Samspillet mellom nyretubuli og podocytter og funksjonelle endringer av podocytter ved nyretubulære sykdommer

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Introduksjon

Nyretubuli er en viktig del av nyren som bestemmer kroppens vann-elektrolytt- og syre-basebalanse, reabsorberer næringsstoffer og konsentrerer eller fortynner urinen. Derenal tubulær sykdomkan forårsake hyperkalsiuri, syre-base ubalanse, hypokalemi, hypomagnesemi, rakitt, nyrestein osv. Dersom disse sykdommene ikke blir diagnostisert og behandlet i tide, kan de hindre modning og utvikling av barnet og forårsake langvarig tilbakevendende nyrestein eller elektrolyttubalanser, forverrer nedsatt nyrefunksjon. Nyretubulære sykdommer hos barn er typisk genetiske, inkludert Gitelman syndrom, Dent sykdom og cystinose (CTNS).

Podocytterer viktige iboende celler i glomerulus som mottar ulike patologiske stimuli. Arkitektonisk består glomerulus eller nyrelegemet av den glomerulære tuften og Bowmans kapsel. Den grunnleggende enheten til den glomerulære tuften er en enkelt kapillær. Den glomerulære basalmembranen (GBM) gir det primære strukturelle stillaset for den glomerulære tuften. Endotel- og glattmuskellignende mesangiale celler som gir kapillær støtte er lokalisert inne i GBM, menspodocytterer festet til den ytre delen av GBM[1].Podocytterutgjør den molekylære og ladningsbarrieren til den glomerulære filtrasjonsmembranen, og tåler kraften per arealenhet i glomeruli. Podocyttfotprosesser utvikles til et svært forgrenet interdigiterende nettverk med fotprosesser fra nabolandetpodocytter. Spaltemembranen bygger bro over filtreringsspaltene mellom motståendepodocyttfotprosesser [2], og etablerer dermed den endelige barrieren for tap av urinprotein [3]. Podocytten justerer og opprettholder homeostase, selv om overdreven stress kan føre til feiljustering, ledsaget av komplekse biologiske endringer, inkludert tap av integritet og unormal metabolisme (resultatene er utsletting av fotprosesser som gjenspeiles av forenklingen av fotprosessens struktur og tap av normal interdigitering mønster og proteinuri[4]. Den siste utviklingen i samspillet mellom renal tubuliogpodocytterog funksjonsendringene avpodocytterirenal tubulære sykdommerer oppsummert nedenfor.

hvor du kan kjøpe cistanche fornyrefunksjon,klikk her for å gåWecistanche butikk

Podocyttforandringer ved bulksykdom

Dentsykdom er en sjelden X-bundet recessiv nyresykdom som nesten utelukkende finnes hos menn, manifestert somrenal tubulær sykdom, hyperkalsiuri ogrenal tubulærproteinuri. Tannsykdom er preget av lavmolekylær proteinuri (LMW), hyperkalsiuri, nyrestein, variable manifestasjoner av proksimal tubulær dysfunksjon og progressiv nyresvikt, som til slutt fører til kronisk nyresykdom i voksen alder [5,6]. Tannsykdom kan variere i klinisk presentasjon med proteinuri alene eller i kombinasjon med nefrokalsinose eller nefrolithiasis, med eller uten kronisk nyresykdom[7]. Tannsykdom kan starte tidlig i barndommen, vanligvis før fylte ti år [8,9]. Asymptomatiske tilfeller diagnostiseres av og til i voksen alder, mens 30-80 prosent av pasienter i alderen 30 til 50 år vil utvikle seg til nyresykdom i sluttstadiet [10-12]. Hos omtrent 65 prosent av pasientene, mutasjoner av kloridspenningsstyrt kanal 5-gen (CLCN5) er ansvarlige for Dent-sykdom type 1[13,14], mens hos 10-15 prosent av pasientene forårsaker mutasjoner i det okulocerebrorenale syndromet til Lowe-genet (OCRL) Dent-sykdom type 2 [15]. De resterende 25 prosent av pasientene har en Dent-sykdomsfenotype, men spesifikke genetiske mutasjoner er ikke beskrevet [9, 16].

De siste årene har glomerulær involvering i bulksykdom blitt vurdert. Siden oppdagelsen av CLCN5- og OCRL-ekspresjon i det glomerulære kammeret har det dukket opp en ny teori om at disse to proteinenes funksjonstap fører til primær glomerulær celleskade [17,18]. Glomerulær skade sto for proteinurien i nefrotisk rekkevidde som ble observert hos mer enn 30 prosent av pasientene med tannbetennelse [19]. CLCN5 koder for elektrogen kloridkanal Cl-/H pluss antiporter ClC-5 som primært uttrykkes i proksimale tubulære celler, men det uttrykkes også i epitelceller av stigende lem i Henles løkke og alfa-interkalerte celler i samlekanalen [20]. Proksimale tubulære celler uttrykker også angivelig CLCN5 i børstegrenseplasmamembranen, der det er nødvendig for LMW-proteinreabsorpsjon [20]. Det er økende bevis på glomerulær proteinhåndtering avpodocytter[21-23]. CLCN5-kodet protein CIC-5 spiller en rolle i opptak av LMW-proteiner gjennom reseptormediert proksimal tubulusendocytose. Humane podocytter ble også vist å være i stand til å internalisere albumin hovedsakelig gjennom en kubilin-ambisjonsløs mediert mekanisme. Videre induserte det overskytende albuminmiljøet en økning i CLCN5-ekspresjon i disse cellene [21]. Overekspresjon av CLCN5 funnet i biopsier av pasienter med proteinuri antyder at denne tilstanden kan spille en rolle i dens uttrykk, ogpodocytterkan spille en nøkkelrolle i albuminprosessering deri[17]. I likhet med proksimale tubulære celler, spiller endocytosemekanismen en rolle i podocytter og for å opprettholde den glomerulære filtrasjonsbarrieren [24]. Betydningen av endocytose i podocytthomeostase er bekreftet [21, 25, 26].

Gianesello et al. viste at mennesketpodocyttervar i stand til å internalisere albumin under normale forhold, noe som tyder på at disse cellene er forpliktet til proteinopptak [21]. Ved den proksimalerenal tubulærnivå, CC-5(kodet av CLCN5) og Megalin (kodet av LRP2) er en del av et molekylært kompleks involvert i endocytose og gjenopptak av LMW-proteiner og albumin. Piwon et al. viste at forstyrrelse av muse-CLCN5-genet forårsaker proteinuri ved sterkt å redusere apikal proksimal tubulær endocytose. Både reseptormediert og væskefase endocytose påvirkes [27]. I tillegg tilrenal tubulær dysfunksjon, CLCN5-mutasjoner kan også forårsake podocyttdysfunksjon, noe som fører til histologiske manifestasjoner av fokal segmentell glomerulosklerose [28-30]. Sammenlignet med kontrollgruppen, CLCN5 knockdown menneskepodocytterhar redusert proliferasjonsrate, økt cellemigrasjonshastighet som vurdert ved scratchtesten, og en defekt i endocytose av transferrin [28]. Det er rapportert at den økte cellemigrasjonshastigheten er unormal og er et tegn på podocyttskade [31-34]. Glomerulosklerose var et vanlig funn i nyrebiopsier fra pasienter med Dent sykdom type 1 [35]. Bignon et al. [6] ga noen bevis for at fokal segmentell glomerulosklerose eller fokal global glomerulosklerose observert ved Dent sykdom kan være et resultat av primær podocyttskade uavhengig av tubulær skade.

cistanche tubulosakan behandlenyresykdomforbedrenyrefunksjon

Mutasjoner i OCRL-genet forårsaker både Dent sykdom type 2 og Lowe syndrom [36], noe som tyder på en genotype-fenotype korrelasjon [37]. Tilstanden til pasienter med Dent sykdom type 2 er mild, og nedsatt nyrefunksjon er mildere enn hos pasienter med Lowe syndrom [12]. Nyrestein hos pasienter med Dent sykdom type 2 er betydelig mindre enn hos pasienter med Dent sykdom type 1 [38]. OCRL-genet er uttrykt i alle humane celler unntatt celler av hematopoetisk opprinnelse, det er mye uttrykt i nyrene, inkludert glomerulus og de fleste tubulære segmenter [39,40]. OCRL-genet ble nylig rapportert å være mer utbredt i human glomeruli enn CLCN5 - det tidligere ipodocytter, mesangiale celler og endotelceller, sistnevnte ipodocytter, og parietale epitelceller (PECs) [18]. Mens OCRL er uttrykt ipodocytter, mesangiale celler og endotelceller, er CLCN5 uttrykt ipodocytterog PECs [18]. OCRL er primært uttrykt i trans-Golgi-nettverket, tidlige endosomer og lysosomer (i HeLa, normal rottenyre NRK og COS-7celler, fibroblaster, sebrafiskembryoer) [41-43]. Det ble antydet at OCRL er involvert i regulering av endocytisk trafikk, aktincytoskjelettdynamikk og vedlikehold av spaltemembraner. Mutasjoner av OCRL-genet kan forstyrre disse mekanismene, og dermed indusere glomerulær skade [18]. Gitt at mutasjoner i CLCN5 og OCRL produserer svært like nyrefeil hos menneskelige pasienter [44], kan man forvente at CLC-5 og OCRL samarbeider i en lignende eller delt cellulær prosess. OCRL er lokalisert på forskjellige posisjoner i sekvensen som koder for endocytoseveien og antas å spille en rolle ved å koble den endocytotiske membranen med defosforylering av inositol 5-fosfatase [41,45]. Preston et al. [18] viste at OCRL uttrykkes i podocytter in vivo og er i stand til å samhandle med CD2AP, et viktig protein hvis funksjon er å opprettholde spaltemembranen mellom tilstøtende podocyttfotprosesser. Resultatene deres øker muligheten for at defekt OCRL direkte kan forårsake glomerulopati. Funksjonene til OCRL og proton-klorid ionebyttertransportør 5 er konsentrert om en delt mekanisme, og deres skade har en betydelig effekt på proksimal tubulus endocytose [46]. Utsletting av podocyttfotprosessen ble oppdaget hos pasienter med Dent-sykdom, noe som antydet at glomerulosklerose hos disse pasientene kan være et resultat av en kombinasjon av primær podocyttskade og en reaksjon sekundær til tubulointerstitielle lesjoner (tubulointerstitiell skade var ofte tilstede og assosiert med andelen globalt sklerotisk glomeruli)35].

Podocyttforandringer i Gitelman syndrom, også kjent som familiær hypokalemi-hypomagnesemi, er et autosomalt recessivt salttaprenal tubulær sykdompreget av hypomagnesemi, hyperkalsiuri og hyperaldosteronisme, årsaken til hypokalemi og metabolsk alkalose [47]. Gitelmans syndrom er typisk forårsaket av mutasjoner i SLC12A3-genet som koder for den tiazid-sensitive NaCl-kotransportøren eller CLCNKB-genet som koder for kloridkanalen ClC-Kb [48]. De fleste tilfeller er forårsaket av mutasjoner i SLC12A3-genet, og mer enn 140 forskjellige SLC12A3-mutasjoner er identifisert hos pasienter med Gitelman syndrom. I de fleste tilfeller oppstår ikke symptomene før fylte seks år, og sykdommen diagnostiseres vanligvis i ungdomsårene eller i voksen alder.

Ifølge rapporter viste nyrebiopsi hos pasienter med Gitel-man syndrom en forstørret proksimal tubuli og fortykket mesangium under et lysmikroskop [49]. Lignende observasjoner ble gjort i nyrebiopsier fra SLC12A3 knockout-mus, som viser fortykket GBM i et bredt spekter av segmenter, med tykkelsen på disse uregelmessige GBM-ene ledsaget av podocyttfotprosesser. Forsvinningen og sporadisk dannelse av pseudocyster ipodocytterbekrefte den potensielle assosiasjonen av glomerulære defekter med Gitelman syndrom [49]. Lesjonene som ble observert i dette tilfellet og musemodellen antyder at det kan være en sammenheng mellom tap av NaCl-kotransporterfunksjon og podocyttdysfunksjon. En hypotese er at den kroniske aktiveringen av renin-angiotensin-aldosteron-banen fører til økte systemiske og lokale nivåer av angiotensin II(Ang IID) og renin, som igjen kan forårsake podocyttskade.

Mekanisk stress avpodocytterstimulerer lokal Ang II-syntese ved ikke-angiotensinkonverterende enzymveier som antagelig involverer chymase [50]. Ang II induserer transformerende vekstfaktor- 1(TGF- 1) i de forskjellige nyrecellene[51,52]. TGF- er velkjent blant vekstfaktorer for sine potente og utbredte virkninger. Nesten hver celle i kroppen har vist seg å lage en eller annen form for TGF-, og nesten hver celle uttrykker reseptorer for TGF-. TGF- spiller en viktig rolle i podocyttisolering [53-55]. En artikkel viste at TGF- 1 reduserte nefrinekspresjonen i betinget udødeliggjort menneskerpodocytter[56]. Ang II har en direkte effekt på integriteten til ultrafiltreringsbarrieren og reduserer celleoverflaten og den ekstracellulære matrisen tilpodocytter. Ang II reduserer syntesen av negativt ladede proteoglykaner [57,58]. Komplett nefrin (nefropatiprotein)-nefrinsignalering er viktig for podocyttoverlevelse; dermed fører Ang II-mediert nefrinhemming til podocytt-apoptose [58]. Ang II stimulerer albuminendocytose i proksimale tubuliceller via Ang II type 2 reseptormediert proteinkinase B-aktivering. En økning i tubulær albuminreabsorpsjon aktiverer imidlertid det tubulære renin-angiotensin-aldosteronsystemet, noe som fører til en ond sirkel [59]. I en annen rapport om Gitelman syndrom viste nyrebiopsi alvorlig ikke-apoptotisk podocyttløsning i glomeruli og fortykning av intimalfibrene i de små arteriene [60].

ørken cistanche fordelerinyre

Podocyttforandringer i cystinose

CTNS er en autosomalt recessiv lysosomal lagringssykdom forårsaket av mangel på cystinose (en lysosomal membrancystintransportør). Denne defekten får cystin til å krystallisere i lysosomer i mange vev, spesielt i nyrene og hornhinnen. Nyremanifestasjoner av CTNS inkluderer Fanconi syndrom, mild proteinuri og progressiv nyresvikt. CTNS er forårsaket av en patogen mutasjon i det humane CTMS-genet som koder for cystinose [61]. Nyren påvirkes i utgangspunktet av utbredt proksimal tubulær dysfunksjon, som raskt påvirker glomeruli og utvikler seg til sluttstadium nyresvikt og multippel organdysfunksjon. Akkumulering av cystin kan innebære unormal kjernedeling, med mangel på cytokinese hos den skaddepodocytterresulterer i utseendet til multinukleasjon [62]. Dette gir ytterligere bevis for diagnosen cystinsykdom. Sharma et al. fant at en pasient hadde omfattende gigantcelletransformasjon av glomerulærpodocytter, ledsaget av fokal atrofi og utvidelse av nyretubuli [63].

Studier har vist at CTNS-genet er essensielt for funksjonen til sebrafisk fremre nyrepodocytterog proksimale nyretubuli. Fremre nyrer av CTNS-knock-out sebrafisk viser forstørrede lysosomer i proksimalrenal tubulærceller, en del avpodocytterforsvinne, og spaltemembranstenose [64].Podocytterkan bevege seg i glomerulus bryte gjennom Bowmans kapsel og bli, raskt erstattet av en stjernecelle. Denne endringen i podocyttbevegelse anses å være grunnlaget for forsvinningen av fotprosessen og proteinuri [65]. Antallet avpodocytteri urinen til pasienter med cystinsykdom er betydelig større enn i urinen til normale forsøkspersoner. Den nedsatte evnen til cellene til å feste seg til underlag kan være årsaken til massetap av glomerulærpodocytter, noe som resulterer i skade i denne regionen. Økt bevegelse avpodocyttermanglende cystinose er assosiert med økt fosforylering av proteinkinaser [66]. Proteinkinase 1 uttrykkes hovedsakelig i de proksimale tubuli av nyren, mens proteinkinase 2 hovedsakelig kommer til uttrykk i glomeruli, som beskytter glomeruli og forhindrer podocytt-dedifferensiering og død [67].

Podocyttskademekanisme ved renal tubulære sykdommer Mekanisk skade

Podocyttløsning ved Gitelman syndrom kan være relatert til obstruksjon av nefronet og redusert proteinuttrykk. Mekanisk strekking og TGF-stress kan indusere podocyttapoptose eller separasjon fra GBM [68]. Ved cystinsykdom avsettes cystinkrystaller i podocyttlysosomer, noe som resulterer i utseendet av multinukleasjon, endringer i cytoskjelettet, forbedret podocyttmotilitet, etc.

Genfeil forårsaker podocyttskade

SLC12A3-genmutasjon kan forårsake podocytt ikke-apoptotisk løsrivelse. CLCN5-mutertepodocyttergjennomgår endocytose og redusert proliferasjonsevne, ledsaget av forbedret migrasjonsevne [28]. Videre forårsaker disse mutasjonene endringer i podocyttcytoskjelettet, skader podocyttadhesjonssteder og øker mobiliteten til individuellepodocytter, forårsaker løsrivelse og død.

Pro-inflammatoriske faktorer og cytokiner

Ang I kan indusere proteinuri gjennom hemodynamiske og ikke-hemodynamiske mekanismer som involverer vaskulære endotelvekstfaktorer og TGF- 1[69]. I motsetning til fysiologiske forhold er patofysiologien til podocyttskade generelt relatert til økt ekspresjon av TGF-, som spiller en viktig rolle i podocyttisolering [70]. Som respons på TGF- og andre TGF-avhengige stimuli, modnespodocyttergjennomgå dedifferensiering, noe som resulterer i at fotprosesser forsvinner.

Epigenetikk

En reduksjon i sirtuin 1(Sirtl)-uttrykk i nyretubuli forårsaker en reduksjon i Sirtl-nivåer i glomeruli, noe som tyder på at molekylære endringer i nyretubuli induserer fenotypiske endringer i glomeruli ogpodocytter, med forsvinningen av flerepodocytter. I tillegg avslører dette rollen til nikotinamidmononukleotid som en formidler av interaksjon mellomrenal tubulærceller ogpodocytter, som nikotinamidmononukleotid avledet frarenal tubulærceller absorberes avpodocytter[71](Fig. 1).

Fig. 1 Podocyttskademekanisme ved renale tubulære sykdommer.FSGS fokal segmentell glomerulosklerose, FGGS fokal global glomeruli sklerose, LMW lavmolekylær vekt, CLCN5 klorid spenningsstyrt kanal 5 gen, CD2AP CD2-assosiert protein, GBM glomerulær basalmembran, RAAS renin-angiotensin-aldosteron-system, CTNS cystinose, CKD kronisk nyresykdom, TGF-ß transformerende vekstfaktor-, PF podocyttfot, SD spaltemembran, Ang II angiotensin II

Konklusjoner

For å studere podocyttskade og dens mekanisme i arvrenal tubulær sykdomfra et klinisk perspektiv er det nyttig å forklare fenotypen av glomerulære lesjoner hos pasienter medrenal tubulær sykdom, for å veilede klinisk behandling og prognose. Forskning på glomerulus-tubuli-dialogen og gjensidige tilbakemeldingsveier bør undersøkes videre. Videre forskning på de spesifikke rollene og molekylære mekanismene som er involvert i funksjonen til glomerulus, nyretubuli, etc., bør utvides.

Denne artikkelen gjennomgikk den glomerulære podocyttskaden forårsaket av de tre arvederenal tubulære sykdommer, Gitel-man syndrom, Dent sykdom og cystin sykdom. Imidlertid andre renal tubulære sykdommerkan påvirke glomerulær podocyttmorfologi, unormal funksjon og mengde, og påvirke fenotypen og prognosen til pasienter. Fra dette perspektivet, aktivt utforske podocytt lesjoner avrenal tubulær sykdomkan ha viktig klinisk betydning.

herba epimedium sagittatum og cistanche

Referanser

1. Greka A, Mundel P. Cellebiologi og patologi avpodocytter. Annu Rev Physiol.2012;74:299-323.

2. Mundel P, Kriz W. Struktur og funksjon avpodocytter: en oppdatering. Anat Embryol (Berl).1995;192:385-97.

3. Somlo S, Mundel P. Å få fotfeste ved nefrotisk syndrom. Nat Genet.2000;24:333-5.

4. Kerjaschki D. Fanget flatfot: podocyttskade og de molekylære basene til fokal glomerulosklerose. J Clin Invest. 2001;108:1583-7.

5. Feil OM, Norden AG, Feest TG.Dents sykdom; en familiær proksimalrenalt tubulært syndrommed lavmolekylær proteinuri, hyperkalsiuri, nefrokalsinose, metabolsk bensykdom, progressiv nyresvikt og en markant mannlig overvekt. QJM. 1994:87:473-93.

6. Bignon Y, Alekov A, Frachon N, Laguna O, Doh-Egueli JCB, Deschenes G, et al. En ny patogen CLCN5-mutasjon støtter Dent-sykdom med normal endosomal forsuring. Hum Mutat. 2018;39:1139-49.

7. Thakker RV. Patogenese av Dents sykdom og relaterte syndromer av X-koblet nefrolithiasis.Nyre Int.2000;57:787-93. 8. Devuyst O, Thakker RV. Dents sykdom. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:28.

9.Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger T, Kahila D, Treard C, Baudouin V, et al. Observasjoner av en stor bulksykdomskohort. Nyre Int.2016;90:430-9.

10. Claverie-Martin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dents sykdom: kliniske trekk og molekylær basis. Pediatr Nephrol. 2011;26:693-4.

11. Sekine T, Komoda F, Miura K, Takita J, Shimadzu M, Matsuyama T, et al. Japanese Dent sykdom har et bredere klinisk spekter enn Dent sykdom i Europa/USA: genetiske og kliniske studier av 86 urelaterte pasienter med lavmolekylær proteinuri. Nephrol Dial Transplant.2014;29:376-84.

12. Zaniew M, Bokenkamp A, Kolb M, La Scola C, Baronio F, Niemirska A, et al. Langsiktig nyreutfall hos barn med OCRL-mutasjoner: retrospektiv analyse av en stor internasjonal kohort.Nephrol Dial Transplant.2018;33:85-94.

13. Waldegger S, Jentsch TJ. Fra tonus til tonisitet: fysiologi av CLC-kloridkanaler. J Am Soc Nephrol.2000;11:1331-9. 14. Thakker RV. Kloridkanaler hoster opp. Nat Genet.

1997;17:125-7.

15. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P, Hoppe B, Matyus J, et al. Bulksykdom med mutasjoner i OCRL1. Am J Hum Genet.2005;76:260-7.

16. Bockenhauer D, Bokenkamp A, Nuutinen M, Unwin R, Van't Hoff W, Sirimanna T, et al. Novel OCRL mutations in patients with Dent-2 disease.J Pediatr Genet.2012;1:15-23.

17. Ceol M, Tiralongo E, Baelde HJ, Vianello D, Betto G, Marangelli A, et al. Involvering av den rørformede ClC-type veksleren CLC-5 i glomeruli av humane proteinuriske nefropatier. PLoS One.2012;7:e45605.

18. Preston R, Naylor RW, Stewart G, Bierzynska A, Saleem MA, Lowe M, et al. En rolle for OCRL i glomerulær funksjon og sykdom. Pediatr Nephrol.2020;35:641-8.

19.GianeselloL,Del Prete D, Anglani F, CaloLA. Genetikk og fenotypisk heterogenitet av Dent sykdom: den mørke siden av månen. Hum Genet.2020.https:/doi.org/10.1007/s00439-020-02219-2. 20. Devuyst O, Christie PT, Courtoy PJ, Beauwens R, Thakker RV. Intrarenal og subcellulær distribusjon av den humane kloridkanalen, CLC-5, avslører et patofysiologisk grunnlag for Dents sykdom. Hum Mol Genet.1999;8:247-57.

21. Gianesello L, Priante G, Ceol M, Radu CM, Saleem MA, Simioni P, et al. Albuminopptak hos menneskerpodocytter: en mulig rolle for det kubilin-ambisjonsløse (CUBAM)-komplekset. Sci Rep. 2017;7:13705.

22. Kinugasa S, Tojo A, Sakai T, Tsumura H, Takahashi M, Hirata Y, et al. Selektiv albuminuri via podocyttalbumintransport hos puromycinnefrotiske rotter svekkes av en hemmer av NADPH-oksidase.Nyre Int.2011;80:1328-38.