Genetisk innsikt i årsakssammenhengen mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon

Fysisk aktivitet og kognitiv funksjon er sterkt sammenvevd. Årsakssammenhengene som ligger til grunn for denne assosiasjonen er imidlertid fortsatt uklare. Fysisk aktivitet kan forbedre hjernens funksjoner, men sunn kognisjon kan også fremme engasjement i fysisk aktivitet. Her vurderte vi toveis sammenhenger mellom fysisk aktivitet og generell kognitiv funksjon ved å bruke Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). Assosiasjonsdata ble hentet fra to storskala genomomfattende assosiasjonsstudier (UK Biobank og COGENT) på akselerometermålt moderat, kraftig og gjennomsnittlig fysisk aktivitet (N= 91084) og kognitiv funksjon (N{{6 }},841).

Hjernen er sentralnervesystemet i menneskekroppen, som er ansvarlig for ekstremt viktige oppgaver, for eksempel regulering og kontroll av tenkning, følelse og atferd. Blant hjernefunksjoner er viktigheten av hukommelse selvinnlysende, fordi det er setet for våre menneskelige sjeler.

Hukommelse er grunnlaget for menneskelig tenkeevne og effektiv lagring og reproduksjon av individuelle erfaringer. De synaptiske forbindelsene i nevronene i hjernen danner et nevronnettverk, og dannelsen av dette nettverket gir det grunnleggende materielle grunnlaget for dannelsen av hukommelse. Samtidig er det et uatskillelig forhold mellom hjernens funksjonelle aktivitet og hukommelsesevne.

Forskning viser at optimalisering av flere hjernefunksjoner kan bidra til å forbedre hukommelsen. For eksempel kan trening og tilstrekkelig søvn forbedre hjernens metabolisme og fremme hjernens vitalitet; et balansert kosthold kan bidra til å dekke hjernens energibehov og beskytte nevroner; lesing og læring kan forbedre hjernens tenkeevne og minnefunksjon; emosjonell opplevelse kan stimulere hjernen Vitalitet, forbedre hukommelsesbevaring; sosial interaksjon kan forbedre hjernens koordinering og tilpasningsevne, og bidra til å forbedre hukommelsens evne til å motstå forstyrrelser.

I tillegg involverer forholdet mellom hjernefunksjon og hukommelse også ulike fysiske og psykiske problemer. For eksempel er hjernen regulatoren av følelser. Hvis følelsene er ute av balanse, vil det påvirke normal overføring av hjernesignaler og føre til hukommelsessvikt; hjernens motstand og hukommelse kan også påvirkes av ulike sykdommer, som Alzheimers sykdom.

Derfor er beskyttelse og optimalisering av hjernefunksjonen en effektiv måte å forbedre menneskets hukommelse på. Aktiv trening, et balansert kosthold, mer studier og sosial interaksjon, og en glad, rolig og positiv holdning er alle effektive måter å hjelpe mennesker til å få bedre hukommelse. Bare det å ha en sunn hjerne kan gjøre oss smartere og bedre. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av kjøttdeig kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert syre, polysakkarider, flavonoider osv. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på ulike måter.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Etter Bonferroni-korreksjon observerte vi signifikante LHC-MR assosiasjoner som tyder på at en økt andel av begge moderate (b= 0.32, CI95 %=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) og kraftig fysisk aktivitet (b= 0.22, CI95 %=[0.06, 0,37], P= 0.007) fører til økt kognitiv funksjon. Derimot fant vi ingen bevis for en årsakseffekt av gjennomsnittlig fysisk aktivitet på kognitiv funksjon, og ingen bevis for en omvendt årsakseffekt (kognitiv funksjon på noen fysisk aktivitetsmål). Disse funnene gir nye bevis som støtter den gunstige rollen til moderat og kraftig fysisk aktivitet (MVPA) på kognitiv funksjon.

Flere tverrsnitts- og longitudinelle studier har vist at fysisk aktivitet og kognitiv funksjon er sterkt sammenvevd og avtar gjennom livet1–5. Bevisene for årsakssammenheng for dette forholdet er imidlertid fortsatt uklart. Tidligere resultater har vist at fysisk aktivitet kan forbedre kognitiv funksjon6–12, men nyere studier har også antydet at velfungerende kognitive ferdigheter kan påvirke engasjement i fysisk aktivitet1,13–20.

Flere mekanismer kan forklare hvordan fysisk aktivitet, spesielt ved moderat intensitet, forbedrer generell kognitiv funksjon12,21–27. For eksempel kan fysisk aktivitet øke hjernens plastisitet, angiogenese, synaptogenese og neurogenese, primært gjennom oppregulering av vekstfaktorer (f.eks. hjerneavledet nevrotrofisk faktor; BDNF)23,24,26.

I tillegg kan den gjentatte aktiveringen av hjernefunksjoner av høyere orden (f.eks. planlegging, inhibering og resonnement) som kreves for å delta i fysisk aktivitet, bidra til å forbedre disse funksjonene. I sin tur kan andre mekanismer forklare hvordan kognitiv funksjon kan påvirke fysisk aktivitet. For eksempel kan kognitiv funksjon være nødvendig for å motvirke den automatiske tiltrekningen til innsatsminimering og dermed påvirke en persons evne til å engasjere seg i fysisk aktiv atferd–31. Merk at disse mekanismene ikke utelukker hverandre og kan derfor føre til toveis forsterkende forhold (dvs. positiv tilbakemeldingssløyfe) mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon32. Det er altså en mekanistisk forklaring som teoretisk støtter assosiasjonene mellom moderat fysisk aktivitet og kognitiv funksjon.

Selv om disse studiene peker på et potensielt gjensidig fordelaktig samspill mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon gjennom hele levetiden, stammer disse funnene hovedsakelig fra observasjonsdesign og analytiske metoder som ikke fullt ut kan utelukke påvirkningen av sosiale, atferdsmessige og genetiske forstyrrelser 32. Mens randomisert kontrollert Det er utført forsøk som minimerer disse potensielle forvirringene33, de var vanligvis basert på små utvalgsstørrelser (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR er en epidemiologisk metode der randomisert arv av genetisk variasjon anses som et naturlig eksperiment for å estimere den potensielle årsakseffekten av en modifiserbar risikofaktor (eksponering) på helserelaterte utfall i et observasjonsdesign. MR bygger på antakelsen om at genetiske varianter assosiert med eksponeringen fordi de er tilfeldig fordelt ved befruktning, er mindre assosiert med andre risikofaktorer som kan forstyrre sammenhengen mellom eksponeringen og utfallet, og er immune mot reversert årsakssammenheng siden sykdommer eller helserelaterte utfall har ingen omvendt effekt på genetiske varianter. Følgelig, hvis en eksponering (f.eks. fysisk aktivitet) kausalt påvirker et utfall (f.eks. kognitiv funksjon), forventes de genetiske variantene som påvirker denne eksponeringen å påvirke utfallet i en proporsjonal grad hvis det ikke eksisterer en egen vei som disse genetiske variantene kan bruke. påvirke resultatet32. Med andre ord kan genetiske varianter assosiert med en eksponering av interesse tjene som instrumenter (eller proxyer) for å estimere årsakssammenhengen med et utfall (se fig. 1 for den konseptuelle illustrasjonen av MR-metoden).

Vi brukte en nyutviklet MR-metode som viser forbedret kraft for samtidig å estimere toveis årsakseffekter mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon36. I et to-prøver MR-design kan genetiske instrumenter hentes fra oppsummerende statistikk over ikke-overlappende storskala genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS). Det vil si at de genetiske instrumentene for eksponeringen og de genetiske instrumentene for utfallet kan hentes fra separate studier. Dette er en enestående fordel for å estimere årsakssammenhengene mellom to egenskaper (f.eks. kognitiv funksjon og fysisk aktivitet) fordi en egenskap ikke nødvendigvis trenger å vurderes i begge utvalgene37. Her ble årsaksestimatene modellert basert på nylig tilgjengelig oppsummeringsstatistikk fra storskala GWAS av akselerometermålt fysisk aktivitet38, og generell kognitiv funksjon39,40.

Den nåværende studien fokuserte på generell kognitiv funksjon estimert fra et batteri av nevropsykologiske tester (f.eks. N-Back arbeidsminneoppgave, Stroop Test, Wechsler Adult Intelligence Scale)41,42. Selv om påvirkningen av fysisk aktivitet på ulike typer kognitive funksjoner kan variere, gir kognitive tester som måler disse ulike funksjonene svært korrelerte resultater hos et gitt individ, og vurderer generell kognitiv funksjon svært relevant.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 milligraviteter (mg) og<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metoder

Datakilder og instrumenter.

Denne studien brukte avidentifisert GWAS-sammendragsstatistikk fra originale studier som ble godkjent av relevante etiske komiteer. Den nåværende studien ble godkjent av Etikkkomiteen i Geneva Canton, Sveits (CCER-2019–00065). De tilgjengelige dataene på sammendragsnivå var basert på 257 841 prøver for generell kognitiv funksjon og 91 084 prøver for akselerometerbasert fysisk aktivitet. Deltakernes alder varierte fra 40 til 69 år i UK Biobank og fra 8 til 96 år i COGENT-konsortiet.

Fysisk aktivitet.

Akselerometermålt fysisk aktivitet ble vurdert basert på oppsummeringsstatistikk fra en fersk GWAS38, som analyserte akselerometerbasert fysisk aktivitetsdata fra UK Biobank. I den britiske biobanken hadde rundt 100000 deltakere på seg et håndleddsbåret triaksialt akselerometer (Axivity AX3) som ble satt opp for å registrere data i syv dager. Personer med mindre enn 3 dager (72 timer) med data eller som ikke hadde data i hver 1-h-periode i 24-t-syklusen eller som akselerometeret ikke kunne kalibreres for, ble ekskludert. Data for ikke-slitasjesegmenter, definert som påfølgende stasjonære episoder Større enn eller lik 60 minutter der alle tre aksene hadde et standardavvik<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg og<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Når det gjelder de to andre fysiske aktivitetsmålene, ble brøkdelene av akselerasjoner som tilsvarer moderat og kraftig fysisk aktivitet oppnådd ved å kjøre ny GWAS på de dekomponerte akselerasjonsdataene fra UK Biobank ved å bruke BGENIE-programvaren53. Fenotypen for moderat fysisk aktivitet var begrenset til akselerasjonsstørrelser fra 100 til<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Generell kognitiv funksjon.
Generell kognitiv funksjon ble vurdert basert på sammendragsstatistikk fra en nylig GWAS som kombinerer kognitive og genetiske data fra UK Biobank og COGENT-konsortiet (N=257,841)39. Fenotypene til disse kohortene er godt egnet for metaanalyse fordi deres parvise genetiske korrelasjon er høy40. I UK Biobank (nmax=222 543) ble deltakerne bedt om å fylle ut 13 flervalgsspørsmål som vurderte verbalt og numerisk resonnement. For verbalt resonnement var et typisk spørsmål "Bud er å vokse hva barn skal ...?", og mulige svar presentert for deltakerne var "Vokse", "Utvikle", "Forbedre", "Voksen" eller "Gammel". For numerisk resonnement var et typisk spørsmål "150 ... 137 ... 125 ... 114 ... 104 ... hva kommer neste?" med mulige svar som "96", "95", "94", "93" eller "92"39. Poengsummen for verbale og numeriske resonnementer var basert på antall spørsmål som ble besvart riktig innen en frist på to minutter. Hver respondent tok testen opptil fire ganger. Denne testen ble utformet som et mål på flytende intelligens. Fenotypen består av gjennomsnittet av den standardiserte skåren på tvers av måleanledningene for en gitt deltaker. I COGENT-konsortiet (nmax=35,298) er generell kognitiv funksjon statistisk utledet fra en hovedkomponentanalyse av individuelle poengsum på et nevropsykologisk testbatteri, for eksempel den verbale eller romlige N-Back arbeidsminneoppgaven, Stroop Test , Trail Making Test, eller Wechsler Adult Intelligence Scale41. Detaljer om testbatteriet er tilgjengelig i tilleggsmaterialet til Davies et al.42. Det er verdt å merke seg at Davies et al.42 demonstrerte at to generelle kognitive funksjonskomponenter hentet fra forskjellige sett med kognitive tester på de samme deltakerne viser en høy korrelasjon, og adresserer det faktum at forskjellige kohorter stolte på forskjellige kognitive tester. Dermed estimerer fenotypen generell kognitiv funksjon og er relativt invariant i forhold til batteriet som brukes og spesifikke kognitive evner vurdert. Disse COGENT-dataene som ble brukt til å vurdere generell kognitiv funksjon ble også brukt i en annen GWAS-studie40. GWAS identifiserte 226 uavhengige genomomfattende signifikante SNP-er, med en SNP-basert arvbarhet på 20 %.

Statistisk analyse.

MR er en statistisk tilnærming for årsaksinferens som kan overvinne svakhetene ved tradisjonelle observasjonsstudier. MR-baserte effektestimater er avhengige av tre hovedantakelser56, som sier at genetiske instrumenter (i) er sterkt assosiert med eksponeringen (relevansantagelse), (ii) er uavhengige av forvirrende faktorer i eksponering-utfall-forholdet (uavhengighetsantakelse), og ( iii) er ikke assosiert med utfallet som er betinget av eksponeringen og potensielle konfoundere (eksklusjonsbegrensningsantakelse). Godt drevet GWAS tilbyr flere genetiske instrumenter som er sterkt assosiert med eksponeringer av interesse (kognitiv funksjon eller fysisk aktivitet i vårt tilfelle), som validerer relevansantagelsen. Hver av disse genetiske variantene (instrumentene) gir et årsakseffektestimat av eksponeringen på utfallet, som igjen kan kombineres gjennom metaanalyse ved bruk av omvendt variansvekting (IVW) for å få et samlet estimat.

Den andre og tredje forutsetningen er mindre lett å validere og kan bli krenket i tilfelle en arvelig konfounder påvirker eksponering-utfall-forholdet og fordreier årsaksestimatet. Slike konfoundere kan gi opphav til instrumenter med proporsjonale effekter på eksponeringen og utfallet, og dermed bryter antakelsen Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) som krever uavhengigheten av eksponeringen og direkte utfallseffekter. Det har vært flere utvidelser til den vanlige IVW-metoden for MR-analyse, inkludert MR-Egger, som muliggjør retningsbestemt pleiotropi av instrumentene og forsøk på å korrigere kausal regresjonsestimat. Andre utvidelser, som median- og modusbaserte estimatorer, antar at minst halvparten av eller de mest "hyppige" genetiske instrumentene er gyldige/ikke-pleiotrope. Til tross for disse utvidelsene og avslappede antakelsene, er imidlertid alle disse klassiske MR-metodene spesielt underkraftige og lider fortsatt av to store begrensninger. For det første bruker de bare en undergruppe av markører som instrumenter (genomomfattende signifikante markører), noe som ofte fortynner det sanne forholdet mellom egenskaper. For det andre ignorerer de tilstedeværelsen av en potensiell latent arvelig forveksling av eksponering-utfall-forholdet (f.eks. kroppsmasseindeks, utdanningsnivå, fysisk aktivitetsnivå på jobben eller materiell deprivasjon).

LHC-MR bruker også GWAS-sammendragsstatistikk 36, men viktigere er at denne nye metoden bruker genetiske markører for hele genomet for å estimere toveis årsakseffekter, direkte arvelighet og konfoundereffekter mens den tar hensyn til prøveoverlapping. LHC-MR kan sees på som en forlengelse av regresjon av koblingsulikevektsscore (LDSC) 57, designet for å estimere egenskapsarvbarhet, ved at den modellerer alle genetiske markøreffekter som tilfeldige, men i tillegg estimerer toveis årsakseffekter, så vel som andre parametere. LHC-MR utvider standard to-prøve MR ved å modellere en latent (umålt) arvelig konfounder som påvirker eksponeringen og utfallstrekkene. Dette gjør det mulig for LHC-MR å differensiere SNP-er basert på deres samassosiasjon til et par egenskaper og skille arvelig forvirring som fører til genetisk korrelasjon fra faktisk årsakssammenheng. Dermed estimeres den objektive toveis årsakseffekten mellom disse to egenskapene samtidig sammen med konfoundereffekten på hver egenskap (fig. 2a, b). LHC-MR-rammeverket, med dets flere veier som SNP-er kan påvirke egenskapene gjennom, samt dets tillatelse for nulleffekter, gjør LHC-MR mer presis når det gjelder å estimere årsakseffekter sammenlignet med standard MR-metoder (dvs. MR egger, vektet median , invers varians vektet, enkel modus og vektet modus).

Sannsynlighetsfunksjonen for LHC-MR, som er avledet fra blandingen av forskjellige veier som de genomomfattende SNP-ene kan ha en effekt gjennom (som virker på enten eksponeringen, resultatet, konfounderen eller kombinasjonene av disse tre), er optimaliserte deretter gitte tilfeldige startverdier for parametrene den kan estimere. Optimaliseringen av sannsynlighetsfunksjonen gir deretter den maksimale sannsynlighetsestimatverdien (MLE) for et sett med estimerte parametere, inkludert den toveis årsakseffekten mellom eksponeringen og utfallet, samt styrken til konfoundereffekten på hver av disse to egenskapene. Standardfeilene for hver av parametrene estimert ved bruk av LHC-MR ble oppnådd ved å implementere en blokkjekkkniv-prosedyre der SNP-effektene deles inn i blokker, og MLE beregnes igjen på en la-en-blokk-ut-måte. Variansen til estimatene kan deretter beregnes fra resultatene av de ulike MLE-optimaliseringene. Videre er årsaksestimatene oppnådd fra LHC-MR på skalaen av 1 standardavvik (SD) utfallsforskjell ved en eksponeringsendring på 1 SD på grunn av bruken av standardisert sammendragsstatistikk for de to egenskapene.

En sensitivitetsanalyse der modellen ble ytterligere justert for baseline selvrapportert nivå av fysisk aktivitet på jobb, gange eller stående på jobb og Townsend Deprivation Index ble utført.

Gjennomsnittlig fysisk aktivitet og generell kognitiv funksjon.

LHC-MR brukt på sammendragsstatistikk tilhørende modell 1 viste ingen bevis for en potensiell årsakseffekt av gjennomsnittlig fysisk aktivitet på kognitiv funksjon (b=0.245, CI95 % =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (tabell 1, fig. 3) og ingen bevis for det motsatte årsakseffekt (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). Tilsvarende ga standard MR-metoder som IVW, MR Egger, vektet median, enkel modus og vektet modus ikke-signifikante årsaksestimater i begge retninger (tabell 2), ved bruk av 129 genomomfattende signifikante enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) som instrumenter for kognitiv funksjon og 6 SNP-er for gjennomsnittlig akselerasjon.

Moderat fysisk aktivitet og generell kognitiv funksjon.

LHC-MR brukt på brøkdelen av akselerasjoner som tilsvarer moderat fysisk aktivitet, viste en potensiell positiv årsakseffekt av moderat fysisk aktivitet på økt kognitiv funksjon (b=0.32, CI95 % =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Tabell 1, Fig. 3). Vi fant ingen bevis for den omvendte årsakseffekten (b=−0.071, CI95%.=[−0.15, 0.01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Som ble funnet med gjennomsnittlig fysisk aktivitet, var det ingen bevis for tilstedeværelsen av en arvelig konfounder. Standard MR-metoder ga ikke-signifikante årsaksestimat i begge retninger (tabell 2).

Kraftig fysisk aktivitet og generell kognitiv funksjon.

LHC-MR brukt på brøkdelen av akselerasjoner som tilsvarer kraftig fysisk aktivitet på kognitiv funksjon, viste en potensiell positiv årsakseffekt av kraftig fysisk aktivitet på økt kognitiv funksjon (b=0.22, CI95 % =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabell 1, Fig. 3). Vi fant ingen bevis for den omvendte årsakseffekten (b=-0,031, CI95%.=[-0.08, 0.02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Som ble funnet med gjennomsnittlig og moderat fysisk aktivitet, var det ingen bevis for tilstedeværelsen av en arvelig confounder. Merk at koeffisienten for denne årsakseffekten var kvalitativt svakere enn den til årsakseffekten av moderat fysisk aktivitet på kognitiv funksjon (b=0.22 vs. b=0.32). Standard MR-metoder ga ikke-signifikante årsaksestimat i begge retninger (tabell 2).

Sensitivitetsanalyser.

Vi testet en annen modell der en ekstra justering var gjort for baseline selvrapportert nivå av fysisk aktivitet på jobb, gange eller stående på jobb, og Townsend Deprivation Index. LHC-MR brukt på sammendragsstatistikk fra denne andre modellen viste konsistente resultater med resultatene for den første modellen (b=0.22, CI95 % =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 og b=−0.090, CI95 % =[−0.23 ,0,05], henholdsvis P=0.200). Begge modellene viste ingen bevis for tilstedeværelsen av en arvelig konfounder. På grunn av likheten i resultatene mellom disse modellene, utførte vi ikke denne andre modellen på moderat og kraftig fysisk aktivitet.

Diskusjon

Hovedfunn.

Denne studien brukte en genetisk informert metode som gir bevis på antatte årsakssammenhenger for å undersøke toveis assosiasjoner mellom akselerometerbasert fysisk aktivitet og generell kognitiv funksjon. Med utgangspunkt i storskala GWAS fant vi bevis for potensielle årsakseffekter, noe som tyder på at høyere nivåer av moderat og kraftig fysisk aktivitet fører til økt kognitiv funksjon. I motsatt retning observerte vi ikke bevis på en årsakseffekt av kognitiv funksjon på fysisk aktivitet. Derfor antyder vår studie en gunstig effekt av moderat og kraftig fysisk aktivitet på kognitiv funksjon, men gir ikke bevis for at økt kognitiv funksjon fremmer engasjement i mer fysisk aktivitet.

Sammenligning med tidligere studier

Tidligere oversikter og metaanalyser av observasjonsstudier viste en gunstig effekt av fysisk aktivitet på kognitiv funksjon 6,9,10,27. Imidlertid var bevisene fra intervensjonsstudier inkonklusive 11,12,14–16,58. Det har blitt hevdet at disse inkonsekvensene først og fremst kan tilskrives de designspesifikke verktøyene som brukes til å vurdere fysisk aktivitet 14. Spesifikt er mange observasjonsstudier avhengige av selvrapporterte mål for fysisk aktivitet, mens intervensjonsstudier ofte er avhengige av akselerometermålt fysisk aktivitet , eller få folk til å trene under overvåkede forhold. Med andre ord, bevis på en gunstig effekt av fysisk aktivitet på kognitiv funksjon kan ha dukket opp i observasjonsstudier på grunn av den selvrapporterte karakteren til tiltakene de vanligvis brukte. Likevel, i vår studie er resultatene basert på akselerometervurdert fysisk aktivitet, og utelukker dermed delvis denne forklaringen. Derfor støtter funnene våre ytterligere litteraturen som demonstrerte en beskyttende rolle av fysisk aktivitet på kognitiv funksjon og utvidet den ved å gjøre det ved å bruke et akselerometerbasert mål.

Merk at resultater oppnådd fra LHC-MR skilte seg fra de oppnådd med standard MR-metoder. Minst tre nøkkelforskjeller i metodene kan forklare denne divergensen: i) standard MR bruker bare genomomfattende signifikante markører, ii) standard MR er partisk i tilfelle prøveoverlapping (som tilfellet er i denne studien) og derfor kan deres estimat være partisk mot observasjonskorrelasjonen, og iii) LHC-MR modellerer eksplisitt korrelert pleiotropi, i motsetning til standard MR. Følgelig forventes våre resultater fra LHC-MR å være mer robuste enn de oppnådd fra standard MR. Siden LHC-MR ikke kunne finne bevis for tilstedeværelsen av en arvelig confounder, er korrelert pleiotropi mindre sannsynlig, eller det kan være flere confoundere med motsatte effekter som kansellerer hverandre. Dette funnet fremhever at hovedårsaken til forskjellen mellom LHC-MR og klassiske MR-metoder er statistisk kraft. For å teste den omvendte årsakseffekten (erkjennelse på fysisk aktivitet), hadde vi en rekke instrumenter tilgjengelig, som sikret at alle MR-metoder var veldrevne og ga samme konklusjon (nulleffekt). Forovereffekten (fysisk aktivitet på kognisjon) var avhengig av bare noen få (svake) instrumenter, noe som gjorde klassiske MR-metoder spesielt underkraftige. Dette er den typen situasjon der metoder som LHC-MR, som utnytter genomomfattende genetiske markører, er avgjørende for å lette oppdagelsen. Det er viktig å påpeke at mens de statistiske konklusjonene fra klassiske og LHC-MR-metoder er forskjellige, er ikke effektestimatene deres signifikant forskjellige, noe som tyder på at det ikke er noen avvik i resultatene, men at de har ulik presisjon. Til slutt erkjenner vi at LHC-MR-forutsetninger kan bli krenket og resultater bør derfor fortsatt vurderes med forsiktighet. Likevel, selv om antakelsene til LHC-MR kanskje ikke holder, er det kjent at antakelsene til de andre fem metodene ikke holder på grunn av utilstrekkelig genomomfattende betydningsfulle instrumenter.

Så vidt vi vet, er vår studie den første som undersøker den potensielle årsakssammenhengen mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon ved bruk av en genetisk informert metode. Vi er klar over bare to andre, ikke-genetiske studier som undersøkte potensielle toveis assosiasjoner mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon 1,13. I motsetning til den nåværende studien, observerte disse to studiene en positiv påvirkning av kognitiv funksjon på fysisk aktivitet. Minst to faktorer kan forklare forskjellene i de observerte resultatene. For det første er begge studiene basert på en longitudinell vurdering av de to egenskapene, mens vår tilnærming er basert på en genetisk instrumentert kausal inferensteknikk (LHC-MR). For det andre bygger disse studiene på selvrapportert fysisk aktivitet i stedet for akselerometermålt fysisk aktivitet, som kanskje ikke reflekterer det objektive nivået av fysisk aktivitet nøyaktig.

Våre resultater oppnådd med nylig forbedrede genetisk informerte analyser (LHC-MR) fremhever den potensielt kritiske rollen til fysisk aktivitet, spesielt av moderat og kraftig intensitet, på kognitiv funksjon. Det bør imidlertid bemerkes at den estimerte effekten av moderat fysisk aktivitet på kognitiv funksjon var omtrent 1,5 ganger sterkere i størrelsesorden enn effekten av kraftig fysisk aktivitet. Så vidt vi vet, er denne studien den første som vurderer og sammenligner årsakssammenhengene mellom moderat og kraftig fysisk aktivitet med kognitiv funksjon ved bruk av en genetisk informert metode basert på store datasett. Selv om ytterligere bevis er nødvendig, bekrefter denne studien viktigheten av å undersøke i hvilken grad intensiteten av fysisk aktivitet modererer effektene observert på kognitiv funksjon 43.

LHC-MR-metoden avdekket to årsakssammenhenger som er konsistente med hverandre. Viktigere er at disse funnene stemmer overens med teoretisk og eksperimentelt arbeid som forklarer mekanismene som ligger til grunn for sammenhengen mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon. Resultater oppnådd med både LHC og standard MR-metoder viste ingen bevis for effekt av gjennomsnittlig fysisk aktivitet på kognitiv funksjon. Denne følelsen kan sannsynligvis forklares med fysiske aktiviteter med lav intensitet (dvs.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Fraværet av bevis for en omvendt årsakseffekt av kognitiv funksjon på fysisk aktivitet kan delvis forklares av den lavere kraften til denne analysen på grunn av den mindre prøvestørrelsen på GWAS for fysisk aktivitet (n=91,084) sammenlignet med prøvestørrelsen til GWAS for kognitiv funksjon (n=257,841). Dette fraværet av bevis står i kontrast til andre studier som hevder at kognitiv funksjon er avgjørende for å støtte engasjement i fysisk aktivitet 20,29,30. Denne forskjellen kan forklares på minst to måter. For det første var tidligere studier som undersøkte den positive effekten av kognitive funksjoner på fysisk aktivitet basert på selvrapportert fysisk aktivitet, noe som kan påvirke de observerte assosiasjonene 1,17,20. For det andre var studien vår basert på generell kognitiv funksjon, mens tidligere resultater fremhever den spesifikke betydningen av inhiberingsressurser som kan kreves for å motvirke en automatisk tendens til innsatsminimering 20,29–31,59,60. Derfor bør fremtidige studier undersøke de spesifikke sammenhengene mellom motorisk hemming og fysisk aktivitet når slike data er tilgjengelige.

Styrker og begrensninger

Blant styrkene til den nåværende studien er bruken av store datasett, avhengigheten av instrumenter avledet fra objektive mål for fysisk aktivitet, og bruken av en robust genetisk informert metode som kan estimere årsakseffekter. Denne studien har imidlertid flere trekk som begrenser konklusjonene som kan trekkes. For det første spenner målet på kognitiv funksjon over flere prestasjonsdomener, noe som reduserte spesifisiteten til den kognitive funksjonen som ble vurdert. Denne funksjonen begrenser vår evne til å evaluere de antatte årsakseffektene mellom spesifikk kognitiv funksjon, slik som motorisk hemming og fysisk aktivitet. For det andre er MR-analyse designet for å belyse en livslang eksponeringseffekt på et livslangt utfall (bortsett fra i spesielle tilfeller når genetiske faktorer har tidsavhengige effekter), og er derfor ikke egnet til å utforske tidsmessige aspekter av disse årsakssammenhengene. For det tredje krever 2-prøve-MR-metoder at SNP-effekter på eksponeringen er homogene mellom de to prøvene. Her, fordi de to prøvene våre er forskjellige i alder, stoler vi på antagelsen om at disse genetiske effektene ikke endres avhengig av alder. Denne antakelsen viser seg ofte å stemme, selv om det er sjeldne unntak 61. Det er derfor fortsatt mulig at genetiske varianter knyttet til fysisk aktivitet og kognitiv funksjon kan variere over livsløpet. For eksempel kan genetiske varianter knyttet til kognitiv utvikling, vedlikehold og tilbakegang være sterkt forskjellige. På samme måte kan den genetiske variansen som forutsier engasjement i fysisk aktivitet tidlig i livet avvike fra de som forutsier engasjement i voksen alder eller sent i livet. Følgelig, siden aldersspennet mellom utvalget ikke er ekvivalent (40 til 60 år for UK Biobank vs. 8 til 96 år i COGENT-konsortiet), og, viktigst av alt, ettersom fysisk aktivitet bare ble vurdert i UK Biobank som gir det smaleste aldersområdet, kan de potensielle forskjellene i de genetiske variantene avhengig av individets alder ha påvirket de nåværende funnene. Testing i hvilken grad alder kan påvirke de genetiske variantene knyttet til fysisk aktivitet og kognitive funksjonstrekk er derfor berettiget i fremtidige studier. For det fjerde kan LHC-MR begrenses av den lave arvbarheten til egenskaper, noe som potensielt kan forårsake bimodale/upålitelige estimater. For det femte antar LHC-MR en enkelt konfounder (eller flere med lignende effekter), men en begrensning eksisterer når flere konfoundere er tilstede med lignende, men motsatte effektretninger på egenskapene av interesse, noe som resulterer i en høyere feiloppdagelsesrate. For det sjette, selv om koeffisientene estimert med LHC-MR ikke var statistisk forskjellig fra koeffisientene estimert med klassisk MR, er det viktig å erkjenne at ingen klassisk MR ikke var i stand til å finne en signifikant sammenheng mellom fysisk aktivitet og kognitiv funksjon. Følgelig, selv om vi kan være ganske sikre på estimatet gitt av de nyutviklede metodene, virker det mer rimelig å vurdere at de nåværende funnene er foreløpige og må replikeres. Til slutt er det verdt å merke seg at de genetiske instrumentene ble utviklet på en primært hvit populasjon av europeiske aner, noe som begrenser generaliserbarheten til resultatene.
Konklusjon og politiske konsekvenser

Våre funn gir foreløpig støtte for en ensrettet relasjon der høyere nivåer av moderat og kraftig fysisk aktivitet fører til forbedret kognitiv funksjon. Disse resultatene understreker den essensielle rollen til moderat og kraftig fysisk aktivitet for å opprettholde eller forbedre generell kognitiv funksjon. Derfor er helsepolitikk og intervensjoner som fremmer moderat og kraftig fysisk aktivitet relevante for å forbedre kognitiv funksjon eller forsinke nedgangen.

Datatilgjengelighet

Datasettene som brukes til analysen er åpent tilgjengelige fra Neale Lab GWAS-resultatene på http://www.nealelab. is/uk-biobank og fra Social Science Genetic Association Consortium Lasts ned på https://www.thess gac.org/data. Bare det nye GWAS-datasettet laget for brøkdelene av fysisk aktivitet er tilgjengelig med tillatelse fra UK Biobank.

Referanser

1. Cheval, B. et al. Sammenheng mellom nedgang i kognitive ressurser og fysisk aktivitet. Helse Psykol. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Effekt av sosioøkonomiske omstendigheter i tidlig og voksenliv på fysisk inaktivitet. Med. Sci. Idrettsøvelse. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Fysisk aktivitet i aldring: Endringer i mønstre og deres forhold til helse og funksjon. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Aldringsassosiert kognitiv nedgang. Int. Psychogeriatr. 6, 63-68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Mønstre for kognitiv aldring med flere domener hos deltakere i langlivsfamiliestudien. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Sammendrag av bevisene om modifiserbare risikofaktorer for kognitiv nedgang og demens: Et befolkningsbasert perspektiv. Alzheimers demens. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL. Forebygger fysisk aktivitet kognitiv nedgang og demens?: En systematisk oversikt og metaanalyse av longitudinelle studier. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Fysisk aktivitet og trajectories in cognitive function: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Community Health 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS et al. Fysisk aktivitet i middelalder og demens senere i livet: Funn fra en potensiell kohort av menn i Caerphilly, Sør-Wales og en metaanalyse. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. Fysisk aktivitet og risiko for kognitiv nedgang: En metaanalyse av prospektive studier. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Fysisk aktivitet og økt kondisjon for å forbedre kognitiv funksjon hos eldre mennesker uten kjent kognitiv svikt. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Fitness-effekter på den kognitive funksjonen til eldre voksne: En meta-analytisk studie. Psychol. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Et toveis forhold mellom fysisk aktivitet og utøvende funksjon hos eldre voksne. Front. Nynne. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Fysisk aktivitet, kognitiv nedgang og risiko for demens: 28-års oppfølging av Whitehall II-kohortstudien. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Effekt av trening på kognitiv ytelse hos eldre voksne som bor i samfunnet: Gjennomgang av intervensjonsforsøk og anbefalinger for folkehelsepraksis og forskning. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com