GLP-1-reseptoragonister ved diabetisk nyresykdom: nåværende bevis og fremtidige retninger

Abstrakt

Med fremveksten av ulike klasser av blodsukkersenkende midler, er det vektlagt å velge riktig medikament for hver pasient i diabetesbehandling. Blant inkretinbaserte legemidler er glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) reseptoragonister et lovende terapeutisk alternativ for pasienter med diabetisk nyresykdom (DKD). Flere kardiovaskulære utfallsforsøk har vist at GLP-1-reseptoragonister har gunstige effekter på kardiorenale utfall utover deres blodsukkersenkende effekt hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). De nyrebeskyttende effektene av GLP-1-reseptoragonister skyldes sannsynligvis deres direkte virkninger på nyrene, i tillegg til deres indirekte virkninger som forbedrer konvensjonelle risikofaktorer for DKD, slik som reduksjon av blodsukkernivåer, blodtrykk og kroppsvekt . Inhibering av oksidativt stress og betennelse og induksjon av natriurese er viktige renobeskyttende mekanismer for GLP{10}}-analoger. Tidlige bevis fra utviklingen av dobbelt- og trippelkombinasjonsmidler tyder på at GLP-1-reseptoragonister sannsynligvis vil bli populære behandlingsalternativer for pasienter med T2DM.

Nøkkelord

Diabetiske nefropatier, Glukagon-lignende peptid 1, Type 2 diabetes mellitus

Klikk her for å kjøpe Cistanche-ekstraktet

Introduksjon

Antallet pasienter med diabetes mellitus (DM) fortsetter å øke over hele verden, og DM er hovedårsaken til kronisk nyresykdom (CKD) og end-stage renal disease (ESRD) [1]. I Korea var prevalensen av diabetes 13,8 prosent hos voksne over 30 år i 2018 [2], og den ble spådd å være 29,2 prosent hos menn og 19,7 prosent hos kvinner innen 2030 [3]. Det totale antallet nye pasienter som startet nyreerstatningsterapi (RRT) for ESRD økte fra 10,000 i 2011 til 18 642 i 2019 [4], og andelen pasienter med DM som underliggende årsak til ESRD økte fra 19,5 prosent i 1992 til 50,6 prosent i 2012 [5], noe som gjør DM til den vanligste årsaken til ESRD i Korea [4]. Til tross for fremskritt innen medisinsk teknologi og behandlinger, øker behovet for RRT over hele verden og forventes å mer enn dobles innen 2030 sammenlignet med 2010 [6].

Diabetisk nyresykdom (DKD) er hovedårsaken til sykelighet og dødelighet ved diabetes [7,8]. Derfor er det avgjørende å hemme utbruddet og progresjonen av DKD, delvis ved å utvikle terapeutiske tilnærminger for å forhindre eller forsinke det. Kontroll av blodsukker og blodtrykk ved å bruke angiotensin-konverterende enzymhemmere eller angiotensinreseptorblokkere er det nåværende målet i DKD-behandling [9], og ingen spesielle medikamenter eller andre terapeutiske alternativer er mye brukt for å forsinke DKD-progresjon. Imidlertid har flere kardiovaskulære utfallsstudier (CVOT) vist at natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere og glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) reseptoragonister har gunstige effekter på kardiorenale utfall, spesielt hos pasienter med type 2 DM (T2DM) som har høy risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD) [10–12]. Basert på resultatene fra kliniske studier anbefaler de gjeldende retningslinjene fra American Diabetes Association og Korean Diabetes Association at klinikere vurderer å foreskrive SGLT2-hemmere eller GLP-1-reseptoragonister etter metformin som en del av det glukosesenkende regimet for pasienter med T2DM og CKD [13,14]. I denne oversiktsartikkelen fokuserer vi på GLP-1-agonister og diskuterer de kliniske og prekliniske bevisene for deres nefroprotektive effekter og de potensielle mekanismene som ligger til grunn for disse effektene.

Fysiologi og metabolske effekter av glukagonlignende peptid 1

Oralt inntak av glukose forårsaker utskillelse av mer insulin enn en injeksjon av glukose på grunn av tilstedeværelsen av tarmhormoner kalt inkretiner [15]. Gastrointestinalt peptid (GIP) og GLP-ene (GLP-1, GLP-2) er inkretinhormoner produsert av enteroendokrine L-celler i den distale tynntarmen og tykktarmen [16]. Hos mennesker varierer fastekonsentrasjonen av total GLP-1 fra 5 til 10 pmol/L og kan øke til 40–50 pmol/L som respons på måltider [17]. Plasmakonsentrasjonen av biologisk aktivt, intakt GLP-1 er mye lavere enn det (fastende,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

GLP-1 frigjøring etter et måltid skjer på en bifasisk måte. En første rask økning i sirkulerende GLP-1-nivå skjer 15 til 30 minutter etter et måltid, etterfulgt av en andre mindre topp ved 90 til 120 minutter [19,20]. Den raske økningen i GLP-1-sekresjon etter måltider er relatert til den proksimale-distale løkken regulert av nevrotransmittere som acetylkolin og gastrinfrigjørende peptider [21]. Den andre senere toppen av GLP-1 antas å oppstå når inntatt næringsstoffer beveger seg nedover lumen og samhandler direkte med distale L-celler [22,23].

Native GLP-1 har en ekstremt kort halveringstid, mindre enn 2 minutter, på grunn av spaltning av dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) enzymer og renal eliminering [24].

DPP IV-enzymer spalter de aktive formene av GLP-17-36 og GLP-17-37 for å produsere henholdsvis inaktivt GLP-19-36 eller GLP-19-37, som har lav affinitet for GLP{{4 }} reseptor [25,26]. Bare 10 prosent til 15 prosent av utskilt GLP-1 når bukspyttkjertelen via systemisk sirkulasjon [25], og både den aktive og inaktive formen av GLP-1 fjernes raskt fra sirkulasjonen via nyrene. Selv om den initiale DPP IV-medierte nedbrytningen av GLP-1 er upåvirket av nedsatt nyrefunksjon, er GLP-1-clearance forsinket hos pasienter med nyresvikt [24]. Hos mennesker uttrykkes GLP-1-reseptoren i bukspyttkjertelen, lungene, hjernen, nyrene, magen og hjertet, men ikke i leveren, skjelettmuskulaturen eller fettvevet [27]. Binding mellom GLP-1 og dets reseptor aktiverer adenylatcyklase, som følges av en økning i syklisk AMP-nivå og cytoplasmatisk Ca pluss 2 som induserer insulinsekresjon [28]. I tillegg til GLP-1s kortsiktige effekt for å forsterke den glukoseavhengige stimuleringen av insulinsekresjon, øker kontinuerlig GLP-1-aktivering også insulinsyntese [29], modulerer -celleproliferasjon [30], og hemmer -celleapoptose [31] og glukagonfrigjøring [32]. Inkretinhormoner reduserer også gastrisk tømming [33], hemmer matinntak [34], og øker natriurese og diurese [35,36].

Cistanche tubulosa

Klassifisering av glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister

GLP-1-reseptoragonister har to hovedryggradsstrukturer og er klassifisert som exendin-4- eller humane GLP-1--baserte forbindelser [37]. De er delt inn i kort- og langtidsvirkende midler, og noen formuleringer er blandet med insulin (tabell 1). Exendin-4 er et protein isolert i 1992 fra spyttet fra Gila-monsterøglen (Heloderma suspectum) [38]. Dette proteinet er sammensatt av 39 aminosyrer og har 53 prosent likhet i basesekvens med naturlig human GLP-1. Exenatid og lixisenatid er basert på strukturen til exendin-4. Exenatid er en rekombinant form av peptidet exendin-4 og var den første GLP-1-reseptoragonisten som ble utviklet for T2DM-behandling. Lixisenatid er en exendin-4-analog med ytterligere seks lysiner festet til C-terminalen, noe som gir den en lengre halveringstid enn exenatid. Disse exendin-baserte midlene har relativt korte halveringstider (~3 timer) og hemmer kraftig magetømming [39], noe som kan forårsake gastrointestinale bivirkninger som kvalme. Men de har også robuste postprandiale antihyperglykemiske effekter og kan potensielt erstatte hurtigvirkende måltidsinsulin [39]. Disse kortere virkende midlene er mindre effektive til å redusere fastende glukosenivåer på grunn av deres korte halveringstid.

Menneskelig GLP-1-baserte agenter ligner mer strukturelt på native GLP-1 enn de som er basert på exendin-4. De har 90 prosent til 97 prosent aminosyrehomologi med endogent humant GLP-1 og en forlenget halveringstid gitt av DPP IV-resistens og ikke-kovalent binding til serumalbumin. Disse langtidsvirkende midlene fører til en større reduksjon av fastende plasmaglukose og hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer enn de kortere virkende midlene [39,40]. De humane GLP-1-forbindelsene er liraglutid, albiglutid, dulaglutid og liraglutid, som alle er injiserbare midler. Albiglutid og dulaglutid er store molekyler konjugert til store proteiner, noe som forlenger halveringstiden og muliggjør administrering én gang i uken. Semaglutid er tilgjengelig i både injiserbare og orale former. Med tilbaketrekking av albiglutid fra markedet av kommersielle årsaker, er liraglutid, dulaglutid og liraglutid (oralt og subkutant) for tiden tilgjengelige, godkjente humane GLP-1-reseptoragonister.

Tabell 1 viser anbefalt bruk av GLP-1-reseptoragonister i henhold til estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR). Human GLP-1-avledet dulaglutid, liraglutid og semaglutid skilles ikke ut via nyrene og kan brukes ned til en eGFR på 15 ml/min/1,73 m2; det er utilstrekkelig erfaring til å anbefale bruk av disse midlene for eGFR-verdier lavere enn det [41]. Motsatt er exenatid og lixisenatid, som elimineres av nyrene, kontraindisert under en eGFR på 30 mL/min/1,73 m2 på grunn av risikoen for akkumulering og toksisitet [24]. Exenatid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eGFR på 30–50 ml/min/1,73 m2 (tabell 1).

Nyreeffekter av glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister hos pasienter med type 2 diabetes mellitus

Flere CVOT-er har undersøkt GLP-1-reseptoragonister; ingen har imidlertid fokusert på det primære endepunktet for nyrehendelser; nyreutfall har blitt rapportert som sekundære utfall etter primære kardiovaskulære utfall. Denne delen fokuserer på nyreresultatene av GLP-1-reseptoragonistbehandling rapportert av randomiserte kontrollerte studier (tabell 2).

Den første CVOT-en for en GLP-1-reseptoragonist var ELIXA-studien (Evaluation of Lixisenatid in Acute Coronary Syndrome), hvis resultater ble publisert i 2015 [42]. Totalt 6 068 deltakere med T2DM, en historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina, en gjennomsnittlig baseline HbA1c på 7,7 prosent og en median oppfølging på 25 måneder ble registrert. Selv om nyrehendelser ikke ble undersøkt i den primære ELIXA-studien, ble det utført en eksplorativ analyse av nyreresultater [43]. Etter en median oppfølging på 108 uker, reduserte lixisenatid progresjonen av urinalbumin-til-kreatinin-ratio (UACR) hos makroalbuminure pasienter og var assosiert med en lavere risiko for nyoppstått makroalbuminuri etter justering for baseline og HbA1c under forsøk. og andre tradisjonelle nyrerisikofaktorer. Ingen signifikante forskjeller i eGFR-nedgang ble identifisert mellom behandlingsgruppene. Denne studien hadde en kort oppfølgingsperiode på 2 år, en høy andel deltakere på statinbehandling og lav etterlevelse av medisinen sammenlignet med de andre studiene i tabell 2.

I LEADER-studien (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) publisert i 2016 [44], var deltakere med T2DM enten 50 år eller eldre med minst én kardiovaskulær tilstand eller 60 år eller eldre med minst én kardiovaskulær risikofaktor. Totalt 9 340 deltakere med en median oppfølging på 3,8 år ble registrert, og gjennomsnittlig baseline HbA1c var 8,7 prosent. Omtrent 23 prosent av deltakerne hadde moderat til alvorlig CKD, noe som tyder på en svært høyrisikopopulasjon. Merk at denne studien inkluderte 220 individer med en eGFR på 15–30 ml/min/1,73 m2. Liraglutid reduserte risikoen for det sekundære sammensatte nyreendepunktet (nyoppstått makroalbuminuri, vedvarende serumkreatininduplikasjon, initiering av RRT eller nyredød) med 22 prosent (hazard ratio, 0,78; 95 prosent konfidensintervall [KI], 0,67–0,92; p=0.003) [45]. Dette funnet ble primært drevet av en reduksjon i nyoppstått vedvarende makroalbuminuri. Denne studien var den første som viste at en GLP-1-agonist hadde kardiovaskulære fordeler, selv om den kanskje ikke gjelder for pasienter med lav kardiovaskulær risiko.

SUSTAIN{{0}} (forsøk for å evaluere kardiovaskulære og andre langsiktige resultater med Semaglutid hos pasienter med type 2-diabetes) var neste CVOT, også publisert i 2016 [46]. Totalt 3 297 pasienter ble tilfeldig tildelt, og 3 232 pasienter fullførte studien over en median oppfølging på 2,1 år. 83 prosent av deltakerne hadde etablert CVD, CKD eller begge deler, og gjennomsnittlig HbA1c av den totale studiepopulasjonen var 8,7 prosent. Semaglutid én gang i uken påvirket en reduksjon på 36 prosent (HR, 0.64; 95 prosent KI, 0.46–0.88; p=0.005) i det sekundære kombinerte nyreendepunktet (nyoppstått makroalbuminuri, dobling av serumkreatinin, eGFR av<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Den neste studien, publisert i 2017, var EXSCEL-studien (Exenatid Study of Cardiovascular Event Lowering) for å evaluere effekten av en gang ukentlig exenatid forlenget frigjøring (ER) på kardiovaskulære utfall hos deltakere med T2DM [48]. Totalt 14 752 pasienter, hvorav 73,1 prosent hadde tidligere CVD, ble fulgt i en median på 3,2 år. Exenatid ER hadde ingen signifikant effekt på nyreresultater i en tilleggsanalyse av EXSCEL-studiedata [49]. Exenatid to ganger daglig påvirket heller ikke eGFR eller albuminuri sammenlignet med insulin glargin i løpet av 52-ukers studieperiode [50].

De kardiovaskulære effektene av albiglutid ble evaluert hos pasienter med T2DM og CVD i HARMONY-studien (NCT02465515) [51], publisert i 2018. Totalt 9 463 deltakere med en median HbA1c på 8,7 prosent ble registrert; dette var en relativt høyrisikopopulasjon med høye baseline glukosenivåer. Etter en median på 1,6 år med oppfølging, ga albiglutid ingen signifikant fordel ved å bremse frekvensen av eGFR-nedgang.

Nyreresultatene av dulaglutidbehandling ble undersøkt i to representative studier. Den første studien var AWARD{{0}}-prøven (NCT01621178), publisert i 2018 [52]. Fem hundre og syttisju deltakere med T2DM og moderat til alvorlig CKD ble inkludert i denne studien. En gang ukentlig injeksjon av dulaglutid var assosiert med en signifikant mindre reduksjon i eGFR sammenlignet med insulin glargin over 52 uker. Gjennomsnittlig eGFR-nedgang med 1.5-mg dulaglutid var omtrent 10 prosent av det som ble observert med insulin glargin (–0,5 mL/min/1,73 m2 i 1.{{ 19}}mg dulaglutid-gruppen sammenlignet med –5,5 ml/min/1,73 m2 i insulin glargingruppen). Denne sammenhengen mellom dulaglutid og redusert eGFR-nedgang var mest tydelig hos deltakere med makroalbuminuri. En annen studie av effekten av injiserbart dulaglutid på kardiovaskulære utfall ved T2DM var REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], publisert i 2019. Denne studien ble designet for å demonstrere overlegenhet, i motsetning til de tidligere forsøkene. Totalt 9,901 deltakere med T2DM ble fulgt opp i en median på 5,4 år, en lengre periode enn i de tidligere forsøkene. Denne studien var unik ved at deltakerne hadde lav risiko, med en gjennomsnittlig baseline HbA1c på 7,2 prosent, median eGFR på 74,9 mL/min/1,73 m2, baseline prevalens av CVD på 31,5 prosent og baseline prevalens av albuminuri på 35.{{ 60}} prosent . Det sammensatte nyreutfallet forekom signifikant sjeldnere i dulaglutidgruppen enn i placebogruppen (HR, 0,85; 95 prosent KI, 0,77–0,93; p=0.0004), og den største effekten var en reduksjon i utviklingen av makroalbuminuri i dulaglutidgruppen (HR, 0,77; 95 prosent KI, 0,68–0,87; p < 0,0001).

PIONEER 6-studien (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) ble designet for å evaluere kardiovaskulære utfall fra oral semaglutid én gang daglig hos T2DM-pasienter med høy kardiovaskulær risiko [55], og resultatene ble publisert i 2019. Denne studien rekrutterte 3 183 deltakere som ble fulgt opp i en median på 15,9 måneder, som er den korteste varigheten av studiene oppført i tabell 2. Ingen nyreendepunkt var imidlertid forhåndsdefinert for vurdering i denne studien.

Den nyeste CVOT for GLP-1-agonister var AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatid on Cardiovascular Outcomes)-studien hos pasienter med T2DM og en historie med enten CVD eller CKD [56]; resultatene ble publisert i 2021. En gang ukentlig injiserbar efpeglenatid er en ny exendin-4-basert GLP-1 reseptoragonist. Totalt 4 076 deltakere ble påmeldt og fulgt opp i en median på 1,81 år. Sammenlignet med placebo førte efpeglenatid til en 32 prosent lavere risiko for en sammensatt nyreutfallshendelse (makroalbuminuri, økning i UACR på større enn eller lik 30 prosent fra baseline, vedvarende reduksjon i eGFR på større enn eller lik 40 prosent, initiering av RRT, eller vedvarende eGFR av<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Cistanche supplement

Foreslåtte nefroprotektive mekanismer for glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister

1 Indirekte effekter ved å forbedre konvensjonelle risikofaktorer for diabetisk nyresykdom

Hyperglykemi spiller en kritisk rolle i patogenesen av DKD [57,58], og GLP-1-reseptoragonister har kraftige glukosesenkende effekter [59–62]. The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 kliniske retningslinjer anbefaler GLP-1-reseptoragonister som et utmerket alternativ for pasienter med DKD som ikke har oppnådd sitt glykemiske mål eller som et alternativ for pasienter som ikke kan tolerere metformin eller en SGLT2-hemmer [63]. Selv om glukose-uavhengige mekanismer også vektlegges, antas de antihyperglykemiske effektene av GLP-1-reseptoragonister å bidra til deres nefroprotektive effekter hos pasienter med DKD. Videre induserer GLP-1-reseptoragonister en reduksjon i kroppsvekt, blodtrykk og dyslipidemi, noe som også kan bidra til deres antialbuminuriske effekter [64,65].

I LEADER-studien [44] viste liraglutidgruppen en 0,4 prosent reduksjon i HbA1c sammenlignet med placebogruppen. Vekttap var 2,3 kg høyere og systolisk blodtrykk var 1,2 mmHg lavere i liraglutidgruppen enn i placebogruppen. I REWIND-studien [54] hadde deltakere i gruppen med 1.5-mg dulaglutid en gang i uken 0.61 prosent lavere HbA1c, 1.46 kg lavere kroppsvekt og 1.7 mmHg lavere systolisk blodtrykk enn deltakere i placebogruppen. I SUSTAIN-6-studien [46] var gjennomsnittlig HbA1c-nivå 1,0 prosentpoeng lavere, gjennomsnittlig kroppsvekt ble redusert med 4,3 kg mer, og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk var 2,6 mmHg lavere i gruppen som fikk 1,0 mg semaglutid én gang i uken enn i placebogruppen. I PIONEER 5-studien [55] var semaglutid én gang daglig (14 mg) overlegen placebo ved å redusere HbA1c og kroppsvekt hos pasienter med T2DM. Imidlertid endret ikke statistisk korreksjon for HbA1c-nivå under forsøk, blodtrykksendring og kroppsvektsreduksjon signifikant de observerte reduksjonene i albuminuri indusert av GLP-1-reseptoragonister i flere CVOT-er [66], noe som tyder på at de nyrebeskyttende effektene av GLP-1-reseptoragonister er ikke helt på grunn av forbedringer i risikofaktorer.

I tillegg til virkningen på kroppsvekt, blodtrykk og glukose, regulerer GLP-1 også lipidmetabolismen. Dyslipidemi er en sterk risikofaktor for både CKD og DKD. Eksperimentelle studier har gitt data for å støtte oppfatningen om at lipidavvik bidrar til initiering og progresjon av glomerulær sykdom [67]. En systematisk gjennomgang og metaanalyse av 35 studier viste at GLP-1-reseptoragonister er assosiert med reduksjoner i total- og lavdensitetslipoproteinkolesterol- og triglyseridnivåer [68]. GLP-1 hemmer gastrisk lipasesekresjon [69] og intestinal lipoprotein- og chylomikronproduksjon hos mennesker [70]. GLP-1-reseptorsignalering reduserer hepatisk triglyseridinnhold og svekker lipogenesen i leveren ved å stimulere den AMP-aktiverte proteinkinaseveien [71,72]. Det øker også perifer bruk av triglyseridrike lipoproteiner gjennom økt forbrenning av fett og aktivering av brun fettvevsfunksjon [73,74]. Det er imidlertid usikkert om disse handlingene direkte bidrar til de nefroprotektive effektene av GLP-1-reseptoragonister.

2 Potensielle direkte mekanismer som står for den nyrebeskyttende effekten av glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister

GLP-1-reseptoren uttrykkes i nyrebarken og vaskulaturen, så vel som proksimale tubulære celler [75,76], selv om det fortsatt er usikkerhet knyttet til reseptorlokalisering i nyrene på grunn av mangel på antistoffer med høy sensitivitet og spesifisitet. Hemming av oksidativt stress og inflammasjon, induksjon av natriurese og reduksjon av intraglomerulært trykk er potensielle direkte mekanismer som ligger til grunn for nyrebeskyttende virkninger av GLP-1-analoger (fig. 1). Systemisk oksidativt stress øker stadiet av begynnende DKD [77]. En studie på diabetiske rotter viste at rekombinant humant GLP-1 svekket oksidativt stress i glomeruli og glomerulære mikrovaskulære endotelceller ved å hemme proteinkinase C og aktivere proteinkinase A (PKA) [78]. Liraglutid reduserte også oksidativt stress og albuminuri hos streptozotocin-induserte type 1 DM-rotter via PKA-mediert hemming av nyrenes nikotinamidadenindinukleotidfosfatoksidaser [79]. Exendin-4 ble vist å aktivere Nrf2-signalveien, som spiller en nøkkelrolle i å forhindre oksidativt stress og opprettholde redokshomeostase, i vaskulære glatte muskelceller [80,81].

Betennelse spiller en sentral rolle i utviklingen av DKD. Akkumulerende eksperimentelle data tyder på at antiinflammatorisk aktivitet ligger til grunn for de nefroprotektive effektene av GLP-1. GLP-1-reseptoragonister reduserer produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, adhesjonsmolekyler og profibrotisk signalering [82–84]. Liraglutid hemmet nyretumornekrosefaktor (TNF) - -mediert nukleær faktor kappa B (NF-κB) aktivering og mitogenaktivert proteinkinaseveiaktivering i de glomerulære podocyttene til en fedme-relatert glomerulopati musemodell [82]. Exendin{10}} dempet albuminuri, glomerulær hyperfiltrasjon, glomerulær hypertrofi og mesangial matriseutvidelse uten å senke blodsukkernivået hos diabetiske rotter ved å hemme oksidativt stress og NF-κB-aktivering [83]. Hos mennesker reduserte exenatid generering av reaktive oksygenarter og uttrykk for NF-KB, TNF-, interleukin-1, c-Jun N-terminal kinase-1, tolllignende reseptor-4 og suppressor av cytokinsignalering 3 hos overvektige pasienter med T2DM, uavhengig av vekttap [84]. Exenatid reduserte også høysensitivt C-reaktivt protein med 61 prosent [85] og reduserte urintransformerende vekstfaktor- 1 og type IV kollagenutskillelse hos pasienter med T2DM [86]. Liraglutid-behandling var assosiert med reduserte nivåer av inflammatoriske cytokiner og en økning i serumadiponektinnivåer hos overvektige pasienter med T2DM [87]. Liraglutid forbedret også oksidativt stress ved å øke glutationkonsentrasjonen og redusere serumlipidhydroperoksider og hem oksygenase-1-nivåer hos personer med T2DM, uavhengig av dets glukosesenkende effekter [88].

Den natriuretiske effekten av GLP-1-reseptoragonister har blitt foreslått å ligge til grunn for den GLP-1-induserte reduksjonen i blodtrykk rapportert i store CVOTer. GLP-1-mediert natriurese og diurese ser ut til å involvere redistribusjon og reduksjon av Na plus/H pluss exchanger 3 (NHE3) aktivitet, som er lokalisert ved børstekanten til renale proksimale tubuli [89]. GLP-1-reseptoragonister fosforylerte NHE3 på PKA-konsensusstedene Ser552 og Ser605, noe som reduserer aktiviteten [36]. GLP-1-reseptoragonister økte også natriurese og diurese ved å øke nyreblodstrømmen hos rotter [90]. Menneskelige studier har vist at GLP-1-infusjon reduserer proksimal tubulær natriumreabsorpsjon og reduserer plasmakonsentrasjonen av angiotensin II [91]. I tillegg økte en enkelt subkutan injeksjon av liraglutid natriumutskillelsen hos personer med T2DM [92]. Hemming av NHE3 av GLP-1 kan også påvirke glomerulær hemodynamikk ved å aktivere tubuloglomerulær feedback. Økningen i natriumtilførsel til macula densa på grunn av lav NHE3-aktivitet resulterer i afferent arteriolær vasokonstriksjon og lavere glomerulær hyperfiltrering og trykk. Liraglutid er assosiert med en akutt reduksjon i eGFR og påfølgende stabilisering over tid, noe som tyder på at GLP-1 har nyrehemodynamiske effekter [93].

Herba Cistanche

Pågående studier og kandidatlegemidler under utvikling

FLOW-studien (NCT03819153) for å evaluere effekten av semaglutid én gang i uken på utviklingen av nedsatt nyrefunksjon pågår for tiden. Det primære nyreutfallet omfatter en vedvarende større enn eller lik 50 prosent reduksjon i eGFR eller en vedvarende eGFR på<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

I tillegg er SOUL-studien (NCT03914326) en for tiden pågående CVOT for å evaluere hypotesen om at oral semaglutid reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser hos T2DM-pasienter med høy risiko for CVD. I denne studien er det sammensatte nyreendepunktet et sekundært resultat bestående av en vedvarende større enn eller lik 50 prosent reduksjon i eGFR eller en vedvarende eGFR på<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Polyfarmakologi refererer til kombinasjonen av flere strukturelt relaterte hormoner til en enkelt enhet. Behandling med GLP-1/glukagon doble agonister ga vekttap og antihyperglykemisk effekt overlegen den for GLP-1 selektive agonister alene hos mus med diettindusert fedme [94]. GLP-1 og glukagon er strukturelt like, og glukagon virker også på GLP-1-reseptoren [95], noe som øker forventningene om at en kombinasjon av de to legemidlene kan være mer effektiv enn bruken av begge legemidlene på egen. Flere kliniske fase 2-studier av GLP-1/glukagon doble agonister pågår for tiden. I tillegg har doble GLP-1/GIP-agonister forlenget halveringstid på grunn av fettacylering eller PEGylering. En GLP-1/GIP-koagonist én gang i uken, kalt tripeptid (LY3298176), var overlegen dulaglutid når det gjelder vekttap og forbedret HbA1c-nivå i en fase 2-studie av pasienter med T2DM [96]. Fase 1 kliniske studier for GLP-1/glukagon/GIP trippelkombinasjonsmidler er utført av Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) og Novo Nordisk (NNC9204-1706).

GLP-1-baserte kombinasjonsterapier har vist seg å gi metabolske fordeler som er større enn de som oppnås ved behandling med begge stoffene alene. Basert på den forbedrede effekten av GLP-1/glukagon og GLP-1/GIP-koagonister, er det rimelig å avgjøre om doble eller trippelagonister kan gi større effekt enn de respektive monoagonistene. Ulike mulige kombinasjoner er GLP-1 med GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptid YY [101], kolecystokinin [102], insulin [103 ], adrenomedullin [104], fibroblast vekstfaktor 21 [105], østrogen [106], deksametason [107], et proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antistoff [108], melanokortin-4 agonist [109], farnesoid -x [110], eller en SGLT2-hemmer [111]. Fremtidige studier er nødvendig for å evaluere om noen av disse kombinasjonene av midler har nefroprotektive effekter som er overlegne effektene til GLP-1 mono-agonister hos DKD-pasienter.

Standardisert Cistanche

Konklusjoner og fremtidsperspektiver

GLP-1-reseptoragonister er lovende terapeutiske alternativer for pasienter med DKD, med fordeler utover deres blodsukkersenkende aktivitet. Disse midlene ser ut til å hovedsakelig påvirke makroalbuminuri, mens effektene deres på harde renale endepunkter er mindre tydelige. Selv om disse midlene kan brukes hos CKD-pasienter med en eGFR ned til 15 ml/min/1,73 m2, må sikkerheten til GLP-1-reseptoragonister hos DKD-pasienter med stadium 5 CKD undersøkes. Når det gjelder fremtidig forskningsretning, bør flere studier som ligner på den pågående FLOW-studien utføres for å evaluere de primære nyreresultatene av GLP-1-reseptoragonistbehandling. I tillegg er det nødvendig å undersøke om kombinasjonsbehandling med GLP-1-reseptoragonister og andre klasser av midler med gunstig effekt på nyrene vil ha synergistiske nybeskyttende effekter hos pasienter med DKD.

Referanser

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk nyresykdom: utfordringer, fremgang og muligheter. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Diabetes faktaark i Korea, 2020: en vurdering av nåværende status. Diabetes Metab J 2021;45:1–10.

3. Baik I. Projeksjon av diabetesprevalens i koreanske voksne for år 2030 ved bruk av risikofaktorer identifisert fra nasjonale data. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Trender i epidemiologiske kjennetegn ved nyresykdom i sluttstadiet fra 2019 Korean Renal Data System (KORDS). Kidney Res Clin Practice 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Nyreerstatningsterapi i Korea, 2012. Kidney Res Clin Practice 2014;33:9–18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Verdensomspennende tilgang til behandling for nyresykdom i sluttstadiet: en systematisk gjennomgang. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabetes mellitus og årsaksspesifikk dødelighet: en populasjonsbasert studie. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Nyresykdom og økt dødelighetsrisiko ved type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Behandling av diabetisk nyresykdom: nåværende og fremtidig. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kardiovaskulære, dødelighets- og nyreutfall med GLP-1-reseptoragonister hos pasienter med type 2-diabetes: en systematisk gjennomgang og metaanalyse av kardiovaskulære utfallsforsøk. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. SGLT2-hemmere for forebygging av nyresvikt hos pasienter med type 2 diabetes: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. Å TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Natrium-glukose-kotransporter-2-hemmer for bevaring av nyrefunksjon hos pasienter med diabetes mellitus type 2: en konsensuserklæring fra Korean Diabetes Association og Korean Society of Nephrology. Kidney Res Clin Practice 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Retningslinjer for klinisk praksis for diabetes mellitus fra Korean Diabetes Association. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. American Diabetes Association. 9. Farmakologiske tilnærminger til glykemisk behandling: standarder for medisinsk behandling ved diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Plasma insulinrespons på oral og intravenøs glukoseadministrasjon. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076-1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Glukagonlignende peptid-1-celler i mage-tarmkanalen og bukspyttkjertelen til rotter, griser og menn. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Utskillelse av inkretinhormonene glukagonlignende peptid-1 og gastrisk hemmende polypeptid korrelerer med insulinsekresjon hos normale menn gjennom dagen. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Diakon CF, Holst JJ. Måling av inkretinhormonene: glukagonlignende peptid-1 og glukoseavhengig insulinotropisk peptid. J Diabeteskomplikasjoner 2015;29:445–450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Nedsatt inkretinrespons etter et blandet måltid er assosiert med insulinresistens hos menn uten diabetes. Diabetes Care 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glukagon-lignende peptid-1 (7-36)amid og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptidsekresjon som respons på næringsinntak i mann: akutte postprandiale og 24-h sekresjonsmønstre. J Endocrinol 1993;138:159-166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Regulering av intestinal proglukagon-avledet peptidsekresjon av glukoseavhengig insulinotropisk peptid i en ny enteroendokrin loop. Endocrinology 1993;133:233–240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Glukagonlignende peptid 1-sekresjon av L-cellen: utsikten innenfra. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Regulering av glukagonlignende peptid-1-(7-36)-amidsekresjon av intestinale nevrotransmittere og hormoner i den isolerte vaskulært perfuserte rottetykktarmen. Endokrinologi 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Sekresjon, nedbrytning og eliminering av glukagonlignende peptid 1 og gastrisk hemmende polypeptid hos pasienter med kronisk nyresvikt og friske kontrollpersoner. Diabetes 2004;53:654–662.

25. Diakon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Nedbrytning av glukagonlignende peptid-1 av humant plasma in vitro gir et N-terminalt trunkert peptid som er en hoved-endogen metabolitt in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952-957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Nedbrytning av glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid og trunkert glukagonlignende peptid 1 in vitro og in vivo av dipeptidylpeptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Vevsspesifikk ekspresjon av den humane reseptoren for glukagonlignende peptid-I: hjerne-, hjerte- og bukspyttkjertelformer har de samme utledede aminosyresekvensene. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Virkningsmekanismer for glukagonlignende peptid 1 i bukspyttkjertelen. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Glukagon-lignende peptid-1 påvirker gentranskripsjon og messenger-ribonukleinsyrestabiliteten til komponenter i insulinsekresjonssystemet i RIN {{ 4}} celler. Endokrinologi 1995;136:4910–4917.

30. Buteau J. GLP-1-reseptorsignalering: effekter på pankreas beta-celleproliferasjon og overlevelse. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glukagonlignende peptid-1-reseptorsignalering modulerer beta-celle-apoptose. J Biol Chem 2003;278:471-478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Bevart hemmende styrke av GLP-1 på glukagonsekresjon ved type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Effekter av intravenøst ​​glukagon-lignende peptid-1 på gastrisk tømming og intragastrisk distribusjon hos friske personer: forhold til postprandiale glykemiske og insulinemiske responser. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Kontinuerlig subkutan infusjon av glukagonlignende peptid 1 senker plasmaglukose og reduserer appetitt hos type 2 diabetespasienter. Diabetes Care 1999;22:1137–1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Ekspansjon av ekstracellulær væskevolum avdekker en natriuretisk virkning av GLP-1: en funksjonell GLP-1-nyreakse hos mennesker. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mekanismer som medierer de vanndrivende og natriuretiske virkningene til inkretinhormonet glukagonlignende peptid-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. GLP-1-reseptoragonister for diabetes mellitus type 2: nyere utvikling og nye midler. Farmakoterapi 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Inkretinsystemet: glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister og dipeptidylpeptidase-4-hemmere ved type 2-diabetes. Lancet 2006;368:1696–1705.

39. Meier JJ. GLP-1 reseptoragonister for individualisert behandling av type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.

40. Neumiller JJ. Inkretinfarmakologi: en gjennomgang av inkretineffekten og gjeldende inkretinbaserte terapier. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1 agonister for type 2 diabetes: farmakokinetiske og toksikologiske hensyn. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:17–29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid hos pasienter med type 2 diabetes og akutt koronarsyndrom. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatid og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes og akutt koronarsyndrom: en utforskende analyse av den randomiserte, placebokontrollerte ELIXA studien. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og nyreutfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839– 848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Effekter av subkutan semaglutid én gang i uken på nyrefunksjon og sikkerhet hos pasienter med type 2 diabetes: en posthoc-analyse av SUSTAIN 1-7 randomiserte kontrollerte studier. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effekter av exenatid en gang i uken på kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Mikrovaskulære og kardiovaskulære utfall i henhold til nyrefunksjon hos pasienter behandlet med exenatid én gang i uken: innsikt fra EXSCEL-studien. Diabetes Care 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatid to ganger daglig påvirker ikke nyrefunksjonen eller albuminuri sammenlignet med titrert insulin glargin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus: en posthoc analyse av en 52-ukers randomisert studie. Diabetes Res Clin Practice 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes og kardiovaskulær sykdom (Harmony Outcomes): en dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie. Lancet 2018;392:1519– 1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutid versus insulin glargin hos pasienter med type 2 diabetes og moderat til alvorlig kronisk nyresykdom (AWARD-7): en multisenter, åpen, randomisert studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid og nyreutfall i type 2 diabetes: en utforskende analyse av REWIND randomiserte, placebokontrollerte studie. Lancet 2019;394:131–138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes (REWIND): en dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie. Lancet 2019;394:121–130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2-diabetes. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kardiovaskulære og renale utfall med efpeglenatid ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Rollen til intensiv glukosekontroll i utviklingen av renale endepunkter i type 2 diabetes mellitus: en systematisk gjennomgang og metaanalyse intensiv glukosekontroll i type 2 diabetes. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effekt av streng glykemisk kontroll på nyrehemodynamisk respons på aminosyrer og nyreforstørrelse ved insulinavhengig diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626–1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. En gang ukentlig dulaglutid versus sengetid insulin glargin, begge i kombinasjon med prandial insulin lispro, hos pasienter med type 2 diabetes (AWARD-4): en randomisert, åpen fase 3, non-inferioritetsstudie. Lancet 2015;385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Effekt og sikkerhet av oral semaglutid hos pasienter med type 2 diabetes og moderat nedsatt nyrefunksjon (PIONEER 5): en placebokontrollert, randomisert fase 3a-studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Effekt og sikkerhet av semaglutid en gang i uken versus daglig kanagliflozin som tillegg til metformin hos pasienter med type 2 diabetes (SUSTAIN 8): en dobbeltblind fase 3b, randomisert kontrollert studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. En gang daglig liraglutid versus lixisenatid som tillegg til metformin ved type 2 diabetes: en 26-uke randomisert kontrollert klinisk prøve. Diabetesomsorg 2016;39:1501–1509.

63. Nyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 klinisk praksisretningslinje for diabetesbehandling ved kronisk nyresykdom. Nyre Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Nyrebeskyttelse med glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Effekter av glukagon-lignende peptid-1 reseptoragonister på kardiovaskulære risikofaktorer: en narrativ gjennomgang av head-to-head sammenligninger. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Nefrobeskyttende effekter av GLP-1-reseptoragonister: hvor står vi? J Nephrol 2020;33:965–975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hyperlipidemi og nyresykdom: konsepter avledet fra histopatologi og cellebiologi til glomerulus. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Effekt av glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister på lipidprofiler blant type 2-diabetes: en systematisk gjennomgang og nettverksmetaanalyse. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Hemming av human gastrisk lipasesekresjon av glukagonlignende peptid -1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatid, en glukagon-lignende peptid-1 reseptoragonist, hemmer akutt intestinal lipoproteinproduksjon hos friske mennesker. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Glukagonlignende peptid-1 reduserer leverlipogenese via aktivering av AMP-aktivert proteinkinase. J Hepatol 2011;54:1214–1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, en glukagonlignende protein-1 (GLP-1) reseptoragonist, reverserer leversteatose hos ob/ob-mus. Hepatology 2006;43:173–181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Sentral GLP-1-reseptorsignalering akselererer plasmaclearance av triacylglycerol og glukose ved å aktivere brunt fettvev hos mus. Diabetologia 2015;58:2637–2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1-agonisme stimulerer brunt fettvevs termogenese og bruning gjennom hypotalamisk AMPK. Diabetes 2014;63:3346–3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1-reseptorlokalisering i ape- og menneskevev: ny distribusjon avslørt med omfattende validert monoklonalt antistoff. Endokrinologi 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Glukagonlignende peptid 1-reseptoruttrykk i primære porcine proksimale tubulære celler. Regul Pept 2007;141:120–128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Reduksjon av sirkulerende superoksiddismutaseaktivitet hos type 2 diabetespasienter med mikroalbuminuri og dets modulering ved telmisartanbehandling. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Proteinkinase C og proteinkinase A er involvert i beskyttelsen av rekombinant humant glukagonlignende peptid -1 på glomeruli og tubuli hos diabetiske rotter. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analog liraglutid beskytter mot oksidativt stress og albuminuri hos streptozotocin-induserte diabetiske rotter via proteinkinase A-mediert hemming av nyre-NAD(P)H-oksidaser. Metabolisme 2012;61:1422–1434.

80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Aktivering av Nrf2-ARE-banen demper hyperglykemi-medierte skader i musepodocytter. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Aktivering av Nrf2 bidrar til den beskyttende effekten av Exendin-4 mot angiotensin II-indusert vaskulær glattmuskelcelle-aldring. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Beskyttende effekter av liraglutid på glomerulære podocytter hos overvektige mus ved å hemme den inflammatoriske faktor TNF- -mediert NF-KB- og MAPK-vei. Obes Res Clin Practice 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist forbedrer nyreskade gjennom sin antiinflammatoriske virkning uten å senke blodsukkernivået i en rottemodell av type 1-diabetes. Diabetologia 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatid har en kraftig antiinflammatorisk effekt. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198–207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatid påvirker sirkulerende biomarkører for kardiovaskulær risiko uavhengig av endringer i kroppssammensetning. Diabetes Care 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatid reduserer urintransformerende vekstfaktor- 1 og utskillelse av type IV kollagen hos pasienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Glukagon-lignende peptid 1 analog terapi modulerer direkte medfødt immunmediert betennelse hos personer med type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutid reduserer oksidativt stress og gjenoppretter hem oksygenase-1 og ghrelinnivåer hos pasienter med type 2 diabetes: en prospektiv pilotstudie. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Omfordeling av Na pluss /H pluss vekslerisoform NHE3 i proksimale tubuli indusert av akutt og kronisk hypertensjon. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sørensen CM. Glukagonlignende peptid-1 påvirker akutt nyreblodstrøm og urinstrøm hos spontant hypertensive rotter til tross for betydelig redusert nyreekspresjon av GLP-1-reseptorer. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1): effekt på nyrehemodynamikk og renin-angiotensin-aldosteron-systemet hos friske menn. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Kortsiktige effekter av liraglutid på nyrefunksjon og vasoaktive hormoner i type 2 diabetes: en randomisert klinisk studie. Diabetes Obes Metab 2016;18:581– 589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): langtidseffekt på nyrefunksjonen hos pasienter med type 2 diabetes. J Diabeteskomplikasjoner 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Glukagonlignende peptid 1/glukagonreseptor dobbel agonisme reverserer fedme hos mus. Diabetes 2009;58:2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Celletone er definert av proglukagonpeptider gjennom cAMP-signalering. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Effekt og sikkerhet av LY3298176, en ny dobbel GIP- og GLP-1-reseptoragonist, hos pasienter med type 2-diabetes: en randomisert, placebokontrollert og aktiv komparatorkontrollert fase 2-studie. Lancet 2018;392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Akutte effekter av kontinuerlige infusjoner av glukagonlignende peptid (GLP)-1, GLP-2 og kombinasjonen (GLP-1 pluss GLP-2) på intestinal absorpsjon ved korttarmsyndrom (SBS) pasienter: en placebokontrollert studie. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Gjenoppretting av leptinrespons hos diettinduserte overvektige mus ved bruk av en optimalisert leptinanalog i kombinasjon med exendin-4 eller FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Kombinasjonsterapi med glukagonlignende peptid-1 og gastrin gjenoppretter normoglykemi hos diabetiske NOD-mus. Diabetes 2008;57:3281–3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Forbedret glukosekontroll og redusert kroppsvekt hos gnagere med en dobbel virkningsmekanisme peptidhybrider. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptid YY3-36 og glukagonlignende peptid-17-36 hemmer matinntaket additivt. Endokrinologi 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interaksjon mellom GLP-1 og CCK-33 for å hemme matinntak og appetitt hos menn. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Kombinasjonsterapi med GLP-1-reseptoragonister og basalinsulin: en systematisk gjennomgang av litteraturen. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin og glukagonlignende peptid-1 har additive effekter på matinntaket hos mus. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. En ny GLP-1 og FGF21 dobbel agonist har terapeutisk potensial for diabetes og ikke-alkoholisk steatohepatitt. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Målrettet østrogentilførsel reverserer metabolsk syndrom. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Molekylær integrering av inkretin og glukokortikoid virkning reverserer immunmetabolsk dysfunksjon og fedme. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Konstruksjon av en GLP- 1 analog peptid/anti-PCSK9 antistofffusjon for type 2 diabetesbehandling. Sci Rep 2018;8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Dobbel melanokortin-4-reseptor og GLP-1-reseptoragonisme forsterker metabolske fordeler hos diett-induserte overvektige mus. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Overlegen reduksjon i hepatisk steatose og fibrose med samtidig administrering av en glukagonlignende peptid-1 reseptoragonist og obeticholsyre hos mus. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatid én gang i uken pluss dapagliflozin én gang daglig versus exenatid eller dapagliflozin alene hos pasienter med type 2-diabetes utilstrekkelig kontrollert med metformin monoterapi (VARIGHET-8): en 28-uke, multisenter, dobbeltblind, fase 3, randomisert kontrollert forsøk. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Avdeling for endokrinologi og metabolisme, Institutt for indremedisin, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Republikken Korea