Fra den strukturelle og (dys)funksjonen til ATP-syntase til mangel på aldersrelaterte sykdommer Pa

Abstrakt:

ATP-syntasen er et mitokondrielt indre membrankompleks hvis funksjon er essensiell for cellebioenergi, og er ansvarlig for omdannelsen av ADP til ATP og spiller en rolle i morfologisk organisering av inmitokondriell cristae.

De siste årene har flere og flere studier vist at det er en nær sammenheng mellom mitokondriell indre membrankompleks og hukommelse. Det mitokondrielle indre membrankomplekset er et kompleks sammensatt av flere proteiner lokalisert på den indre mitokondrielle membranen. Det er hovedsakelig ansvarlig for å regulere prosesser som energimetabolisme og celledød i celler. Minne refererer til den menneskelige hjernens evne til å lære, huske og beholde ytre stimuli, opplevelser og ting. Selv om de to virker urelaterte, har nyere studier vist at det mitokondrielle indre membrankomplekset er uløselig knyttet til hukommelsen.

For det første spiller det mitokondrielle indre membrankomplekset en avgjørende rolle i energiforsyningen til hjerneceller. Når menneskekroppen er i en tilstand av tenkning, læring og hukommelse på høyt nivå, krever hjernen en stor mengde energi for å opprettholde normal aktivitet. Det mitokondrielle indre membrankomplekset kan øke energinivået i cellene ved å regulere glukosemetabolismen i mitokondriene, slik at hjernen kan fungere normalt under høyintensiv tenkning og hukommelsestilstander.

For det andre kan det mitokondrielle indre membrankomplekset også påvirke hukommelsen ved å regulere ATP-syntese. ATP er et intracellulært energimolekyl som spiller en viktig rolle i normal funksjon av celler. Det indre mitokondrielle membrankomplekset regulerer syntesen og nivået av ATP, så det kan påvirke folks hukommelse ved å rimelig regulere nivået av ATP i cellen. Noen relaterte studier har også vist at når nivået av ATP i cellene er høyt, vil folks lærings- og hukommelsesevner bli betydelig forbedret.

Til slutt kan mitokondrielle indre membrankomplekser også påvirke dødsprosessen til hjerneceller. Når hjerneceller er under større overlevelsespress av ulike årsaker, kan dødsprosessen lett oppstå. Det mitokondrielle indre membrankomplekset kan beskytte overlevelsen av hjerneceller ved å regulere mekanismer som apoptose og autofagi, og dermed opprettholde folks hukommelse.

Derfor indikerer studiene ovenfor at det er en uløselig sammenheng mellom mitokondrielle indre membrankomplekser og hukommelse. Ved å regulere funksjonen til det mitokondrielle indre membrankomplekset på riktig måte, kan folk forbedre hukommelsen, og dermed forbedre lærings- og arbeidseffektiviteten og leve et bedre liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk kjenn 10 måter å forbedre hukommelsen på

Enzymet er sammensatt av 18 proteinunderenheter, 16 nukleært DNA (nDNA) kodet, og to mitokondrielt DNA (mtDNA) kodet, organisert i to domener, FO og F1. Patogenetiske varianter i gener som koder for strukturelle underenheter eller monteringsfaktorer er ansvarlige for dødelige sykdommer hos mennesker.

Nye bevis understreker også rollen til ATP-syntasein nevrodegenerative sykdommer som Parkinsons, Alzheimers og motoriske nevronsykdommer som amyotrofisk lateral sklerose.

Post-translasjonell modifikasjon, epigenetisk modulering av ATP-genuttrykk og proteinnivå, og mekanismen for mitokondriell overgangspore har blitt ansett som ansvarlige for nevronal celledød in vivo og in vitro-modeller for nevrodegenerative sykdommer. I denne gjennomgangen vil vi utforske ATP-syntasesammensetning og funksjon i fysiologiske og patologiske forhold ved å referere til nyere cryo-EM-studier og ved å utforske menneskelige sykdomsmodeller.

Nøkkelord: mitokondrier; ATP-syntase; celledød; nevrodegenerative sykdommer.

1. Introduksjon

Celleoverlevelse er avhengig av energiproduksjon i form av ATP (adenosintrifosfat)-molekyler, den universelle energivalutaen for alle levende organismer. Mitokondriene, kjent som det cellulære kraftsenteret, er de energiproduserende organellene i cellen [1].

Unike kjennetegn er tilstedeværelsen av DNA (mtDNA) utelukkende arvet fra moren. Den doble kontrollen av både kjernefysisk (nDNA) og mtDNA er ansvarlig for å kode rundt 1500 proteiner, og spiller en rolle i mitokondriell funksjon og vedlikehold.

ATP-syntase (EC 3.6.1.34), også kjent som kompleks V, er sammensatt av 18 proteinunderenheter, 16 nDNA-kodet og to mtDNA-kodet. Hovedfunksjonen er konvertering av ADP til ATP, takket være protongradienten generert av komplekser I til IV og aktivering av rotormekanismen. Siden den er essensiell i aerobe celler, er den grunnleggende strukturen og katalytiske mekanismene til ATP-syntase svært bevart på tvers av arter, fra bakterier til eukaryoter [2,3].

Dessuten er enzymet involvert i morfologien til mitokondrier ved å bidra til generering av indre membran cristae, en hendelse som utvikler seg til å inkludere membran "overtallige" underenheter [4].

ATP-syntasen er en nøkkeldeltaker i cellens bioenergetiske maskineri [5] ved å fremheve det fremtredende trekk ved "livets enzym". Ellers kan mitokondriell dysfunksjon oppstå fra den molekylære vekslingen av ATP-syntasefunksjonen som skjer med den "supernumerære" underenhetsmodifikasjonen ved å stimulere forskjellige former for regulert celledød [6].

Det fysio(pato)logiske fenomenet kan inkludere den Ca2+-avhengige permeabilitetsovergangen til mitokondrielle indre membraner til ioner og oppløste stoffer med molekylmasse opp til omtrent 1,5 KDa [7–9]. Bevis fremhever rollen til dette fascinerende enzymkomplekset som en nøkkelmolekylær og enzymatisk bryter mellom celleliv og død og øker dets attraktivitet som et farmakologisk mål og medikamentdesign [10].

Mitokondrier kan imidlertid ta del i både utviklingen og celledødsprosessen, der funksjonene er avhengige av fenomenet som danner en høykonduktanskanal kjent som mitokondriell permeabilitetsovergangspore (mPTP) [11]. Økningen i den eldre befolkningen i moderne tid. samfunnet har blitt et problem mellom sosioøkonomiske byrder på grunn av høyere forekomst av aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer.

Derfor er utviklingen av nye strategier rettet mot disse patologiske egenskapene et betimelig tema. Dårlig energihomeostase knyttet til mitokondriell dysfunksjon kommer fra et svekket eller defekt energitransduksjonssystem, som utgjør den viktigste biokjemiske skaden i en rekke genetiske og nevropsykiatriske sykdommer [12].

I flere nevrodegenerative sykdommer er proteinaggregering og mitokondriell dysfunksjon to patogene prosesser som er ansvarlige for utbruddet av aldersrelaterte sykdommer. Faktisk kan mitokondrielle strukturelle og funksjonelle defekter tilskrives mitokondrialdynamikk svekkelse som fører til nevrodegenerasjon og aldring, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og Huntingtons sykdom (HD).

Hemming av overdreven fisjon reduserer celledødsveien utløst av mitokondriell dysfunksjon [13]. Derfor er morfologien til mitokondrier intimt involvert i aldring ved å avsløre dype aldersavhengige endringer i membranarkitekturen.

ATP-syntasen er involvert i å generere mitokondriell cristae-morfologi [4]. ATP-syntasedimerer er arrangert i lange rader på spissen av cristae sammen med MICOS (mitochondrial contact site and cristae organizing system) komplekset ved cristae-kryss og samarbeider ved å motvirke effekter på membrankrumning til cristae-morfologien [14].

Membranremodelleringen utløst av demonteringen av den supramolekylære organisasjonen av ATP-syntase ligner den indre membranvesikulasjonen til gamle mitokondrier. Med all sannsynlighet forkortes cristae og kollapser med ATP-syntasedimer-dissosiasjonen som reduserer den konvekse membrankrumningen i den indre mitokondrielle membranen (IMM).

Aldersrelatert nedgang i bioenergetikk, redokshomeostase og mitokondriell kalsiumkapasitet bidrar til å akselerere patogenesen. Faktisk er svikt i den organisatoriske kraften til energiflyt i celler grunnlaget for den biologiske kompleksiteten til sykdommer i aldring [15].

2. Strukturen og funksjonen til ATP-syntasen

ATP-syntasen er et allestedsnærværende oligomert kompleks plassert i de energitransduserende membranene til mitokondrier, kloroplaster og bakterier [16]. Den transmembrane protonmotoriske kraften (∆p) brukes av ATP-syntase som en energikilde.

∆p driver den mekaniske rotasjonsmekanismen av den membraninnstøpte delen av enzymet (FO) koblet til den kjemomekaniske syntesen av ATP fra ADP og Pi på den hydrofile Fl-delen (figur 1). Dessuten spres ∆p generert av substratoksidasjon under mitokondriell respirasjon av FO med dreiemomentgenerering av rotoren som tillater den samarbeidende ATP-bindingsendringsmekanismen til katalytiske steder under ATP-produksjon [17]. Motsatt, under ATP-hydrolyse, fungerer enzymet i revers som en H+pumpe og re-energiserer IMM.

Denne bifunksjonelle energioverføringsmekanismen til ATP-syntase er unik i biologiske systemer [18]. Den membranbundne rotoren består av en c-ring av åtte identiske spiralformede hårnålsstrukturer i nær kontakt med underenheten.

C-rings støkiometri er artsavhengig og nært knyttet til de mitokondrielle bioenergetiske kostnadene [2,3].

Hver c-underenhet har et H+--bindingssted definert av en konservert sur sidekjede (Glu58 hos pattedyr) på den C-terminale helixen i midten av IMM som er dicykloheksylkarbodiimid-sensitiv og essensiell i ATP-syntese eller hydrolyse.

H+translokasjonen finner sted mellom to vandige halvkanaler i en underenhet [19], hvor et asymmetrisk arrangement dikterer de to motsatte rotasjonsretningene i ATP-syntese og hydrolyse [20]. Rotasjonen av c-ringen overføres direkte til F1-domenet av den asymmetriske sentrale stilken (sammensatt av , δ og ε underenhet) festet med "foten" til c-ringen. Underenheten til den sentrale stilken penetrerer langs den sentrale aksen til F1-domenet som inneholder tre ikke-katalytiske - og tre katalytiske - underenheter veksler i en heksamerisk ( )3-struktur rundt den sentrale stilken (Figur 1).

De katalytiske setene er plassert på underenhetene i grensesnittet med underenhetene. Hver underenhet katalyserer reaksjonen av syntese eller hydrolyse drevet av henholdsvis ∆p- eller ATP-fosforyleringspotensial. Under syntesen er rotasjonen av rotorvisningen fra matrisesiden i mot klokken. Motsatt støtter rotasjonen med urviseren av rotoren ATP-hydrolyse.

Hver underenhet transformerer et ATP-molekyl i en fullstendig rotasjon (360◦). Derfor produserer eller hydrolyserer ATP-syntasen tre ATP-molekyler per syklus. Denne koordinatmekanismen er den molekylære hendelsen til en "Splendid Molecular Machine" støttet av en samarbeidende bindingsendringsmekanisme til ( )3-strukturen [21]. Faktisk kan de katalytiske stedene anta tre distinkte konformasjoner preget av en forskjellig affinitet for adeninnukleotid.

TP, DP og E har tre nukleotidbundne tilstander: den første har ATP- eller ATP-analoger i det katalytiske stedet, den andre har ATP eller ADP, og den tredje har ikke noe bundet nukleotid. Affiniteten for adeninnukleotid avtar i fravær av ATP og tillater den "lukkede" konformasjonen med TP, DP-tilstander eller "åpen" tilstand med E. Enzymkinetikken til de katalytiske setene krever nukleotidkoordinering med den essensielle kofaktoren Mg{{1} } [22], som bidrar til den katalytiske stedasymmetrien, og produserer de forskjellige affinitetene for ATP [23].

Tvert imot, alle underenhetene som er bundet til ATP-molekylet koordinerer med Mg2+-kofaktoren og gjennomgår ikke kjemisk transformasjon. MgATP bundet til de ikke-katalytiske stedene har en viktig rolle som tillater løsrivelse av ADP fra stedene. Spesielt danner ATP-hydrolysen en E-tilstand lastet med ADP i en "halvlukket" konformasjon som kan hemme ATPsyntasen i fravær av MgATP inn i de ikke-katalytiske stedene [24]. Nylig har Pinke et al. har avslørt en kryo-EM-struktur av ATP-syntase med den naturlige kofaktoren Mg2+ substituert i de katalytiske stedene med Ca2+ [25].

ATP-syntaseaktivert av Ca2+ som en kofaktor opprettholder bare den monofunksjonelle aktiviteten til ATP-hydrolyse, mens ATP-syntese ikke er tillatt. I submitokondrielle partikler innvendig og ut, bestemmer hydrolysen av ATP i nærvær av Ca2+ at akridinfluorescensen ikke slukkes [26]. Motsatt blir ATPase-aktiviteten modulert av ∆p [27]. For disse motsatte resultatene diskuteres den Ca2+-avhengige ATP-hydrolysen koblet til H+-pumpeaktivitet, selv om den ensrettede rotasjonskatalysen beholdes [28].

Den patofysiologiske rollen til Ca2+-støttet ATP-hydrolyse bør imidlertid ikke undersøkes i aktiviteten til ATP-syntase (u)koblet til H+translokasjon, men i induksjonen av konformasjonsendringer som fører til dannelsen av mPTP [29]. Viktigere er det at en statisk struktur perifer til den sentrale rotoren, som spenner over hele ATP-syntaselengden, fungerer som en stator for å forhindre ( )3 rotasjonsmoment fra den sentrale stilken.

Den perifere stilken (PS) sikrer energitransduksjonsmekanismen til enzymet med den hydrofile F1-domeneenzymaktiviteten koblet til H+translokasjon i det hydrofobe FO-domenet [22,30]. PS er sammensatt av hydrofile og hydrofobe underenheter. Dannerne er det oligomycinfølsomhetsoverførende proteinet (OSCP), F6, den løselige delen av b- og d-underenheten bundet til ( )3 heksamerisk struktur av F1-domenet, mens den hydrofobe delen av b- og A6L-underenhetene danner den innebygde delen i IMM. av PS (Figur 1).

Imidlertid er forebygging av tomgangsrotasjon av den kuleformede katalytiske strukturen til F1-domenet med rotoren tillatt ved å utnytte den elastiske egenskapen til PS. Interdomain-hengselbevegelsen til OSCP kan lette den fleksible koblingen av F1 og FO [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com