Finne Ponce De Leons pille: Utfordringer i screening for antialdringsmolekyler Ⅱ

Andre potensielle kandidater mot aldring

I de siste tiårene har mange forbindelser med pro-helsespennog -effekter av lang levetid er identifisert. På grunn av plassbegrensninger, begrenser vi vår diskusjon til noen få viktige små molekyler somhar vist gunstige effekter, fra virvelløse dyrmodeller til mus(Figur 2). Spermidin er et medlem av polyaminfamilien, involvert ien rekke kritiske cellulære prosesser inkludert DNA-stabilitet,transkripsjon, translasjon, apoptose, celleproliferasjon og cellevekst179. I flere organer har nivåer av polyaminer værtrapportert å synke med alderen 180 181. Faktisk en studie av Pucciarelliet al. antydet at å opprettholde høye nivåer av spermidin underaldring kan fremme lang levetid182. Administrering av eksogenespermidin forlenget levetiden til gjær, fluer, ormer ogdyrkede mononukleære humane perifere blodceller183. Spermidinreduserer også den aldersrelaterte nedgangen i bevegelsesevne ifluer184. Videre har det blitt rapportert at et polyaminrikt kostholdredusert aldersrelatert patologi og økt levetid i Jcl: ICRhannmus185. Omvendt, uttømming av endogent spermidin vedgenetisk manipulasjon av polyaminbanen forkorter levetideni gjær183og mus186. Spermidintilskudd reduserer nivåeneav aldersrelatert oksidativ skade hos mus183og øker ogsåstressmotstand i gjær183og fluer187. De gunstige effektene avspermidin medieres hovedsakelig via induksjon av autofagi183,187, tillater regulert nedbrytning og resirkulering av dysfunksjonellecellulære komponenter188. Defekt autofagi forhindret utbruddet avspermidintilskuddsassosierte fordeler

Aspirin, et derivat av salisylsyre, er den prototypiske syklooksenygenasehemmer og ikke-steroid antiinflammatorisk middel189. Aspirin er et allsidig medikament, med antitrombotisk og antioksidantegenskaper190,191. Faktisk reduserer kronisk aspirinbruk hos menneskerrisiko for dødelighet av en rekke aldersassosierte sykdommer, inkludertaterosklerose, diabetes og en rekke kreftformer192–196. Aspirinbruk har blitt rapportert å være assosiert med økt overlevelse iekstrem alderdom hos mennesker197. I en fersk studie av Ayyadevaraet al., aspirin ble vist å oppregulere uttrykket av antioksidantgener(superoksiddismutase, katalaser og glutation-S-transferaser),resulterer i demping av endogene ROS-nivåer og utvidelse avC. eleganslevetid198. En annen studie viste at aspirinbehandlingfører til levetidsforlengelse i cricketA. domesticus96. I studierav ITP førte aspirinbehandling (21 mg/kg diett) til en økning igjennomsnittlig levetid for hannmus, men det var ingen effekt hos hunner199.

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA), også kjent som masoprocol, eren naturlig forekommende katekol, med antioksidant, antiviral, antineoplastiskog antiinflammatoriske aktiviteter200. Det er rapportert tilvære en potent antagonist av det inflammatoriske cytokinet TNF . Kostholdsmessigadministrering med NDGA forsinket motorisk forverring i en musmodell av amyotrofisk lateral sklerose og betydelig utvidetlevetid201. Konsekvent rapporterte ITP at NDGA (2500 mg/kgdiett) økte levetiden til UM-HET3 hannmus199,202. Levetidutvidelse av NDGA ble ikke observert hos hunnmus, selv ved adose som ga blodnivåer tilsvarende de hos menn202. Enmulig forklaring på denne kjønnsforskjellen kan være den mannligekontroller i denne studien viste en noe kort levetid ved to avde tre ITP-teststedene 202. Ytterligere studier vil være nødvendig for åløse dette problemet fullt ut.

Echinacosideer en hemmer av -glukosidaser, tarmens enzymer somkonverter komplekse karbohydrater til enkle sukkerarter for å lette deresabsorpsjon203. Echinacoside behandlingsvekker dermed karbohydratfordøyelsenog hemmer den normale postprandiale glukosestigningen203. ITPfant at Echinacoside-administrasjon (1000 mg/kg diett) induserte enbetydelig økning i median og maksimal levetid hos begge kjønn,selv om virkningen var mye mer uttalt hos menn202. Echinacosidebehandling økte mannlig median levetid med 22 prosent(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, var maksimal levetidsforlengelse hos menn og kvinner 11 prosent(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Echinacoside-behandlede mushadde en betydelig økning i nivåer av serumfibroblastvekstfaktor21 (FGF21) og også en mild reduksjon i IGF1-nivåer202. FGF21spiller viktige roller iregulering av glukose, lipid, ogenergihomeostase204. Transgene mus med konstitutiv FGF21-sekresjonviste en økning i både gjennomsnittlig og maksimal levetid, sannsynligvisskjer via redusert IIS.

Klikk her for å få et utvalg av Cistanche Rich i Echinacoside

17- -østradiol er et ikke-feminiserende østrogen, med redusert bindingaffinitet for østrogenreseptorer202. Det hemmer aktiviteten tilenzym 5 -reduktase, ansvarlig for reduksjon avtestosteron til det mer potente androgenetdihydrotestosteron207, som har enhøyere affinitet for androgenreseptoren enntestosteron208. 17- -østradiol har blitt rapportert å være nevrobeskyttende motcerebral iskemi, Parkinsons sykdom og cerebrovaskulærsykdom209–211. Nylig har det vist seg å redusere metabolskog inflammatorisk svekkelse hos gamle hannmus ved å reduserekaloriinntak og endring av næringsfølelse og inflammatoriske veieri visceralt hvitt fettvev, uten å indusere feminizasjon212. I ITP-studier, administrering av 17- -østradiol (4,8 mg/kgdiett) fra 10 måneders alder økte mannlig median levetid med12 prosent , uten vesentlig effekt på maksimal levetid eller effekter påkvinnelig levetid202. I likhet med NDGA, den relativt korte levetiden tilmannlige kontroller kan bidra til denne tilsynelatende kjønnsforskjellen202, og ytterligere studier av lang levetid er berettiget ved bruk av dette stoffet.

-adrenerg reseptor ( -AR) antagonister binder seg til -ARs ( 1, 2, og 3-AR) og blokkerer virkningen av de endogene katekolamineneadrenalin og noradrenalin. Økt aktivitet av -ARer kanfremskynde utviklingen av aldersrelaterte patologier og økedødelighet hos genmodifiserte mus213–218. Konsekvent, kroniskadministrasjon av -AR-agonister fører til økt dødelighet ogdødelighet219. Hos mennesker øker produksjonen av 2-AR pgaspesifikke genetiske varianter er assosiert med redusert levetid220. Motsatt kosttilførsel av -AR-blokkere metoprolol(1,1 g/kg i dietten) og nebivolol (0,27 g/kg i dietten) øktemedian levetid for C3B6F1 hannmus med 10 prosent (p=0.016) oghenholdsvis 6,4 prosent (p=0.023), uten å påvirke matinntaket ellerutnyttelse221. Det ble imidlertid ikke observert noen effekt på maksimallevetid. Konsekvent behandling med metoprolol (5 mg/ml diett)og nebivolol (100 ug/ml diett) forlenget median levetid forDrosophilamed 23 prosent (sMindre enn eller lik0.0001) og 15 prosent (sMindre enn eller lik0.001), henholdsvis,uten innvirkning på matinntak eller bevegelse221. Lik -ARblokkere, en 1-AR-antagonist, doxazosinmesylat, som hemmerbindingen av noradrenalin til 1-AR på membranen til vaskulærglatte muskelceller, strekker segC. eleganslevetid med 15 prosent222. Gitt at noen av disse midlene er rutinemessig administrert clinisom antihypertensiva og deres sikkerhetsprofiler er godt karakterisert, kan de berettige ytterligere evaluering hos mennesker spesifiktfor deres potensielle anti-aldringseffekter.

Antioksidanter, forbindelser som gir motstand mot oksidativt stress,har i noen tilfeller også vist seg vellykket i å øke levetiden,spesielt i lavere organismer. Kosttilskudd medglutationforløper N-acetylcystein (NAC) økte motstandentil oksidativt stress, varmestress og UV-bestråling og betydeligforlenget både gjennomsnittlig og maksimal levetid forC. elegans223 ogD. melanogaster224. Videre behandling med EUK-134 ogEUK-8, syntetiske småmolekylære katalytiske mimetikk av superoksiddismutase (SOD) og katalase, ble rapportert å forlengeC. eleganslevetid225; imidlertid, som diskutert av Gems og Doonan, andregrupper har ikke observert denne effekten226. Behandling av en blandet gruppeav hann- og hunnmus C57BL/6 med en annen SOD-mimetikk,karboksyfulleren (C3, ved 10 mg/kg/dag), redusert aldersassosiertoksidativt stress og mitokondriell superoksidproduksjon ogmoderat forlenget gjennomsnittlig levetid227. Konsekvent oral administreringkarboksyfulleren (C60; 4 mg/kg/dag) oppløst i olivenoljetil Wistar-hannrotter fører til en 90 prosent økning i median levetid somsammenlignet med vannbehandlede kontroller228. Tilsvarende noen andre studierhar vist antioksidanters evne til å forlenge levetiden i flereorganismer.

Motsatt er det mange rapporter som ikke støtter ideenat kosttilskudd med antioksidanter kan økelevetid for friske dyr eller mennesker som en generell regel. Kostholdsmessigtilskudd med enten vitamin E ( -tokoferol) eller vitamin C(askorbinsyre) forkortet levetiden til korthalet betydeligåkermus231. Tilsvarende behandling av hannmus med en nutraceutical blanding beriket med antioksidanter var ineffektiv i å forlengelevetid232. Dessuten, som beskrevet i en nylig anmeldelse av Bjelakovicet al., systematisk oversikt og metaanalyser av et stort antallrandomiserte kliniske studier som evaluerer effekten av kosttilskuddmed ulike antioksidanter ( -karoten, vitamin A,vitamin C, vitamin E og selen) hos mennesker avslørte ingensamlet nytte; faktisk, i noen tilfeller var det bevis forøkt dødelighet som oppstår som respons på disse midlene233. Delalvorlige effekter av antioksidanttilskudd kan skyldesupassende undertrykkelse av de normale signalfunksjonene ROSspille i celler, inkludert i viktige cellepopulasjoner som stammerceller234.

Selektiv sletting av senescerende celler av senolytiske legemidler

Cellulær senescens refererer til permanent cellulær vekststans,som kan induseres av flere stressfaktorer, inkludert seriellpassasje, telomeravgang, upassende mitotiske stimuli, oggenotoksisk fornærmelse235. Senescence antas å spille en viktig rollerolle i tumorundertrykkelse hos pattedyr236,237. Imidlertid aldrendeceller utvikler en endret sekretorisk fenotype (kalt SASP)preget av frigjøring av faktorer som proteaser, vekstfaktorer, interleukiner, kjemokiner og ekstracellulær remodelleringproteiner238. Med økende alder, akkumuleres senescent celler i ulikevev239–241og potensielt bidra til patologiske tilstander, somfaktorer de utskiller induserer kronisk betennelse, tap av funksjoni stamceller, og ekstracellulær matrix dysfunksjon236,242. Defunksjonell påvirkning av senescent cellerin vivohar vært heftig diskuterttema innen aldringsbiologi i mange år. Nylig, genetiske tilnærmingerå slette senescent celler i mus har blitt beskrevet, via aktiveringav et medikamentinduserbart "selvmordsgen"243. Uttømme senescent celler i enprogeroid musemodell forsinket utbruddet av multiple betydeligaldersrelaterte fenotyper, inkludert lordokyphosis (et mål på sarcopenia i denne modellen), grå stær, tap av fettvev og svekketmuskelfunksjon243. Imidlertid var den totale overlevelsen til disse museneikke utvidet vesentlig ved sletting av senescent celler, kanskjefordi selvmordsgenet ikke ble uttrykt i hjertet eller aorta;hjertesvikt antas å representere en hovedårsak til dødeligheti denne stammen243. En fersk landemerkestudie av Bakeret al.visteat clearance av naturlig forekommende senescensceller i progeroidmus opprettholdt funksjonaliteten til flere organer medalder, forsinket dødelig tumorigenese og forlenget median levetid iblandet og ren C57BL/6 genetisk bakgrunn med 27 prosent (s<0.001) og 24 prosent (s<0.001), respectively244. Denne studien gir veldig sterkbevis på at aldersassosiert akkumulering av senescentceller bidrartil aldersassosierte patologier og forkorter levetiden i WTdyr.

Farmakologiske, i motsetning til genetiske, tilnærminger til utarmingsenescent celler har utgjort en stor teknisk og konseptuellutfordring. En fersk studie viste at aldrende celler visesøkt uttrykk for pro-overlevelsesfaktorer, ansvarlig for deresvelkjent resistens mot apoptose245. Interessant nok, små forstyrrendeRNA (siRNA)-mediert demping av mange av disse faktorene(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL og andre) selektivt dreptaldrende celler, men etterlot seg delende og hvilende celler upåvirket.Disse siRNA-ene ble kalt "senolytiske" siRNA-er245. Små molekyler(senolytiske legemidler) rettet mot de samme faktorene også selektivt dreptaldrende celler. Av 46 testede midler, dasatinib og quercetinvar spesielt effektive for å eliminere senescent celler. Dasatinib, brukt i kreftbehandling, er en hemmer av flere tyrosinerkinaser246. Quercetin er en naturlig flavonol som hemmer PI3K,andre kinaser og serpiner247,248. Dasatinib fortrinnsvis eliminertsenescent humane preadipocytter, mens quercetin var mer effektivtmot senescent humane endotelceller og senescent beinmargavledede murine mesenkymale stamceller (BM-MSCs).Kombinasjonen av dasatinib og quercetin var effektiv hos de selektivedrap av senescent BM-MSCs, humane preadipocytter ogendotelceller245. Kombinasjonen var mer effektiv til å drepealdrende musembryonale fibroblaster sammenlignet med begge medikamentenealene. Behandling av kronologisk aldrende WT-mus, strålingseksponerteWT-mus og progeroidErcc1hypomorfe mus medkombinasjonen av dasatinib og quercetin reduserte byrdenav aldrende celler. Etter medikamentell behandling, gamle WT-musviste forbedret hjertefunksjon og karotis vaskulær reaktivitet, viste bestrålte mus forbedret treningskapasitet, ogprogeroidErcc1-/Δmutanter viste forsinkelse av aldersrelatertsymptomer og patologier245. Tilsvarende en fersk studie av Changet al.identifisert ABT263 (Navitoclax, en spesifikk hemmer avanti-apoptotiske proteiner BCL-2 og BCL-xL) som en annen potentsenolytisk middel249. ABT263, som brukes til behandling avflere kreftformer250–252induserte apoptose og ble selektivt dreptsenescent celler på en måte uavhengig av celletype eller art249. I kultur, senescent human lunge fibroblaster (IMR90), humannyreepitelceller og museembryofibroblaster (MEFs).mer følsomme for ABT263-behandling enn deres ikke-senescente motparter 249. I kontrast fant en annen studie at ABT263er ikke et bredspektret senolytikum; i stedet virker den i en celletypespesifikkmåte253. I denne studien ble ABT263 funnet å være senolytiski humane navleveneceller (HUVEC), IMR90-celler og MEF-er,men ikke i humane primære preadipocytter253.

Behandling av enten bestrålte eller naturlig eldre mus med ABT263 reduserte ikke bare byrden av senescent celler, inkludert de blant benmargs hematopoietiske stamceller (HSC) og muskelstamcelle (MuSC) populasjoner, men undertrykte også uttrykket av flere SASP-faktorer og forynget funksjon av gamle HSCs og MuSCs249. Disse resultatene, sammen med de imponerende resultatene oppnådd i genetiske modeller beskrevet tidligere, indikerer at senolytiske legemidler kan ha en rolle i å forbedre vevsfunksjonen under aldring. Noen senolytiske legemidler er imidlertid assosiert med toksiske bivirkninger, som trombocytopeni og nøytropeni i tilfellet med ABT263, som er store potensielle hindringer i bruken som antialdringsterapi. Disse toksisitetene kan reduseres noe hvis disse medikamentene kan administreres intermitterende, i stedet for kronisk, for å oppnå deres senolytiske effekter. Hovedresultater angående de små molekylene som er diskutert i denne gjennomgangen er oppsummert i figur 2.

Fra modellorganismer til mennesker: utfordringene med å screene for antialdringsmedisiner

Flere medikamenter har vist stort løfte i laboratoriemiljøet for å forbedre helsen og levetiden til flere arter, inkludert mus, noe som øker muligheten for at effektiv farmakologisk antialdringsterapi hos mennesker kan være mulig. Men screening for nye små molekyler med antialdringseffekter hos pattedyr på en objektiv måte representerer en enorm, potensielt uoverkommelig utfordring. Alternativt, siden det er klart at flere cellulære veier påvirker levetiden på en evolusjonært bevart måte, kan virvelløse dyrmodeller være ganske nyttige for slike screeningsforsøk. Noen kjente molekylære faktorer med store effekter på pattedyrs levetid (f.eks. GH) er imidlertid ikke godt bevart mellom virvelløse dyr og pattedyr. Følgelig vil screening av små molekyler som utelukkende er avhengig av bruk av virvelløse dyr sannsynligvis gå glipp av medisiner med potente effekter på pattedyrs aldring. Dessuten er mange av de viktigste fysiologiske egenskapene til mennesker og andre pattedyr ikke godt modellert i virvelløse dyr, da sistnevnte mangler spesifikt vev som hjerte og nyre og komplekse endokrine, nerve- og sirkulasjonssystemer som er avgjørende mål for pattedyrs aldring og aldersrelatert. patologier. De fleste aldringsmodeller for virvelløse dyr har begrensede regenerative evner og rekapitulerer ufullstendig prosesser som stamcellefornyelse, som kreves for vevsreparasjonsmekanismer som opprettholder vevshomeostase hos pattedyr, for å opprettholde organfunksjonen over år og tiår.

Utviklingen av nye, kortere aldringssystemer for virveldyr kan være enormt fordelaktig ved screening for medisiner med antialdringsaktiviteter. I denne sammenhengen gjør flere trekk ved den naturlig kortlivede vertebraten afrikansk turkis killifish (N. furzeri) denne organismen til et attraktivt modellsystem for å studere ulike aspekter ved aldring av virveldyr og potensielt som et medikamentscreeningssystem254–258. Nylig, ved å bruke et de novo-montert genom og CRISPR/Cas9-teknologi, har Harel et al. beskrev en genotype-til-fenotype-plattform i N. furzeri, og åpnet muligheten for screening for genmutasjoner og medikamenter som øker levetiden i denne organismen på en integrerende måte259. En nåværende hovedbegrensning for N. furzeri er behovet for individuell bolig i aldringsstudier, noe som øker driftskostnadene betydelig. Dessuten er det mulig at noen av faktorene som modulerer aldring hos fisk og andre kaldblodige virveldyr kan være ulik de hos pattedyr.

Selv om mus trofast rekapitulerer mange aspekter av menneskelig aldring og aldersassosierte sykdommer, er bruken av dem i primær screening/testing av et stort antall potensielle antialdringsforbindelser ikke mulig på grunn av de høye tilknyttede kostnadene. Bruken av progeroidmodeller, slik som Ercc1-hypomorfer eller Lmna-mutanter, med akselerert patologi og kort levetid, kan tillate evaluering av mange flere forbindelser enn det som med rimelighet kunne testes i WT-mus260,261; Hvorvidt slike dyr lider av aldring i seg selv er imidlertid et heftig diskutert tema262,263. På samme måte er det mulig at streng avgrensning av passende surrogatmarkører for aldring – f.eks. økt p16-ekspresjon264 eller endret DNA-metylering (DNAm)265 – kan tillate innledende evaluering av et stort antall forbindelser i mus for potensielle antialdringseffekter, uten behov å utføre kostbare og lange levetidsstudier på mange forskjellige kohorter, hver behandlet med forskjellige kandidater mot aldring. I denne forbindelse har Horvath-gruppen utviklet en tilnærming som tillater estimering av alderen til de fleste vev og celletyper basert på aldersassosierte endringer i DNAm-nivåer ved 353 CpG-steder266. Så vidt forfatteren kjenner til, er det ikke forsøkt forsøk på skjermer for lang levetid ved bruk av surrogatmarkører som DNAm på mus.

Til dags dato har oppdagelsen av antialdringsforbindelser så langt blitt utført via to grunnleggende tilnærminger. En av disse er fenotypisk, definert som screening av forbindelser i cellulære eller dyremodeller for å identifisere medikamenter som gir ønskede biologiske effekter, dvs. levetidsforlengelse267,268. Selv om denne tilnærmingen har vist seg enormt verdifull på mange områder av biokjemisk forskning, er det mer tidkrevende, komplekst og kostbart å identifisere medisiner som kan modulere levetiden enn for mange andre fenotyper267,268. Dessuten, å belyse virkningsmekanismen til midler identifisert i slike fenotypiske "black box"-skjermer representerer en formidabel utfordring, selv om de kraftige genetiske verktøyene som er tilgjengelige i invertebratmodeller kan lette slik innsats. Et for tiden underutnyttet system med hensyn til små molekylbaserte skjermer for lang levetid er den spirende gjæren, S. cerevisiae. To distinkte former for aldring har blitt karakterisert i denne organismen, replikativ og kronologisk (populasjonsbasert)269. I prinsippet kan begge tjene som grunnlag for skjermer for antialdringsforbindelser, selv om kronologisk aldring er langt mer mottagelig for analyse med høy gjennomstrømning. En komplementær tilnærming innebærer målbasert screening for modulatorer av veier som er kjent eller sterkt mistenkt for å modulere aldringshastigheten267. Per definisjon er det imidlertid usannsynlig at slike forsøk vil identifisere nye cellulære faktorer og veier involvert i lang levetid

For å håndtere disse komplikasjonene, kan en helhetlig tilnærming, som involverer komplementær innsats i virvelløse dyr, pattedyrceller og mus, representere en kraftig kombinasjon i jakten på antialdringsforbindelser. Med de viktige forbeholdene nevnt ovenfor, kan virvelløse dyr effektivt brukes til primær screening av tusenvis av forbindelser for å identifisere noen få utvalgte kandidater med potensielle antialdringseffekter for videre testing i mus. I denne sammenheng, i vårt senter, støttet av Glenn Foundation for Medical Research, blir forbindelser screenet for deres evne til å øke helsen og levetiden hos Drosophila og C. elegans og for å øke stressresistensen i pattedyrfibroblaster, en korrelat av lang levetid hos pattedyr270 . Forbindelser som er effektive i alle disse analysene er kandidater for mer dyptgående mekanistisk evaluering og for videre testing i mus (figur 3).

En relatert utfordring i aldringsforskning for tiden er mangelen på primatmodellsystemer med en rimelig kort levetid for preklinisk testing av kandidater mot aldringsmedisin. Den mest brukte modellen, rhesusapen, lever i tre til fire tiår20. En annen primat, vanlig silkeaper, har flere fordeler i forhold til rhesus-aper når det gjelder størrelse, tilgjengelighet og andre biologiske egenskaper271.

Figur 3.Tilnærmingen som følges ved University of Michigan for identifisering av forbindelser med potensielle antialdringseffekter. Legemidler identifisert for deres evne til å øke helsespennet og levetiden hos Drosophila og Caenorhabditis elegans og for å øke stressmotstanden i pattedyrfibroblaster, er potensielle kandidater for ytterligere dyptgående mekanistisk evaluering og testing i mus.

På grunn av sin lille størrelse, koster silkeaper generelt mindre å mate og huse sammenlignet med rhesusapen. Videre har silkeapen en drektighetstid på ~147 dager og føder vanligvis 2–3 avkom per fødsel. Noen silkeaper-egenskaper ligner mer på mennesker enn rhesus, inkludert deres sykdomsfølsomhetsprofil. I Europa brukes silkeapen som en ikke-gnagerart for legemiddelsikkerhetsvurdering og toksikologi271. I denne forbindelse, i en fersk rapport, Tardif et al. beskrev doseringsprosedyren, farmakokinetikken og nedstrøms signaliseringsendringer for rapamycinadministrasjon til silkeabber272. Imidlertid er deres maksimale levetid ~17 år - kortere enn rhesusapen, men fortsatt svært upraktisk for å teste farmakologiske intervensjoner rettet mot å forlenge levetiden. Utviklingen av nye pattedyraldringsmodeller i tillegg til musen ville være ekstremt nyttig for å bedre belyse de biologiske prosessene som ligger til grunn for pattedyraldring og for å fremskynde oversettelsen av farmakologiske intervensjoner fra laboratoriet til faktisk klinisk bruk hos mennesker.

En modell å vurdere i denne forbindelse er hunder, som deler sitt sosiale miljø med mennesker273. Videre er hunder relativt godt forstått med hensyn til aldring og sykdom, viser stor heterogenitet i kroppsstørrelse og levetid, og gir et stort utvalg av genetisk mangfold. Hunder kan representere et relativt billig modellsystem, spesielt hvis noen hundeeiere var villige til å teste kandidater for levetidsforlengende legemidler som tidligere hadde blitt validert i invertebrat- og gnagermodeller. Faktisk kan det å identifisere intervensjoner som kan fremme helse og levetid hos hunder representere en utmerket inngang for å oppnå de samme målene hos mennesker. I denne sammenhengen har Matthew Kaeberlein og Daniel Promislow ved University of Washington i Seattle lansert et pilotforsøk som involverer 30 hunder som har som mål å teste effekten av rapamycin for å forbedre den generelle helsen og forlenge levetiden hos store hunder som vanligvis overlever i 8 til 10 år274.

Testing av kandidat-antialdringsforbindelser hos mennesker representerer en enorm utfordring112. Det er høyst usannsynlig at farmasøytiske selskaper kan overtales til å delta i flere tiår lange kliniske utprøvinger av antialdringskandidater med levetid som endepunkt. Evalueringen av kortsiktige surrogatfenotyper, som molekylære markører eller aldersassosierte defekter som svekket respons på vaksinasjon75, kan tillate innledende klinisk evaluering av kandidater mot aldring innen en mer rimelig tidsramme.

Konklusjon

Siden antikken har menneskeheten drømt om intervensjoner for å bremse aldringsprosessen og forlenge levetiden. Men bare i den moderne tid har biologisk aldringsforskning kommet til et punkt hvor intervensjoner som forsinker menneskelig aldring til slutt kan representere en reell mulighet. Akkumulerende arbeid i invertebratmodeller og gnagere har identifisert en estadig voksende liste over molekyler med evnen til å forlenge levetiden og fremme helsen i sent liv hos pattedyr. Gittnær sammenheng mellom aldring og sykdom, sliktcistanche kan dramatisk forbedre menneskers helse hvis de store utfordringene i testing og distribusjon kan overvinnes.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

Bevilgningsinformasjon Arbeidet i laboratoriet vårt er støttet av Glenn Foundation for Medical Research, National Institutes of Health-stipend R01GM101171 (DL), Department of Defense-stipend OC140123 (DL), National Center for Advancing Translational Sciences of National Institutes of Health under tildeling UL1TR000433, og John S. og Suzanne C. Munn Cancer Fund ved University of Michigan Comprehensive Cancer Center. Noe grafikk i figurene ble hentet og modifisert fra Servier Medical Art fra Servier. Finansierne hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, analyse, beslutningen om å publisere eller utarbeidelsen av manuskriptet.

Takk Vi takker Dr. Richard A. Miller og fagfellebedømmerne for deres kritiske kommentarer til dette manuskriptet og unnskyldninger til etterforskere hvis arbeid ikke ble sitert på grunn av plassbegrensninger.

Referanser F1000 anbefales

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Kjennetegnene på aldring. Celle. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000 Anbefaling 2. Niccoli T, Partridge L: Aldring som risikofaktor for sykdom. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Forlengelse av sunn levetid--fra gjær til mennesker. Vitenskap. 2010; 328(5976): 321-6. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

4. Kenyon CJ: Genetikken til aldring. Natur. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: The paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mek Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Rollene til mTOR-komplekser i lipidmetabolisme. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: en nærings- og energisensor som opprettholder energihomeostase. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuiner, helsespenn og lang levetid hos pattedyr. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalorirestriksjon. Mol Aspects Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

10. Fontana L, Partridge L: Fremme helse og lang levetid gjennom kosthold: fra modellorganismer til mennesker. Celle. 2015; 161(1): 106–18. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Forening av FOXO3A-lokuset med ekstrem lang levetid i en sør-italiensk hundreårsstudie. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000-anbefaling

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetisk assosiasjon av FOXO1A og FOXO3A med lang levetid i Han-kinesiske populasjoner. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Forening av vanlig genetisk variasjon i insulin/IGF1-signalveien med menneskelig levetid. Aldrende celle. 2009; 8(4): 460–72. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000-anbefaling

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Replikering av en assosiasjon av variasjon i FOXO3A-genet med menneskelig levetid ved bruk av både case-control og longitudinelle data. Aldrende celle. 2010; 9(6): 1010–7. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: FOXO3A-genotype er sterkt assosiert med menneskelig levetid. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Mangel på veksthormonreseptorer er assosiert med en betydelig reduksjon i pro-aldringssignalering, kreft og diabetes hos mennesker. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000-anbefaling

18. Ingram DK, Roth GS: Kalorirestriksjonsmimetikk: kan du få kaken din og spise den også? Aldring Res Rev. 2015; 20:46–62. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst

19. Haigis MC, Yankner BA: Aldringsstressresponsen. Mol Cell. 2010; 40(2): 333–44. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Gerovitenskap: kobler aldring til kronisk sykdom. Celle. 2014; 159(4): 709–13. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|F1000-anbefaling

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Et antidepressivt middel som forlenger levetiden hos voksne Caenorhabditis elegans. Natur. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|F1000-anbefaling

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Antikonvulsive medisiner forlenger ormens levetid. Vitenskap. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|F1000-anbefaling

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: En nettverksfarmakologi-tilnærming avslører nye kandidater for kalorirestriksjonsmimetikk hos C. elegans. Aldrende celle. 2016; 15(2): 256–66. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|F1000-anbefaling

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Amyloidbindende forbindelser opprettholder proteinhomeostase under aldring og forlenger levetiden. Natur. 2011; 472(7342): 226–9. PubMed abstrakt|Utgiver fulltekst|Gratis fulltekst|F1000-anbefaling