Måle rollen og virkningen av legemiddelinteraksjoner og gjenbruk i nevrodegenerative lidelser, del 7

6.5.2. Alzheimers sykdom

AD representerer en ødeleggende ND som fører til irreversibel, progressiv svekkelse av kognitiv funksjon, tap av hukommelse og uavhengighet, og uvanlig atferd (Vargas et al., 2018).

Hjernen vår er et fantastisk og komplekst organ som er i stand til å behandle enorme mengder informasjon og skape fantastiske minner. Men noen ganger kan vi glemme viktige ting eller hukommelsen begynner å avta, noe som kan påvirke livene og arbeidet vårt. Derfor er hvordan vi kan forbedre hukommelsen et problem vi må tenke på og løse.

Nevroutvikling (ND) er en tilnærming som bidrar til utviklingen av den menneskelige hjernen. Når vi blir eldre, bremser hjernen gradvis ned, men det betyr ikke at den ikke kan komme seg. Nevroutvikling kan hjelpe oss å forbedre hukommelsen og fokuset ved å trene og trene hjernen vår.

For det første kan en nevroutviklingstilnærming forbedre hjernens fleksibilitet og tilpasningsevne. Gjennom en rekke stimulerende treninger kan hjernen vår bli mer fleksible mer effektiv og raskere i å behandle og huske informasjon. For eksempel kan lesing, lytte til musikk, øve på musikkinstrumenter og lære nye språk stimulere til endringer i hjernens morfologi og struktur, og dermed forbedre hukommelsen.

For det andre kan nevral utvikling forbedre konsentrasjonen. Konsentrasjon er en av menneskehjernens viktige evner til å behandle og huske informasjon. Mangel på oppmerksomhet kan svekke hukommelsen, men gjennom nevroutviklingstilnærminger kan vi forbedre vår evne til å fokusere. For eksempel kan meditasjon, Tai Chi, yoga og andre metoder effektivt forbedre konsentrasjonseffektiviteten.

I tillegg kan nevroutvikling øke kognitive terskler. Kognitiv terskel refererer til prosessen der vi overfører informasjon fra korttidshukommelse til langtidshukommelse. Gjennom nevroutviklingstilnærminger kan vi forbedre hukommelsesevnen ved å trene hjernen vår til å konvertere informasjon til langtidshukommelse mer effektivt.

Samlet sett er nevrologisk utvikling nært knyttet til hukommelsen. Gjennom en nevroutviklingstilnærming kan vi forbedre hukommelsen vår ved å øke hjernens fleksibilitet, forbedre konsentrasjonen og heve kognitive terskler. I det virkelige liv kan vi bruke en rekke metoder for å trene og trene neural utvikling for å oppnå effekten av å forbedre hukommelsen. La oss ta utfordringen med minneforbedring med en positiv holdning! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

De molekylære kjennetegnene til AD er den ekstracellulære avsetningen av amyloid-beta (A) plakk og det intracellulære utseendet til nevrofibrillære floker som består av hyperfosforylert tau (Parihar og Hemnani, 2004; Kumar og Singh, 2015).

Den verdensomspennende prevalensen av AD er 4–8 %, og det er anslått at antallet individer som er berørt av AD vil nå opp til 100 millioner innen år 2050 (Association, 2012). Dette viser svikt i tilgjengelige behandlingsalternativer, de store udekkede kliniske behovene, og dermed behovet for sykdomsmodifiserende midler for kurering av AD.

Mislykket forsøk på å utvikle overlegne medisiner enn de eksisterende sammen med mislykkede kliniske studier for AD førte til bruken av medisinbruksstrategi i AD. Disse gjenbrukte kandidatmedisinene med høy prioritet basert på det høyere nivået av støttende bevis kan deles inn i antihypertensiva, antibiotika, antidiabetika, og antidepressiva (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Antihypertensiva. Ulike studier har rapportert sammenhengen mellom hypertensjon og økt risiko for utvikling av AD som viser muligheten for å målrette terapeutika mot hypertensjon og dermed redusere risikoen for AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Selv om det eksisterer en sammenheng mellom hypertensjon og AD på samme tid, rapporteres det også at denne risikoen forbundet med hypertensjon ikke ser ut til å være signifikant i de senere stadier av livet (Qiu et al., 2005).

Det har blitt foreslått at antihypertensiva viser en slags uavhengige mekanismer for nevrobeskyttelse mot AD sammen med deres direkte virkning på blodtrykket. Disse antihypertensiva, vanligvis angiotensinreseptorblokkere (ARB) og kalsiumkanalblokkere (CCB), er hovedsakelig ansvarlige for nevrobeskyttende effekter (Corbett et al., 2012).

ARB viser nevrobeskyttelse via direkte virkning på hjernen eller ved å vise perifere effekter. De sentrale effektene av ARB på hjernen inkluderer blokkering av angiotensin II type 1-reseptor (AT1R) inne i hjernen eller blokkering av AT1R utenfor hjernen.

Ulike ARB-er som losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan og candesartan har blitt screenet for å studere deres nevrobeskyttende effekter i AD, og ​​på en doseavhengig måte har de vist demping av sentrale effekter av angiotensin II (Culman et al., 2002; Royea og Hamel, 2020). Wang et al. screenet 55 klinisk godkjente antihypertensive legemidler for deres nevrobeskyttende aktivitet i AD ved hjelp av primær nevronkultur generert fra Tg2576 AD mus.

In vitro-analyse viste at valsartan var den eneste potensielle kandidaten for svekkelse av oligomerisering av A-peptider til oligomere peptider med høy molekylvekt som er ansvarlige for svekkelse av kognitiv funksjon. Thisattenuering av oligomerisering av A-peptider ble funnet å være ved 2- ganger lavere dose sammenlignet med dosen brukt for hypertensjonsbehandling (Wang et al., 2007).

Studien ble videre eskalert til Tg2576 ADmice-modellen der de administrerte valsartan i doser på 10 mg/kg/dag til 6-måned gamle eller 40 mg/kg/dag til 11.5-måneden -gamle mus.

Studieresultatene observerte den potensielle fordelen ved dosen 40 mg/kg/dag (Wang et al., 2007). Det mest bemerkelsesverdige resultatet ble observert i studien utført av Danielyan et al., der de observerte beskyttelsen av valsartanin APP/ PS1 transgen musemodell av AD etter intranasal administrering.

I denne studien administrerte de valsartan intranasalt i en dose på 10 mg/kg/dag til APP/PS1-musene i 2 måneder, noe som førte til 3.7-reduksjonen av A-plakk sammenlignet med kjøretøybehandlede mus.

De valsartan-behandlede musene viste også en reduksjon i serumnivåer av ulike inflammatoriske cytokiner og viste økte serumnivåer av IL-10 som er ansvarlig for undertrykkelse av betennelse.

I tillegg økte losartan også uttrykket av tyrosinhydroksylase i striatum så vel som locus coeruleus (Danielyan et al., 2010). De lovende prekliniske resultatene av ARBene som nevrobeskyttende midler i AD har ført til klinisk undersøkelse av noen av disse ARBene. Sammenstillingen av fullførte så vel som pågående kliniske studier er oppsummert i tabell 2.

I lys av de forskjellige in vivo og in vitro prekliniske modellene viste lovende terapeutiske alternativer av losartan og valsartan som potensielle kandidater for nevrobeskyttelse ved AD. Men likevel er de kliniske resultatene av de forskjellige ARB-ene motstridende sammenlignet med deres in vitro prekliniske studieresultater.

Kalsiumkanalblokkere (CCB) er en annen klasse av antihypertensiva som hovedsakelig brukes til å kontrollere blodtrykk og angina (Eisenberg et al., 2004). Disse medikamentene er funnet å krysse blod-hjernebarrieren lett, og induserer derved cerebral vasodilatasjon og forårsaker økt blodstrøm til hjernen (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda et al. studerte effekten av fire L-type kalsiumkanalblokkere inkludert diltiazem, isradipin, verapamil og nimodipin for å undersøke dens terapeutiske effekter ved AD.

Denne studien ble utført på humane neuroblastom/MC65-cellelinjer. Alle fire forbindelsene viser beskyttende effekter på disse cellelinjene mot nevrotoksisitet indusert av amyloidprotein-forløper C-terminalt fragment (APP-CTF).

Isradipin ble funnet å være mer potent sammenlignet med de andre tre forbindelsene som viste beskyttende effekter mot APP-CTF-nevrotoksisitet i en nanomolar konsentrasjon (Anekonda et al., 2011). I en annen studie av Paris et al. studerte effekten av antihypertensiva som dihydropyridiner og ikke-dihydropyridiner CCB på A-produksjon.

Denne studien ble utført på eggstokkceller fra kinesisk hamster som ble transfektert med human APP751. In vitro-studieresultatene viste at av alle testede dihydropyridiner (DHP), amlodipin, nitrendipin og nilvadipin viste hemming av A-produksjonen mens andre ikke reduserte nivåene av A eller økte nivåene.

In vivo viste studier av nitrendipin og nilvadipin i en transgen musemodell av AD (TgPS1/APPsw) en akutt reduksjon i hjerne A-nivåer sammen med forbedret clearance av A over blod-hjerne-barrieren.

Blant de andre DHP-er ble nilvadipin funnet å være det mest effektive stoffet som viste redusert belastning av A i Tg APPsw (Tg2576) og Tg PS1/APPswmusehjerner sideveis forbedret læringsevner og romlig hukommelse (Paris et al., 2011).

De lovende in vitro- og in vivo-resultatene til noen CCB oppmuntret til involvering av disse CCB-ene i humane AD-pasienter. Tabell 3 viser et sammendrag av kliniske studier av CCB utført på AD-pasienter.

De ulike studiene på CCB mot AD viste det sterke potensialet til disse kandidatene for å redusere hendelse av AD eller demens. Det eksisterer bare én klinisk studie med CCB, dvs. med nilvadipin, som ble funnet å være effektiv mot AD.

De prekliniske og kliniske studiene viste effektiviteten av nitrendipin, nilvadipin og nimodipin ved de dosene som er foreskrevet i klinikken. Disse bevisene viser det lovende potensialet til CCB for behandling så vel som forebygging av AD.

6.5.2.2. Antidiabetiske legemidler. En av risikofaktorene for utvikling av AD er type 2 diabetes mellitus. Forholdet mellom type 2 diabetesmellitus er ganske komplekst og de avgjørende komponentene er insulinresistens samt inflammatoriske signalveier (Mittal og Katare, 2016).

Den tilgjengelige litteraturen har avslørt at ulike AD-tilfeller assosiert med type 2 diabetes mellitus viste hyperfosforylering av proteiner, økt konsentrasjon av kortikalt IL-6 og unormal regulering i clearance av A-nivåer sammenlignet med ikke-diabetiske individer (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Dette økende beviset som viser flere sammenhenger mellom type 2 diabetes mellitus og AD oppmuntret til bruk av antidiabetika for behandling av AD. Ulike studier har rapportert mulige sammenhenger mellom insulinsignalering og AD-utvikling. Denne koblingen ser ut til å være så avgjørende at AD ofte refereres til som nevroendokrin lidelse eller type 3 diabetesmellitus.

Studiene har avdekket svekkelse av insulin så vel som asinulinlignende vekstfaktor type I og II uttrykk og signalering i hjernen til AD-pasienter (Steen et al., 2005). Insulin og insulinlignende vekstfaktorer viser nevrobeskyttelse og er ansvarlige for reguleringen av fosforylering av tau-proteiner, som er hovedkomponentene i nevrofibrillarytangles som vises i AD (Carro og Torres-Aleman, 2004).

En intraventrikulær administrering av langtidsvirkende insulin (detemir) i streptozotocin (STZ) rottemodell av AD har vist nevrobeskyttende effekter ved AD ved å forbedre kognitiv atferd og læringsevne (Shingo et al., 2013).

Flere prekliniske studier av intranasal insulin i AD-dyremodeller har vist lovende resultater (Chapman et al., 2018). Suksessen til de prekliniske studiene førte til testing av kliniske studier med insulin for AD-behandling.

Det er for tiden 57 kliniske studier på nevrobeskyttende effekter av ulike insulinanaloger hos AD-pasienter, hvorav 30 studier er fullført og de resterende pågår (Department of Health). insulinfølsomhet.

Bruken av metformin i AD er imidlertid fortsatt kontroversiell på grunn av prekliniske studier som har avdekket svekkelse av tau-proteiner av metformin (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), mens noen av de kliniske studiene har observert en liten økning i risikoen for AD etter behandling med metformin (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

En annen klasse av syntetiske antidiabetiske medisiner som er utforsket for gjenbruk ved AD er tiazolidindioner. Begrunnelsen for bruken av disse legemidlene ved AD skyldes tegn på økt ekspresjon av peroksisomproliferator-aktivert reseptor gamma (PPAR) hos AD-pasienter (Kitamura et al., 1999).

De prekliniske studiene med disse midlene har vist demping av noen av de patologiske mekanismene til AD, hovedsakelig redusert inflammatorisk genuttrykk og amyloid plakkbelastning (Jiang et al., 2008).

Disse stoffene virker ikke bare på PPAR-reseptoren, men har også flere andre virkningsmekanismer og forbedrer dermed nevrodegenerasjon (Perez og Quintanilla, 2015). Resultatet av kliniske studier med rosiglitazon og pioglitazon avslørte et lovende resultat kun for pioglitazon hos milde til moderate AD-pasienter (Cheng et al., 2016).

GLP-1-peptidene som exenatid og liraglutid er den videre klassen av antidiabetika som forbedrer frigjøringen av insulin. Ulike studier har rapportert potensialet til disse peptidene som nevrobeskyttende midler i AD (Cheng et al., 2016). Prekliniske studier har vist den nevroprotektive oppførselen til disse peptidene ved å redusere patologiske markører for AD som A-plakkbelastning, redusere aktivering av mikroglia og forbedring i hukommelsesatferd (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Pilotstudien (NCT01255163) på AD-pasienter har vist sikkerheten og toleransen til exenatid hos AD-pasienter.

Men exenatid viste ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo i kliniske og kognitive mål, kortikalt volum og tykkelse i MR-skanninger og serum, plasma, CSF og plasmaneuronale ekstracellulære vesikler (EV) bortsett fra reduksjonen i A 42 i EVs (Mullins et al. al., 2019). Den kliniske utprøvingen av liraglutid (NCT01843075) i en stor AD-pasientpopulasjon pågår for tiden ved Imperial College London.

6.5.2.3. Antibiotika.

Nyere bevis tyder på en sammenheng mellom dysbiose av mikrober i tarmen og utviklingen av AD (Jianget al., 2017). Økende bevis på koblingen mellom tarmmikrober og hjernen førte til undersøkelser av antibiotika i behandlingen av AD.

Imidlertid har bare visse antibiotika vist et visst håp om at reduksjonen av inneuroinflammasjon assosiert med dysbiose kan gi gunstige effekter ved AD. Antibiotika som rifampicin (Yulug et al., 2018), minocycline (Budni et al., 2016) og rapamycin (Wang et al., 2014) i ADanimal-modellen har vist en reduksjon i A-nivåene i hjernen, inflammatorisk cytokiner og mikroglia-aktivering.

Selv om disse antibiotika har vist antiinflammatoriske effekter og forbedring i de kognitive funksjonene i AD-dyremodeller, men har vist kontroversielle resultater i AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepressiva. Ulike studier har uttalt at depresjon er en risikofaktor for utvikling av AD, spesielt når depresjon observeres innen to år etter diagnosen demens (Ownby et al., 2006).

Det har blitt observert 30–50 % som en prevalensrate for komorbiditet av depresjon sammen med AD (Aboukhatwa et al., 2010). Flere patologiske mekanismer har blitt postulert som har gitt den mekanistiske sammenhengen mellom disse to sykdommene. Disse inkluderer uttømming av locus coeruleus nevroner og sentrale superior raphe kjerne (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

I tilfelle av depresjon, fører det til frigjøring av høye mengder glukokortikoider som har negative effekter på hippocampus og forårsaker utvikling av demenssymptomer (Sapolsky, 2000).

Depresjon og stress kan være ansvarlig for reduksjonen i nevrogenese (Warner-Schmidt og Duman, 2006). Reduksjon i nevrogenese fører til utvikling av AD-lignende symptomer som innhenting og lagring av informasjon (Verret et al., 2007).

Flere studier har demonstrert rollen til antidepressiva for neurogenese i hjernen, spesielt i de to regionene av dentate gyrus i hippocampus; den subgranulære sonen og den subventrikulære sonen som spiller en viktig rolle i læring og hukommelse (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Antidepressiva har blitt delt inn i forskjellige klasser som monoaminoksidasehemmere, trisykliske antidepressiva, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotonin-noradrenalin reopptakshemmere. Ulike legemidler fra hver klasse antidepressiva har vist nevrogenese i ulike dyremodeller gjennom ulike virkningsmekanismer (Kim et al., 2013).

SSRI representerer en interessant klasse av antidepressiva sammenlignet med andre antidepressiva på grunn av involveringen av det serotonerge systemet i oppbevaring av hukommelse samt forbedring i læreevne. Legemidlene under klassen SSRI har vist seg å forsinke utbruddet av AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com