracellulære vesikler som mediatorer av nyresykdom

Under patologiske tilstander øker produksjonen av elbiler betydelig, noe som bidrar til initiering og forplantning av sykdom gjennom immunmodulering, trombogenese og onkogenese. Den detaljerte rollen til renal EVs i forskjellige sykdomsforløp er diskutert nedenfor (fig. 1B).

Glomerulær sykdom 

Ved avansert glomerulær sykdom er tubulær skade og fibrose de ledende mekanismene for nyredysfunksjon. En fersk studie av Jeon et al. viste at miRNA i elbiler frigitt av skadde podocytter kan indusere tubulær epitelcelle-apoptose, noe som tyder på mulig glomerulotubulær krysstale. Denne studien viste også at miRNA-profilen i EV-er fra skadde podocytter er forskjellig fra ikke-skadde podocytter, og miRNA-etterligninger av skadde podocytter kan reprodusere en proapoptotisk effekt på renale tubulære epitelceller. Ved diabetisk nefropati kan eksponering for høye glukosenivåer indusere EV-produksjon fra podocytter. Tubulære epitelceller tar opp disse podocytt-avledede EV-ene og genererer tubulær fibrose gjennom p38-fosforylering.

Akutt nyreskade

En nylig miRNA-sekvenseringsstudie viste at urin-eksosomale miRNA-er har karakteristiske profiler og funksjonelle egenskaper som avhenger av AKI-stadiet. Flere exo-miRNA (miR-16, miR-24 og miR-200c) ble økt under den tidlige skadetilstanden, og uttrykket av deres mål-mRNA ble signifikant påvirket i nyremargen . Under den tidlige utvinningsfasen ble exo-miRNA-er som deler Zeb1/2 som et felles mål betydelig oppregulert, noe som antyder deres rolle i transformerende vekstfaktor (TGF)- 1-assosiert nyrefibrose. Ved iskemi-reperfusjonsskade induserer hypoksisk skade økt produksjon av EV i tubulære epitelceller som inneholder TGF- 1 mRNA. Eksosomal levering av disse TGF{10}}-mRNA-ene til fibroblaster fører til slutt til fibroblastaktivering og spredning. På den annen side, Ranghino et al. nylig vist at MSC-er i glomeruli kan bidra til postiskemisk nyregjenoppretting, hovedsakelig gjennom frigjøring av EV-er.

I sepsis-relatert AKI viser blodplate-avledede og nøytrofil-avledede EV-er proinflammatoriske og prokoagulerende effekter, som kan forhindre vekst av bakterier og spredning av dem. Imidlertid kan disse elbilene systematisk indusere oksidativt stress og spre inflammatoriske responser, noe som fører til dårligere kliniske resultater.

Tubulointerstitiell betennelse

Tubulointerstitiell betennelse er et vanlig kjennetegn ved både akutt ogKronisk nyre sykdom.Lv et al. fant en signifikant økning i tubulær epitelcelle-avledet eksosomal miRNA-19b-3p i både en lipopolysakkarid-indusert AKI-modell og en adriamycin-indusert kroniskproteinurisk nyresykdomsmodell. Tubulær epitelcelle-avledet eksosomal miRNA-19b-3p fremmet M1 makrofagaktivering og tubulointerstitiell betennelse. Denne gruppen viste også at eksosomal levering av CCL2 mRNA fra tubulære epitelceller til makrofager kunne mediere albuminindusert tubulointerstitiell betennelse. Hypoksi er en annen velkjent stimulator for tubulointerstitiell betennelse i nyrene. Hypoksisk stimulering induserer ekspresjonen av hypoksi-induserbar faktor -1 i tubulære epitelceller. Denne stimulansen fører til eksosomal miRNA-23en overføring fra tubulære epitelceller til makrofager, som utløser makrofagaktivering og fremmer tubulointerstitiell betennelse. Dermed kan modulering av makrofagaktivering ved å blokkere eksosomal miRNA- eller mRNA-levering fra tubulære epitelceller være en ny terapeutisk tilnærming.

Fibrose

Fibrose i glomeruli og tubuli er en ultimat patologisk prosess avkroniske nyresykdommerog sluttstadietnyresykdom, og den patofysiologiske rollen til elbiler i fibrose har blitt utforsket i flere studier. Ulike stimuli på nyreceller, som hypoksi, oksidativt stress eller høy glukose, kan føre til EV-sekresjon eller endringer i EV-sammensetningen. EVs utskilt av skadede nyreceller kan overføres til andre normale nyreceller, endre deres fenotype og aktivere fibroblaster. Under hypoksiske tilstander overfører skadede tubulære epitelceller TGF- 1 mRNA til fibroblaster gjennom eksosomsekresjon, noe som til slutt fører til spredning/aktivering av fibroblaster og progresjon av renal tubulær fibrose. En in vitro-studie av Wu et al. viste at EV-er utskilt fra høyglukosebehandlede glomerulære endotelceller kan utløse podocytt epitel-mesenchymal overgang ved å overføre TGF- 1 mRNA til glomerulære mesangiale celler. Denne prosessen induserer cellulær spredning og overproduksjon av ekstracellulær matrise i glomeruli, som er en nøkkelpatologisk mekanisme for diabetisk nefropati. Flere miRNA-er i elbiler, som miR-21, miR-192 og miR-34a, påvirker også de biologiske prosessene til henholdsvis tubulær fibrose og glomerulær fibrose.

Nefrolitiasis

Gitt den betydelige rollen til elbiler som formidlere av ulikenyresykdommer, har flere studier spekulert i at elbiler har en rolle i steindannelse. For eksempel viste en in vitro-studie av He et al. at eksponering av renale tubulære celler for forskjellige konsentrasjoner av oksalater kan påvirke størrelsen og sammensetningen av eksosomer fra tubulære celler. Dette resultatet antyder at den biologiske rollen til eksosomer kan avhenge av nivået av oksalateksponering i et gitt mikromiljø. Andre in vitro-studier av Singhto et al. viste at eksosomer avledet fra menneskelige makrofager eksponert for kalsiumoksalatkrystaller kunne indusere migrasjon/aktivering av monocytter/T-celler/nøytrofiler og øke produksjonen av proinflammatorisk cytokininterleukin-8. Disse eksosomene hadde større kapasitet til å binde kalsiumoksalatkrystaller og økte deretter krystallinvasjonen gjennom den ekstracellulære matrisen, noe som antyder den mulige rollen til makrofag-avledede eksosomer i krystallinvasjonen av nyrenes interstitium.

Nyrekreft

EVs medierer intercellulær kommunikasjon mellom tumorceller. EV-er fra kreftceller inneholder proangiogene mRNA-er og forskjellige miRNA-er med tumorinvasive egenskaper. Klare nyrecellekarsinom-avledede EV-er kan påvirke tilstøtende immunceller negativt ved aktivering av TGF-/SMAD-signalveien. EV-er er også kjent for å mediere kjemoresistens i nyrekreftceller gjennom levering av lang ikke-kodende/konkurrerende endogen RNA, noe som til slutt fører til høyere ekspresjon av prometastatiske reseptorer. Ytterligere informasjon om rollen til elbiler i urologiske maligniteter er godt beskrevet i en oversiktsartikkel av Linxweiler og Junker.

Ekstracellulære vesikler som biomarkører ved ulike nyresykdommer

De fleste av EV-studiene i nyresykdommer har vært fokusert på biomarkørfunn. EV-er kan finnes i flere typer biologiske væsker, inkludert serum, urin, morsmelk, cerebrospinalvæske, spytt, ascites og bronkoalveolær skyllevæske. Under fysiologiske forhold kommer nesten alle elbiler i urin fra nyreceller fordi sirkulerende elbiler vanligvis ikke går gjennom den glomerulære basalmembranen. Derfor utgjør den organspesifikke opprinnelsen til elbiler i urin den største fordelen med å bruke elbiler i urin som biomarkører inyresykdommer. Elbiler i urin kan også oppnås ikke-invasivt og gjentatte ganger, og gir viktig informasjon om diagnose, prognose og respons på behandling.

Selv om sirkulerende elbiler kan stamme fra forskjellige organer, serum og plasma, kan de fortsatt gi betydelig informasjon om omfanget og prognosen fornyresykdomfordi det kliniske resultatet ikke bare bestemmes av nyreskaden i seg selv, men også av funksjonssvikten til fjerne organer, inkludert lungene, hjertet, hjernen, leveren og immunsystemet. Enklere klinisk tilgjengelighet er også en stor fordel ved å bruke sirkulerende elbiler som biomarkører ved nyresykdom.

Nylige fremskritt innen 'omiske' studier har fremskyndet oppdagelsen av nye EV-biomarkører som muliggjør påvisning av patologiske prosesser enda tidligere enn tradisjonelle biomarkører. Salih et al. sammenlignet elbiler med urin fraautosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD)pasienter og friske kontroller ved bruk av kvantitativ proteomikk. Blant proteinene med høyere overflod ble fem proteiner inkludert komplementer og plakiner valgt for videre analyse basert på deres betydning i veianalyse. Spesielt ble det funnet et høyere nivå av komplement i urinære elbiler hos yngre ADPKD-pasienter med bevart nyrefunksjon, noe som øker potensialet som biomarkør. På grunn av den enorme mengden informasjon fra ulike studier og begrenset plass, er rollen til elbiler som biomarkører oppsummert i tabell 2.

ADPKD, autosomal dominant polycystisk nyresykdom; AGS3, en aktivator av G-proteinsignalering 3; AKI, akutt nyreskade; ATF3, aktiverende transkripsjonsfaktor 3; CKD, kronisk nyresykdom; DN, diabetisk nefropati; DM, diabetes mellitus; EV, ekstracellulær vesikkel; FSGS, fokal segmentell glomerulosklerose; IgA, immunoglobulin A; LN, lupus nefritt; lncRNA, langt ikke-kodende RNA; MCD, minimal endringssykdom; miRNA og miR, mikroRNA; mRNA, budbringer-RNA; NGAL, nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin; PKD, polycystisk nyresykdom; RCC, nyrecellekarsinom; RT-qPCR, revers transkripsjon-kvantitativ polymerasekjedereaksjon; RT-PCR, revers transkripsjon-polymerasekjedereaksjon; SH2D1B, SH2-domeneholdig protein 1B; TIMP, vevsinhibitor av metalloproteinase; TNF-, tumornekrosefaktor alfa; WT-1, Wilms tumor 1.

Ekstracellulære vesikler som terapeutika ved ulike nyresykdommer

Ekstracellulære vesikler som en last av terapeutisk materiale Rollen til elbiler som bærere har fått mye oppmerksomhet den siste tiden. EV-er har flere biologiske fordeler som vektor fremfor andre metoder, inkludert stabilitet, liten størrelse og lav immunogenisitet. Spesifikke celleoverflatemolekyler på elbiler øker målrettingskapasiteten med færre effekter utenfor målet. EV-er i nanostørrelse med visse overflatemolekyler kan til og med trenge gjennom naturlige barrierer som blod-hjerne-barrieren. Elbiler bruker også de innfødte mekanismene til mottakerceller i løpet av internalisering og intracellulær handel. Levering av biomolekylær last som mRNA, miRNA og proteiner kan modifisere den genetiske profilen og den biologiske responsen til mottakerceller, noe som fører til modulering av sykdomsprosesser.

EV-belastning av tradisjonelle legemidler med anti-inflammatoriske egenskaper har blitt studert for terapeutisk anvendelighet. Deksametason, for eksempel, er mye brukt for å undertrykke betennelse i ulikenyresykdommer, men dens kliniske bruk er begrenset på grunn av betydelige bivirkninger. Ved å inkubere makrofager med deksametason, ble makrofag-avledet deksametason inneholdende EV-er vellykket produsert og levert til de betente nyrene til mus, som viste betydelig undertrykkelse av nyrebetennelse og fibrose. Spesielt reduserte deksametasonholdige elbiler betydelig de uønskede effektene av systemisk steroidbehandling som hyperglykemi og undertrykkelse av hypotalamus-hypofyse-binyreaksen.

I løpet av det siste tiåret har det vært en eksplosiv fremgang innen EV-forskning. Tverrfaglig samarbeid mellom medisin og biomedisinsk ingeniørfag har utnyttet elbiler som potente verktøy for medikamentlevering gjennom bruk av nanoteknologi. Flere studier har vellykket lastet genetisk materiale inn i elbiler og vist effekter på å modifisere sykdomsforløp. Yim et al. utviklet nylig en ny teknikk for effektiv intracellulær overføring av løselige proteiner gjennom eksosomer ved å bruke optogenetisk konstruksjon. Denne teknologien ble tatt i bruk i en eksperimentell sepsismodell, som viser den beskyttende effekten av eksosomal superrepressorhemmer av kappa B (IκB) levering i en murin septisk AKI-modell. Nylig har gruppen vår også demonstrert den gunstige effekten av eksosomal super-repressor IκB-levering i en iskemisk AKI-modell (under vurdering).

Ekstracellulære vesikler for reparasjon av nyrene

Stamcelleterapi har store fordeler i flere eksperimentellnyreskademodeller, ikke gjennom deres differensieringspotensiale, men gjennom de parakrine effektene av deres elbiler. EV-er utskilt fra MSC-er eller endotelceller har vist seg å spille en betydelig rolle i forbedring av tubulær celleapoptose/fibrose og spredning av tubulære og endotelceller i forskjellige AKI-modeller. Denne gunstige effekten ble også funnet i eksperimentelle modeller for kronisk nyresykdom, som forbedret epitel-til-mesenkymal overgang og forhindret inflammatorisk celleinfiltrasjon. MSC-er som ble konstruert for å overuttrykke miRNA-let7c kunne selektivt levere miRNA-let7c tilskadet nyreceller ved bruk av eksosomer, noe som førte til beskyttelse mot nyreskade og redusert fibrose i en unilateral ureteral obstruksjonsmodell. Nagaishi et al. viste at MSC-avledede renale trofiske faktorer inkludert eksosomer kunne lindre albuminuri og immuncelleinfiltrasjon i nyrene i en diabetisk nefropatimodell. MSC-avledede eksosomer viste en antiapoptotisk effekt og beskyttet tight junction-struktur i tubulære epitelceller. Intravenøse injeksjoner av urinstamcelle-avledede eksosomer kan også redusere urinutskillelse av mikroalbumin og forhindre podocytt/tubulær epitelcelle-apoptose hos diabetiske rotter.

Bortsett fra MSC-er, har EV-er fra annen opprinnelse vist en renobeskyttende effekt hos dyrnyreskademodeller. Eksosomer avledet fra sera fra dyr etter fjern iskemisk prekondisjonering kunne svekke sepsis-indusert nyreskade, og dette ble mediert av oppregulering av eksosomal miRNA-21. Dominguez et al. viste at intravenøs levering av EV-er fra nyreceller fra rotter kunne markant redusere nyreskade hos mottakere etter iskemisk fornærmelse. Denne gruppen viste også at humane nyreeksosomer kan forhindre iskemisk nyreskade hos nakne rotter. Imidlertid er de kliniske bevisene for den renobeskyttende effekten av EV-terapi hos mennesker relativt knappe. Flere problemer begrenser den terapeutiske anvendelsen av elbiler hos mennesker; lavt utbytte av EV-er fra dyrkede celler og for tidlig EV-isolering/-rensing med risiko for kontaminering fra andre molekyler med lignende tetthet. Selv om flere studier har vist lovende fremskritt innen EV-isolering og -rensing, som er gjennomgått andre steder, er det nødvendig med ytterligere innsats for å forbedre isolasjonseffektiviteten og renheten. Det kreves også storskala produksjon for terapeutisk bruk av elbiler hos mennesker. Yang et al. nylig brukt en cellulær nano-porasjonsmetode for å produsere storskala exosomer som inneholder terapeutiske mRNA-er og målrettede peptider. Ved å bruke denne strategien kunne de produsere et betydelig høyere antall eksosomer og eksosomale mRNA-transkripter sammenlignet med bulkelektroporasjon og andre eksosomerproduksjonsstrategier. Til slutt er det nødvendig med avanserte teknikker for finmodulering av EV-innhold ved bruk av transfeksjon eller celleteknikk for å levere spesifikke transkripsjoner eller proteinsammensetning til målceller. Dette vil føre til en bedre forståelse av den biologiske rollen til enkelte elbilernyresykdommodeller og vil utvide den terapeutiske anvendeligheten til elbiler i ulikenyresykdommer.

Ekstracellulære vesikler som potensielle terapeutiske mål

Som vi har nevnt, kan elbiler formidle forplantning av nyreskade ved septiske, inflammatoriske eller trombogene tilstander. Derfor kan midlertidig blokkering av frigjøring og opptak av elbiler lindre vevsskade. Ulike farmakologiske midler inkludert blodplatehemmende midler, statiner, kalsiumkanalblokkere og abciximab ble funnet å negativt påvirke prosessen med EV-frigjøring og -opptak, som er gjennomgått andre steder. Hvorvidt blokkering av frigjøring og opptak av elbiler direkte kan påvirke sykdomsforløpet er imidlertid ikke fullt ut undersøkt. En studie av Mossberg et al. viste at C1-hemmer kan redusere frigjøringen av kjemotaktisk kinin B1-reseptorpositive endotelmikrovesikler betydelig, noe som tyder på at den har terapeutisk potensiale ved inflammatoriske sykdommer. Ytterligere studier er nødvendig for å forstå den kliniske anvendeligheten av å kontrollere EV-interaksjon med mottakerceller i systemiske inflammatoriske tilstander.

Konklusjoner og perspektiver

Elbiler er involvert i celle-til-celle kommunikasjon innenfornyrer,medierende podocytt-tubulointerstitiell/proksimal-distal tubulær/glomerulus-tubulær krysstale. EV-er kan enten gi fysiologiske roller i nyreparasjon og immunmodulering eller mediere patologiske prosesser som induserer trombose og betennelse. Nyere studier har betydelig forbedret vår forståelse av rollene til elbiler inyrefysiologi og patologi. Imidlertid er de fleste resultatene begrenset til beskrivende transkriptomisk/proteomisk analyse og mangler konsistens så vel som pålitelighet. Strenge validering gjennom kliniske studier og kohortstudier i stor skala er nødvendig før klinisk søknad tas i bruk. Ytterligere optimalisering av EV-isolasjonsteknikker og grundig manipulering av genetiske materialer eller proteinsammensetninger av EV-er er også nødvendig for klinisk vurdering. Denne innsatsen vil utvide vår kunnskap om rollen til elbiler i utviklingen/progresjonen av nyresykdommer og vil utvide den kliniske anvendeligheten til elbiler som ny diagnostikk og terapi avnyresykdommer.

Interessekonflikter

Tae-Hyun Yoo er medlem av Scientific Advisory Board i ILIAS Biologics Inc. og sjefredaktør forNyreforskningog klinisk praksis. Chulhee Choi er grunnlegger og aksjonær i ILIAS Biologics Inc. Forfatterne har ingen ytterligere økonomiske interesser.

Finansiering

Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra National Research Foundation of Korea (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C208455), som er finansiert. av den koreanske regjeringen (MSIP).

Anerkjennelser

Forfatterne takker også Medical Illustration & Design, en del av Medical Research Support Services ved Yonsei University College of Medicine, for all kunstnerisk støtte knyttet til dette arbeidet.

Referanser

1. Karpman D, Ståhl AL, Arvidsson I. Ekstracellulære vesikler ved nyresykdom. Nat Rev Nephrol 2017;13:545–562.

2. Todorova D, Simoncini S, Lacroix R, Sabatier F, Dignat-George F. Ekstracellulære vesikler i angiogenese. Circ Res 2017;120:1658– 1673.

3. Lipschutz JH. Eksocystens rolle i renal ciliogenese, cystogenese, tubulogenese og utvikling. Kidney Res Clin Practice 2019;38:260–266.

4. Linxweiler J, Junker K. Ekstracellulære vesikler i urologiske maligniteter: en oppdatering. Nat Rev Urol 2020;17:11–27.

5. Jing H, Tang S, Lin S, Liao M, Chen H, Zhou J. Rollen til ekstracellulære vesikler i nyrefibrose. Celledød Dis 2019;10:367.

6. Kwon SH. Ekstracellulære vesikler i nyrefysiologi og kliniske anvendelser for nyresykdom. Koreansk J Intern Med 2019;34:470– 479.

7. Takahashi A, Okada R, Nagao K, et al. Eksosomer opprettholder cellulær homeostase ved å skille ut skadelig DNA fra celler. Nat Commun 2017;8:15287.

8. Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, et al. TGF- 1-inneholdende eksosomer fra skadede epitelceller aktiverer fibroblaster for å starte vevsregenerative responser og fibrose. J Am Soc Nephrol 2013;24:385–392.

9. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Biologiske egenskaper til ekstracellulære vesikler og deres fysiologiske funksjoner. J Extracell Vesicles 2015;4:27066.

10. Ståhl AL, Johansson K, Mossberg M, Kahn R, Karpman D. Eksosomer og mikrovesikler i normal fysiologi, patofysiologi og nyresykdommer. Pediatr Nephrol 2019;34:11–30.

11. Segura E, Nicco C, Lombard B, et al. ICAM-1 på eksosomer fra modne dendrittiske celler er avgjørende for effektiv naiv T-celle-priming. Blood 2005;106:216–223.

12. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Menneskelige tu mor-avledede eksosomer svekker selektivt lymfocyttresponser på interleukin-2. Cancer Res 2007;67:7458–7466.

13. Guo X, Qiu W, Liu Q, et al. Immunsuppressive effekter av hypoksi-induserte gliom-eksosomer gjennom myeloid-avledede suppressorceller via miR-10a/Rora og miR-21/Pten-veiene. Onco genet 2018;37:4239–4259.

14. Wu XR, Kong XP, Pellicer A, Kreibich G, Sun TT. Uroplakiner i urotelial biologi, funksjon og sykdom. Kidney Int 2009;75:1153–1165.

15. Hiemstra TF, Charles PD, Gracia T, et al. Menneskelige urineksosomer som medfødte immuneffektorer. J Am Soc Nephrol 2014;25:2017–2027.

16. Miao Y, Li G, Zhang X, Xu H, Abraham SN. En TRP-kanal registrerer lysosomnøytralisering av patogener for å utløse deres utvisning. Cell 2015;161:1306–1319.

17. Bochon B, Kozubska M, Surygała G, et al. Mesenkymale stamceller - potensielle anvendelser ved nyresykdommer. Int J Mol Sci 2019; 20:2462.

18. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, et al. Effektene av glomerulære og tubulære nyreforløpere og avledede ekstracellulære vesikler på utvinning etter akutt nyreskade. Stem Cell Res Ther 2017;8:24.

19. Gheldof D, Haguet H, Dogné JM, et al. Prokoagulerende aktivitet av ekstracellulære vesikler som en potensiell biomarkør for risiko for trombose og DIC hos pasienter med akutt leukemi. J Thromb Thrombolysis 2017;43:224–232.

20. Ammollo CT, Semeraro F, Milella RA, Antonacci D, Semeraro N, Colucci M. Drueinntak reduserer trombingenerering og forbedrer plasmafibrinolyse. Potensiell rolle for sirkulerende prokoagulerende mikropartikler. J Nutr Biochem 2017;50:66–73.

21. Skotland T, Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Eksosomal lipidsammensetning og rollen til eterlipider og fosfoinositider i eksosombiologi. J Lipid Res 2019;60:9–18.

22. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, López JA. Vevsfaktorbærende mikrovesikler oppstår fra lipidflåter og smelter sammen med aktiverte blodplater for å sette i gang koagulasjon. Blood 2005;106:1604– 1611.

23. Yu M, Xie R, Zhang Y, et al. Fosfatidylserin på mikropartikler og assosierte celler bidrar til hyperkoagulerbar tilstand av diabetisk nyresykdom. Nephrol Dial Transplant 2018;33:2115– 2127.

24. He Z, Zhang Y, Cao M, et al. Økt fosfatidylserin-eksponerende mikropartikler og deres opprinnelsesceller er assosiert med koagulasjonsprosessen hos pasienter med IgA nefropati. Nephrol Dial Transplant 2016;31:747–759.

25. Berckmans RJ, Lacroix R, Hau CM, Sturk A, Nieuwland R. Ekstracellulære vesikler og koagulasjon i blod fra friske mennesker besøkt på nytt. J Extracell Vesicles 2019;8:1688936.

26. Abid Hussein MN, Böing AN, Sturk A, Hau CM, Nieuwland R. Inhibering av mikropartikkelfrigjøring utløser endotelcelleapoptose og løsrivelse. Thromb Haemost 2007;98:1096–1107.

27. Miyazawa B, Trivedi A, Togarrati PP, et al. Regulering av endotelcellepermeabilitet av blodplate-avledede ekstracellulære vesikler. J Trauma Acute Care Surg 2019;86:931–942.

28. Taraboletti G, D'Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V. Utskillelse av matrisemetalloproteinasene MMP-2, MMP-9 og MT1-MMP as membranvesikkel-assosierte komponenter av endotelceller. Am J Pathol 2002;160:673–680.

29. Lombardo G, Dentelli P, Togliatto G, et al. Aktivert STAT5-trafikk via endotelcelle-avledede ekstracellulære vesikler kontrollerer IL-3 pro-angiogen parakrin handling. Sci Rep 2016;6:25689.

30. van Balkom BW, de Jong OG, Smits M, et al. Endotelceller krever miR-214 for å skille ut eksosomer som undertrykker senescens og induserer angiogenese i endotelceller fra mennesker og mus. Blood 2013;121:3997–4006.

31. Anderson JD, Johansson HJ, Graham CS, et al. Omfattende proteomisk analyse av mesenkymale stamcelle-eksosomer avslører modulering av angiogenese via nukleær faktor-kappaB-signalering. Stamceller 2016;34:601–613.

32. Shabbir A, Cox A, Rodriguez-Menocal L, Salgado M, Van Badiavas E. Mesenkymale stamcelleeksosomer induserer spredning og migrasjon av normale og kroniske sårfibroblaster og forbedrer angiogenese in vitro. Stem Cells Dev 2015;24:1635–1647.

33. Jella KK, Yu L, Yue Q, Friedman D, Duke BJ, Alli AA. Eksosomal GAPDH fra proksimale tubulusceller regulerer ENaC-aktivitet. PLoS One 2016;11:e0165763.

34. Street JM, Birkhoff W, Menzies RI, Webb DJ, Bailey MA, Kjære JW. Eksosomal overføring av funksjonelt aquaporin 2 i nyrekortikale samlekanalceller. J Physiol 2011;589:6119–6127.

35. Jeon JS, Kim E, Bae YU, et al. mikroRNA i ekstracellulære vesikler frigjort av skadede podocytter fremmer apoptose av renale tubulære epitelceller. Cells 2020;9:1409.

36. Munkonda MN, Akbari S, Landry C, et al. Podocytt-avledede mikropartikler fremmer proksimal tubuli fibrotisk signalering via p38 MAPK og CD36. J Extracell Vesicles 2018;7:1432206.

37. Sonoda H, Lee BR, Park KH, et al. miRNA-profilering av urineksosomer for å vurdere progresjonen av akutt nyreskade. Sci Rep 2019;9:4692.

38. Mortaza S, Martinez MC, Baron-Menguy C, et al. Skadelige hemodynamiske og inflammatoriske effekter av mikropartikler som stammer fra septiske rotter. Crit Care Med 2009;37:2045–2050.

39. Lv LL, Feng Y, Wu M, et al. Eksosomalt miRNA-19b-3p av tubulære epitelceller fremmer M1 makrofagaktivering ved nyreskade. Celledød Differ 2020;27:210–226.

40. Lv LL, Feng Y, Wen Y, et al. Eksosomal CCL2 fra tubulære epitelceller er kritisk for albuminindusert tubulointerstitiell betennelse. J Am Soc Nephrol 2018;29:919–935.

41. Li ZL, Lv LL, Tang TT, et al. HIF-1 som induserer eksosomal mikroR NA-23et uttrykk medierer krysstalen mellom tubulære epitelceller og makrofager ved tubulointerstitiell betennelse. Nyre Int 2019;95:388–404.

42. Wu XM, Gao YB, Cui FQ, Zhang N. Eksosomer fra høyglukosebehandlede glomerulære endotelceller aktiverer mesangiale celler for å fremme nyrefibrose. Biol Open 2016;5:484–491. 43. Zhou Y, Xiong M, Fang L, et al. miR-21-inneholdende mikrovesikler fra skadede tubulære epitelceller fremmer tubulær fenotypeovergang ved å målrette mot PTEN-protein. Am J Pathol 2013;183:1183–1196.

44. Jia Y, Zheng Z, Guan M, et al. Exendin-4 forbedrer høy glukose-indusert fibrose ved å hemme sekresjonen av miR-192 fra skadede renale tubulære epitelceller. Exp Mol Med 2018;50:1–13.

45. Zhang L, He S, Guo S, et al. Nedregulering av miR-34a lindrer mesangial proliferasjon in vitro og glomerulær hypertrofi hos tidlig diabetisk nefropatimus ved å målrette mot GAS1. J Diabeteskomplikasjoner 2014;28:259–264.

46. ​​He Z, Guan X, Liu Y, et al. Endring av eksosomer utskilt fra renale tubulære epitelceller eksponert for oksalat med høy konsentrasjon. Oncotarget 2017;8:92635–92642.

47. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A, Thongboonkerd V. Roller av makrofageksosomer i immunresponsen til kalsiumoksalatmonohydratkrystaller. Front Immunol 2018;9:316.

48. Singhto N, Thongboonkerd V. Eksosomer avledet fra kalsiumoksalat-eksponerte makrofager øker IL-8-produksjonen fra nyreceller, nøytrofilmigrasjon og krystallinvasjon gjennom den ekstracellulære matrisen. J Proteomics 2018;185:64–76.

49. Grange C, Tapparo M, Collino F, et al. Mikrovesikler frigjort fra humane nyrekreftstamceller stimulerer angiogenese og dannelsen av lungens premetastatiske nisje. Cancer Res 2011;71:5346–5356.

50. Xia Y, Zhang Q, Zhen Q, et al. Negativ regulering av tumorinfiltrerende NK-celle hos klarcellet nyrecellekarsinompasienter gjennom den eksosomale veien. Oncotarget 2017;8:37783–37795.

51. Qu L, Ding J, Chen C, et al. Eksosom-overført lncARSR fremmer sunitinib-resistens ved nyrekreft ved å fungere som et konkurrerende endogent RNA. Cancer Cell 2016;29:653–668.

52. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, Rabb H. Distant organdysfunksjon ved akutt nyreskade: en gjennomgang. Am J Kidney Dis 2018;72:846–856.

53. Salih M, Demmers JA, Bezstarosti K, et al. Proteomikk av urinvesikler knytter plakins og komplement til polycystisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol 2016;27:3079–3092.

54. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J, et al. Urinmåling av Na pluss /H pluss utbytterisoform 3 (NHE3) protein som en ny markør for tubuliskade hos kritisk syke pasienter med ARF. Am J Kidney Dis 2003;42:497–506.

55. Zhou H, Pisitkun T, Aponte A, et al. Exosomal Fetuin-A identifisert av proteomikk: en ny urinbiomarkør for å oppdage akutt nyreskade. Kidney Int 2006;70:1847–1857.

56. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Urinære eksosomale transkripsjonsfaktorer, en ny klasse biomarkører for nyresykdom. Nyre Int 2008;74:613–621.

57. Panich T, Chancharoenthana W, Somparn P, Issara-Amphorn J, Hirankarn N, Leelahavanichkul A. Urinær eksosomal aktiverende transkripsjonsfaktor 3 som den tidlige diagnostiske biomarkøren for sepsis-indusert akutt nyreskade. BMC Nephrol 2017;18:10.

58. Li W, Yang S, Qiao R, Zhang J. Potensiell verdi av urineksosomeravledet let-7c-5p i diagnostisering og progresjon av type II diabetisk nefropati. Clin Lab 2018;64:709–718.

59. Yamamoto CM, Murakami T, Oakes ML, et al. Uromodulin mRNA fra ekstracellulære urinvesikler korrelerer med nedsatt nyrefunksjon ved type 2 diabetes mellitus. Am J Nephrol 2018;47:283–291.

60. Prabu P, Rome S, Sathishkumar C, et al. MikroRNA fra ekstracellulære urinvesikler er ikke-invasive tidlige biomarkører for diabetisk nefropati hos type 2-diabetespasienter med den 'asiatiske indiske fenotypen'. Diabetes Metab 2019;45:276–285.

61. Feng Y, Lv LL, Wu WJ, et al. Urineksosomer og eksosomal CCL2 mRNA som biomarkører for aktiv histologisk skade ved IgA nefropati. Am J Pathol 2018;188:2542–2552.

62. Fan Q, Lu R, Zhu M, et al. Serum miR-192 er relatert til tubulointerstitielle lesjoner og kortvarig sykdomsprogresjon ved IgA-nefropati. Nephron 2019;142:195–207.

63. Guo N, Zhou Q, Huang X, et al. Identifikasjon av differensielt uttrykte sirkulerende eksosomal lncRNA hos IgA nefropatipasienter. BMC Immunol 2020;21:16.

64. Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhang Y. Urinary exosomal miR- 193a kan være en potensiell biomarkør for diagnostisering av primær fokal segmentell glomerulosklerose hos barn. Biomed Res Int 2017;2017:7298160.

65. Chen T, Wang C, Yu H, et al. Økt urineksosomal mikroRNA hos barn med idiopatisk nefrotisk syndrom. EBioMedi cine 2019;39:552–561.

66. Alvarez S, Suazo C, Boltansky A, et al. Urineksosomer som en kilde til nyredysfunksjon biomarkør ved nyretransplantasjon. Transplant Proc 2013;45:3719–3723.

67. Zhang H, Huang E, Kahwaji J, et al. Plasmaeksosomer fra HLA-sensibiliserte nyretransplanterte mottakere inneholder mRNA-transkripsjoner som forutsier utviklingen av antistoffmediert avvisning. Transplantasjon 2017;101:2419–2428.

68. Park J, Lin HY, Assaker JP, et al. Integrert nyreeksosomanalyse for påvisning av nyretransplantasjonsavvisning. ACS Nano 2017;11:11041–11046.

69. Lim JH, Lee CH, Kim KY, et al. Nye eksosomale biomarkører i urin for akutt T-cellemediert avvisning hos nyretransplanterte: en tverrsnittsstudie. PLoS One 2018;13:e0204204.

70. Keri KC, Regner KR, Dall AT, Park F. Urinær eksosomal ekspresjon av aktivator av G-protein som signaliserer 3 ved polycystisk nyresykdom. BMC Res Notes 2018;11:359.

71. Solé C, Cortés-Hernández J, Felip ML, Vidal M, Ordi-Ros J. miR- 29c i urineksosomer som en prediktor for tidlig nyrefibrose ved lupus nefritis. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1488–1496.

72. Tangtanatakul P, Klinchanhom S, Sodsai P, et al. Nedregulering av la-7a og miR-21 i urineksosomer fra pasienter med lupus nefritt under sykdomsutbrudd. Asian Pac J Allergy Immunol 2019;37:189–197.

73. Li Y, Xu X, Tang X, et al. MikroRNA-ekspresjonsprofil av urineksosomer i type IV lupus nefritt komplisert av en cellulær halvmåne. J Biol Res (Thessalon) 2018;25:16.

74. Chun-Yan L, Zi-Yi Z, Tian-Lin Y, et al. Flytende biopsibiomarkører for nyre interstitiell fibrose basert på urineksosom. Exp Mol Pathol 2018;105:223–228.

75. Lange T, Artelt N, Kindt F, et al. MiR-21 er oppregulert i urineksosomer hos pasienter med kronisk nyresykdom og etter glomerulær skade. J Cell Mol Med 2019;23:4839–4843.

76. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Identifikasjon av urineksosomal ikke-kodende RNA som nye biomarkører ved kronisk nyresykdom. RNA 2017;23:142–152.

77. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Ekstracellulære vesikler beriket i has-miR-301a-3p og has-miR-1293-dynamikk hos pasienter med klarcellet nyrecellekarsinom: potensielle biomarkører for metastatisk sykdom. Kreft (Basel) 2020;12:1450.

78. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Plasma ekstracellulært vesikkel-avledet TIMP-1 mRNA som en prognostisk biomarkør i klarcellet nyrecellekarsinom: en pilotstudie. Int J Mol Sci 2020;21:4624.

79. Jiang XC, Gao JQ. Eksosomer som nye biobærere for gener og medikamentlevering. Int J Pharm 2017;521:167–175.

80. Marcus ME, Leonard JN. FedExosomes: ingeniørterapeutiske biologiske nanopartikler som virkelig leverer. Pharmaceuticals (Basel) 2013;6:659–680.

81. Kato M. Ikke-kodende RNA som terapeutiske mål ved tidlig stadium av diabetisk nyresykdom. Kidney Res Clin Practice 2018;37:197–209.

82. Tang TT, Lv LL, Wang B, et al. Bruk av makrofag-avledet mikrovesikkel for nyremålrettet levering av deksametason: en effektiv terapeutisk strategi mot nyrebetennelse og fibrose. Theranostics 2019;9:4740–4755.

83. Kalinec GM, Gao L, Cohn W, Whitelegge JP, Faull KF, Kalinec F. Ekstracellulære vesikler fra auditive celler som nanobærere for antiinflammatoriske legemidler og pro-oppløsningsmediatorer. Front Cell Neurosci 2019;13:530.

84. Yim N, Ryu SW, Choi K, et al. Eksosomteknikk for effektiv intracellulær levering av løselige proteiner ved bruk av optisk reversibel protein-protein interaksjonsmodul. Nat Commun 2016;7:12277.

85. Choi H, Kim Y, Mirzaaghasi A, et al. Eksosombasert levering av superrepressor IκB lindrer sepsis-assosiert organskade og dødelighet. Sci Adv 2020;6:eaaz6980.

86. Gatti S, Bruno S, Deregibus MC, et al. Mikrovesikler avledet fra menneskelige mesenkymale stamceller beskytter mot is-emi-reperfusjon-indusert akutt og kronisk nyreskade. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1474–1483.

87. Choi HY, Moon SJ, Ratliff BB, et al. Mikropartikler fra nyreavledede mesenkymale stamceller fungerer som bærere av proangiogene signaler og bidrar til utvinning etter akutt nyreskade. PLoS One 2014;9:e87853.

88. He J, Wang Y, Lu X, et al. Mikrovesikler avledet fra benmargsstamceller beskytter nyrene både in vivo og in vitro ved mikroR NA-avhengig reparasjon. Nephrology (Carlton) 2015;20:591–600.

89. Choi HY, Lee HG, Kim BS, et al. Mesenkymale stamcelle-avledede mikropartikler forbedrer peritubulær kapillær sjeldnehet via hemming av endotel-mesenkymal overgang og reduserer tubulointerstitiell fibrose i unilateral ureteral obstruksjon. Stem Cell Res Ther 2015;6:18.

90. Wang B, Yao K, Huuskes BM, et al. Mesenkymale stamceller leverer eksogent microRNA-let7c via eksosomer for å svekke nyrefibrose. Mol Ther 2016;24:1290–1301.

91. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, et al. Mesenkymal stamcelleterapi forbedrer diabetisk nefropati via den parakrine effekten av nyretrofiske faktorer inkludert eksosomer. Sci Rep 2016;6:34842.

92. Jiang ZZ, Liu YM, Niu X, et al. Eksosomer utskilt av menneskelige urinavledede stamceller kan forhindre nyrekomplikasjoner fra type I diabetes hos rotter. Stem Cell Res Ther 2016;7:24.

93. Pan T, Jia P, Chen N, et al. Forsinket ekstern iskemisk prekondisjonering gir renobeskyttelse mot septisk akutt nyreskade via eksosomal miR-21. Teranostikk 2019;9:405–423.

94. Dominguez JH, Liu Y, Gao H, et al. Renale tubulære celle-avledede ekstracellulære vesikler akselererer utvinningen av etablert nyreiskemi-reperfusjonsskade. J Am Soc Nephrol 2017;28:3533– 3544.

95. Dominguez JM 2., Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Menneskelige ekstracellulære mikrovesikler fra nyretubuli reverserer nyreisk emia-reperfusjonsskade hos rotter. PLoS One 2018;13:e0202550.

96. Yuan Y, Levels J, Grootemaat A, Sturk A, Nieuwland R. Ko-isolering av ekstracellulære vesikler og høydensitetslipoproteiner ved bruk av tetthetsgradient ultrasentrifugering. J Extracell Vesicles 2014;3:10.3402/jev.v3.23262.

97. Baranyai T, Herczeg K, Onódi Z, et al. Isolering av eksosomer fra blodplasma: kvalitativ og kvantitativ sammenligning av ultrasentrifugering og størrelseseksklusjonskromatografimetoder. PLoS One 2015;10:e0145686.

98. Yang B, Chen Y, Shi J. Eksosom biokjemi og avansert nanoteknologi for neste generasjons teranostiske plattformer. Adv Mater 2019;31:e1802896.

99. Yang Z, Shi J, Xie J, et al. Storskala generering av funksjonelle mRNA-innkapslende eksosomer via cellulær nanodel. Nat Biomed Eng 2020;4:69–83.

100. Mossberg M, Ståhl AL, Kahn R, et al. C1-hemmer reduserer frigjøringen av vaskulittlignende kjemotaktiske endotelmikrovesikler. J Am Soc Nephrol 2017;28:2472–2481.

SPØR OM MER:david.deng@wecistanche.com