Interaksjon med fibromyalgi og irritabel tarmsyndrom: en mulig rolle for tarmmikrobiota og tarm-hjerneaksenⅡ

2. Menneskelig mikrobiota og tarm-hjerneakse i helse og sykdommer

Den menneskelige tarmmikrobiotaen består av et komplekst, dynamisk og heterogent økosystem bebodd av mer enn en billion mikroorganismer inkludert bakterier, arkea, sopp, virus, protozoer og helminths som interagerer med hverandre og med verten [39–41]. bakteriepopulasjonen inkluderer den menneskelige tarmmikrobiotaen syv phyla: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia og Cyanobacteria, med Bacteroidetes og Firmicutes som representerer mer enn 90 % av totalbakteriene [42]. Forholdet mellom Firmicutes og Bacteroidetes anses som en viktig parameter å ta hensyn til ved behandling av tarmlidelser [43]. Bacteroidetesphylum inkluderer Bacteroides og Prevotella slekter, Firmicutes phylum inkluderer Clostridium, Eubacterium og Ruminococcus slekter [44].

Klikk for hurtigvirkende avføringsmiddel

Likevel kan den relative rikdommen av bakteriefyla variere betydelig blant individer [44]. Forholdet mellom den menneskelige verten og tarmmikrobiota er både kommensalt og gjensidig: mens verten gir en økologisk nisje for alle komponentene i tarmmikrobiotaen, bidrar noen av dem til vertsutvikling, fitness og metabolisme. For det første ved å leve og replikere. på tarmoverflater genererer tarmmikrobiota et stabilt system som forhindrer invasjon av patogene mikroorganismer. I tillegg syntetiserer tarmmikrober flere klasser av næringsstoffer som forgrenede aminosyrer, aminer, fenoler, indoler, fenyleddiksyre og vitaminer [41,45–47]. Spesielt er Bacteroides involvert i syntesen av biotin, riboflavin, pantotenat og askorbat, mens Prevotella er involvert i syntesen av tiamin og folat [44].

Tarmmikrobiota bidrar til syntesen av gallesyrer og kolesterol samt absorpsjon av kalsium, magnesium og jern [46,48]. I tillegg, under stresstilstander, øker den absorpsjonen av næringsstoffer ved å øke lengden på tarmvilli og mikrovilli. .Tarmmikrobiota regnes som den viktigste mediatoren for metabolismen av ufordøyelige karbohydrater, som cellulose, pektin og oligosakkarider, til kortkjedede fettsyrer (SCFA) (acetat, propionat og butyrat), som hovedsakelig produseres av Firmicutes,Bacteroidetes og noen anaerobe tarmmikroorganismer [49].

De absorberes raskt av epitelceller enten ved passiv diffusjon eller aktiv transport gjennom G-proteinkoblede reseptorer som GPR41, GPR43 og GPR109A [50]. SCFAer, spesielt smørsyre og butyrat, er kjent for å være grunnleggende for vedlikehold av tarmbarrieren på grunn av deres evne til å fremme ekspresjonen av muciner, antimikrobielle peptider og tightjunction-proteiner [41,45,51,52]. SCFAer har også blitt vist seg å ha antiinflammatoriske effekter. Spesielt, gjennom bindingen til GPR43, induserer butyrat produksjonen av antiinflammatoriske cytokiner som TGF og IL-10 samt oppreguleringen av FoxP3, hovedtranskripsjonsfaktoren til regulatoriske T-celler (Tregs) [50]. Butyrat hemmer også histon-deacetylaseaktivitet og nedregulerer den nukleære faktoren-κ, en av hovedmediatorene for den inflammatoriske responsen [50]. Videre hemmer kombinasjonen av propionat og butyrat lipopolysakkarid (LPS)-indusert betennelse ved å aktivere Tregs og redusere produksjonen av inflammatoriske cytokiner som IL-6 og IL-12 [53].

Prekliniske bevis tyder også på at tarmmikrobiota og dens metabolitter er involvert i modulerende atferd og hjerneprosesser, inkludert stressrespons, emosjonell atferd og smertemodulering [54]. Tarmmikrobiota er rapportert å være i stand til å syntetisere en rekke nevrotransmittere og nevrotrofiske faktorer, som dopamin, noradrenalin, serotonin, gammaaminosmørsyre (GABA), acetylkolin og histamin, som kan påvirke sentralnervesystemet og perifere enteriske systemer [40, 55]. Signalering fra entericmicrobiota til hjernen formidles gjennom epitelceller, reseptormediert signalering og direkte stimulering av lamina propria-cellene [4]. På den annen side virker hjernen på enterisk mikrobiota via endringer i gastrointestinal motilitet, permeabilitet og frigjøringav signalmolekyler i tarmlumen.

Denne forbindelsen, kjent som tarm-hjerne-aksen, er ekstremt viktig for å opprettholde gastrointestinal homeostase. Tarm-hjerne-aksen er også involvert i å regulere nevronale, endokrine og immune pathways [38,40,56]. Derfor er en stabil mikrobiota avgjørende for opprettholdelsen av normal tarmfysiologi og riktig overføring langs tarm-hjerne-aksen. Tvert imot, dysbiose, dvs. ubalansen i tarmmikrobielle populasjoner, påvirker guthomeostase negativt og kan forårsake en upassende aktivitet av tarm-hjerne-aksen [43,57], samt en svekkelse av sentral prosessering av sensoriske input [57,58 ]. Tallrike risikofaktorer har blitt foreslått å være assosiert med utbruddet av tarmdysbiose: eksponering for antibiotika og fremmedfrykt, som tungmetaller og plantevernmidler, fedme, dietter med høyt fett og høyt sukker, vertsgenetikk, alder og fødselsmåte [40, 51]. Dysbiose har vært assosiert med patogenesen av mange inflammatoriske sykdommer [17,25,51]. Dessuten har endringer i sammensetningen av tarmmikrobiota nylig blitt rapportert i FM [59,60].

Derfor kan dysbiose representere en ugunstig tilstand som bidrar til FM-utvikling. Sammen med dysbiose representerer SIBO (småtarmbakterieovervekst) en annen type kvalitativ og kvantitativ endring av tarmmikrobiotaen som påvirker tarm-hjerneaksekommunikasjonen [61]. Under normale forhold koloniserer grampositive bakterier med 103 organismer/ml hovedsakelig den øvre delen av tynntarmen. Tvert imot, under SIBO øker bakteriekoloniene til å overstige 105–106 organismer/ml [62]. Den menneskelige verten kontrollerer veksten av enteriske bakteriepopulasjoner gjennom flere mekanismer. Faktisk utrydder magesyrer mikroorganismer, peristaltikk sveiper bakteriene inn i tykktarmen og deres tilgang forhindres takket være de tette koblingene mellom epitelceller.

Dessuten bidrar mange antimikrobielle produkter til å begrense bakteriell overvekst [63,64]. En svekkelse i en eller flere av disse homeostatiske forsvarsmekanismene samt visse anatomiske abnormiteter disponerer for utvikling av SIBO. Generelt viser pasienter med SIBO uspesifikke symptomer, som oppblåsthet, oppblåst mage, smerte eller ubehag, diaré, tretthet, angst/depresjon og svakhet [4]. Det er faktisk observert likhet i symptomer mellom FM og SIBO, noe som tyder på en mulig rolle av SIBO i FM [65,66].

3. Mikrobiotasammensetning hos FM-pasienter: likheter og forskjeller med IBS

Som tidligere nevnt, kan endringer i tarmmikrobiota påvirke tarmhjerneaksen [43,67]. Derfor er det sannsynlig at dysbiose kan spille en rolle i FM-patogenesen ved å endre oppfatningen og behandlingen av smertefulle stimuli [2,68]. Følgelig viste analyse av tarmmikrobiota hos FM-pasienter en endret sammensetning [59,60].

Spesielt viste bakteriearter som tilhører familiene til Lachnospiraceae og Ruminococcaceae samt til Eubacterium og Bifidobacterium slekter en lavere forekomst i tarmmikrobiotaen til FM-pasienter, mens Rikenellaceae-familien og mange arter som tilhører Clostridia-klassen var overrepresentert [59,60]. Mange av artene hvis overflod er endret hos FM-pasienter er involvert i SCFA-metabolisme. Faktisk er Lachnospiraceae involvert i syntesen av smørsyre, mens Eubacterium-arter og Faecalibacterium prausnitzii, som tilhører Ruminoccaceae, produserer butyrat [53]. Uttømming av dem vil således antyde en svekket produksjon av SCFA, som igjen vil påvirke tarmens permeabilitet negativt. Siden hoveddelen av tarmbakterier er gramnegative arter som avgir LPS, kan en lekk tarmbarriere forårsake systemisk frigjøring. I periferien kan LPS forbedre smerteoppfatningen enten ved å interagere direkte med perifere nevroner eller ved å forårsake bred aktivering av immunsystemet, som igjen utskiller inflammatoriske mediatorer som sensibiliserer nociceptorneuroner [69].

Videre modulerer SCFA-er permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren ved å bidra til riktig organisering av de tette knutepunktene [70]. Derfor, i tilfelle SCFA-uttømming, kan LPS også nå sentralnervesystemet (CNS) og virke på sentralt nivå. Sist, men ikke minst, utøver SCFA-er anti-inflammatorisk aktivitet ved å redusere leukocyttenes kjemotaksi, adhesjon og sekresjon av pro-inflammatoriske faktorer, og motvirker dermed effekten av LPS [71]. Imidlertid er disse fordelaktige effektene doseavhengige, sidenhøye konsentrasjoner av butyrat har vist seg å fremme apoptose av tarmceller, og dermed forstyrre tarmbarrieren [72].

Hos FM-pasienter utvides flere SCFA-produserende bakterier av Clostridia-klassen [60]. I tråd med denne observasjonen ble konsentrasjonen av smørsyre økt i serum og urin hos disse forsøkspersonene [60,68] som støtter hypotesen om en dysregulert SCFA-produksjon hos FM-pasienter i stedet for en mangel. På den annen side, bakterier fra Bifidobacterium slekten deltar i nevrotransmittermetabolisme ved å syntetisere GABA fra glutamat [73]. GABA er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i CNS og virker ved å indusere nevronhyperpolarisering og øke eksitabilitetsterskelen, og dermed motvirke smerteoppfatning og overføring av nociseptive nevroner. Omvendt virker glutamat motsatt og representerer dermed den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren som er involvert i smertesensibilisering [74].

Som en konsekvens vil en redusert tilstedeværelse av bakterier som er i stand til å produsere GABA, slik som Bifidobacterium, endre GABA/glutamat-balansen til fordel for sistnevnte. Følgelig ble perifere nivåer av glutamat funnet å være økt hos FM-pasienter [59]. Totalt sett antyder dette at den økte og diffuse smertefølsomheten observert hos FM-pasienter kan involvere en redusert evne til tarmmikrobiota til å produsere GABA som sammen med en økt permeabilitet av tarmbarrieren igjen vil forårsake systemisk akkumulering av glutamat og utbredt eksitasjon av nociceptor-nevroner. Bakteriearter som tilhører Clostridia-klassen var også assosiert med alvorlighetsgradssymptomer, inkludert utbredt smerteindeks, smerteintensitet, tretthet og søvnforandringer [60]. Blant Clostridia-medlemmer har Clostridium cinders blitt foreslått å øke smertesensibilisering på grunn av deres rolle i produksjonen av gallesyrer. C. scindens er blant de få artene som er i stand til å utføre 7a-dehydroksylering som er nødvendig for konvertering fra primære til sekundære gallesyrer [75], som har blitt foreslått å delta i nocisepsjon [38].

Følgelig ble sekundære gallesyrer funnet å være signifikant endret i serumet fra FM-pasienter og å være assosiert med økt tilstedeværelse av C. cinders og en generalisert modifikasjon i den relative tilstedeværelsen av bakteriearter som er deputert til gallesyreproduksjon i tarmen. Spesielt ble det rapportert en reduksjon i -muricholsyre, som er kjent for å bli nedbrutt av C. scindens. Dessuten korrelerte -muricholsyreserumkonsentrasjon negativt med FM-symptomer, noe som indirekte støtter den mulige patogenetiske rollen til C. slagg og gallesyreendringer som en nedstrømsmekanisme i FM [76,77]. På den andre siden er gallesyrer giftige for Gram-positive bakterier og induserer utvidelse av Clostridia, og utarmer gunstige arter på samme tid [78].

Således, gjennom en positiv tilbakemeldingssløyfe, kan gallesyrer ytterligere forbedre tarmdysbiosen observert i FM. Interessant nok har endringene i tarmmikrobiota-sammensetningen observert i FM også blitt rapportert i IBS (tabell 1). Ruminococcaceae-familien, inkludert F. prausnitzii og Bifidobacterium-slekten er redusert hos IBS-pasienter [52,79–81]. F. prausnitziiabundance korrelerte negativt med symptomenes alvorlighetsgrad i IBS [82], i tråd med dens rolle i å beskytte tarmbarrieren gjennom SCFA-produksjon. Interessant nok, i en ikke-inflammatorisk IBS-lignende rottemodell, ble sykdomssymptomer og F. prausnitzii uttømming observert hos dyr som opplevde stressende hendelser tidlig i livet [83], noe som styrker konseptet om at nevrotransmisjon kan modulere sammensetningen av tarmmikrobiota gjennom tarm-hjerne-aksen, som igjen påvirker utbruddet av smertefulle stimuli. På den annen side har bakteriene fra Bifidobacterium-slekten vist seg å utøve flere beskyttende effekter mot guthomeostase, som oppregulering av tight junction-proteiner samt nedregulering av produksjon av inflammatoriske mediatorer fra både tarm- og immunceller [84–86 ]. Derfor kan uttømming av Bifidobacterium-slekten bidra til utbruddet av tarmsymptomer både ved IBS og FM.

På grunn av dens evne til å redusere betennelse på systemnivå [86] og produsere GABA [73], kan imidlertid Bifidobacterium-slekten sannsynligvis også påvirke CNS. Bifidobacterium-slekten har vist seg å være negativt assosiert med depresjon hos IBS-pasienter [87,88]. Flere motstridende bevis har blitt rapportert angående Lachnospiraceae. En berikelse i denne bakteriefamilien ble spesifikt observert hos IBS-pasienter med diaré [89–91].

Men når tarmmikrobiota hos IBS-pasienter ble karakterisert uavhengig av tarmsymptomatologi, ble det rapportert en generell uttømming av Lachnospiraceae [92–94].

Muligens kan dette avviket skyldes anrikning/utarming av spesifikke arter innenfor denne familien, som ikke har blitt karakterisert i detalj i disse studiene. Det ble lagt merke til at lave nivåer av Lachnospiraceae ble rapportert hos IBS-pasienter som viste angst og depresjon [93,95,96], som er vanlige symptomer ved FM [25], noe som tyder på at Lachnospiraceae kan være spesifikt involvert i utbruddet av psykiske plager observert i de to sykdommene .

Selv om svært lite data er tilgjengelig om økt forekomst av C. cinders i IBS [97], er rollen til gallesyrer i sykdommen ellers godt anerkjent. Økte nivåer av fekale gallesyrer er rapportert hos IBS-pasienter, spesielt de med diarésymptomer. Faktisk er gallesyrer involvert i flere fenomener assosiert med diaré, som økt tarmpermeabilitet, tarmmotilitet og magesmerter [98]. Følgelig har C. scindens ekspansjon blitt spesifikt rapportert hos diaré IBS-pasienter [99].

I motsetning til FM (tabell 1), har forekomsten av Eubacterium-slekten hos IBS-pasienter nylig blitt funnet å være økt i IBS og korrelerer med alvorlighetssymptomer, i likhet med Lachnospiraceae [89,99]. På den annen side er Rikenellaceae, som utvides i FM, vanligvis utarmet i IBS [90,91], selv om noen forfattere korrelerte deres overflod med psykologiske symptomer [95]. Kvantitative endringer i tarmmikrobiota er også rapportert i FM. Det er faktisk funnet at flertallet av FM-pasienter tester positivt for SIBO, vurdert ved en laktulosehydrogenpustetest [65,66]. SIBO-forekomsten var høyere hos FM sammenlignet med IBS-pasienter og korrelerte med smertens alvorlighetsgrad [66], mens bruk av antibiotika lindret tarmsymptomer ved både FM og IBS [65,100].

Det har blitt foreslått at den utvidede totale bakteriepopulasjonen kan forårsake massiv translokasjon av bakterielle endotoksiner gjennom en skadet tarmbarriere, noe som resulterer i økt betennelse og hyperalgesi som deles av FM og IBS [39]. Imidlertid hadde FM-pasienter en tendens til å produsere mer hydrogen enn IBS-pasienter [66], noe som tyder på at, sammen med generell bakterieøkning, kan utvidelsen av visse arter involvert i smertesensibilisering spesifikt forekomme i FM. Samlet sett indikerer dette beviset at tarmdysbiose kan være en vanlig ledende årsak til utbruddet av både FM og IBS. Dysbiose sammen med SIBO er involvert i patogenesen av FM og IBS, og likheter i endringer i tarmmikrobiota kan forklare de to sykdommens overlappende symptomer.

Naturlig urtemedisin for å lindre forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slekt av parasittiske planter som tilhører familien Orobanchaceae. Disse plantene er kjent for sine medisinske egenskaper og har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TCM) i århundrer. Cistanche-arter finnes hovedsakelig i tørre og ørkenområder i Kina, Mongolia og andre deler av Sentral-Asia. Cistanche-planter er preget av deres kjøttfulle, gulaktige stilker og er høyt verdsatt for deres potensielle helsemessige fordeler. I TCM antas Cistanche å ha styrkende egenskaper og brukes ofte til å gi næring til nyrene, øke vitaliteten og støtte seksuell funksjon. Det brukes også til å løse problemer knyttet til aldring, tretthet og generell velvære. Mens Cistanche har en lang historie med bruk i tradisjonell medisin, er vitenskapelig forskning på dens effekt og sikkerhet pågående og begrenset. Imidlertid er det kjent å inneholde forskjellige bioaktive forbindelser som fenyletanoidglykosider, iridoider, lignaner og polysakkarider, som kan bidra til dens medisinske effekter.

Wecistanche sincistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er utviklet ved hjelp avørkencistanchesom råvarer, som alle har god effekt på å lindre forstoppelse. Den spesifikke mekanismen er som følger: Cistanche antas å ha potensielle fordeler for å lindre forstoppelse basert på tradisjonell bruk og visse forbindelser den inneholder. Mens vitenskapelig forskning på Cistanches effekt på forstoppelse er begrenset, antas det å ha flere mekanismer som kan bidra til potensialet til å lindre forstoppelse. Avføringseffekt:Cistanchehar lenge vært brukt i tradisjonell kinesisk medisin som et middel mot forstoppelse. Det antas å ha en mild avføringseffekt, som kan bidra til å fremme avføring og indusere forstoppelse. Denne effekten kan tilskrives forskjellige forbindelser som finnes i Cistanche, for eksempel fenyletanoidglykosider og polysakkarider. Fukting av tarmene: Basert på tradisjonell bruk anses Cistanche å ha fuktighetsgivende egenskaper, spesielt rettet mot tarmen. Å fremme hydrering og smøring av tarmene kan bidra til å myke verktøy og lette passasjen, og dermed lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan noen ganger være assosiert med betennelse i fordøyelseskanalen. Cistanche inneholder visse forbindelser, inkludert fenyletanoidglykosider og lignaner, som antas å ha anti-inflammatoriske egenskaper. Å redusere betennelse i tarmen kan bidra til å forbedre regelmessig tarmbevegelse og lindre forstoppelse.