GluN2B og GluN2A-holdige NMDAR er differensielt involvert i destabilisering og restabilisering av ekstinksjonsminne under rekonsolidering

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1Memory Research Laboratory, Brain Institute, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056-450, Brasil.

2Edmond og Lily Safra International Institute of Neuroscience, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280-000, Brasil.

3 Institutt for fysiologi, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brasil.

Ekstinksjonsminne destabilisert ved tilbakekalling blir restabilisert gjennom mTOR-avhengig rekonsolidering i hippocampus, men oppstrømsveiene som kontrollerer disse prosessene forblir ukjente. Hippocampus NMDARer driver lokal proteinsyntese via mTOR-signalering og kan kontrollere aktivt minnevedlikehold. Vi fant at hos voksne Wistar-hannrotter, intradorsal-CA1-administrasjon av den ikke-subenhet-selektive NMDAR-antagonisten AP5 eller av den GluN2A-underenhet-inneholdende NMDAR-antagonisten TCN201, etter step-down inhibitory avoidance (SDIA)-ekstinksjonsminne, forårsaket svekket oppbevaring av ekstinksjonsminne og forårsaket Gjenoppretting av SDIA-minne. Tvert imot, pre-recall-administrasjon av AP5 eller av den GluN2B-underenhet-inneholdende NMDAR-antagonisten RO25-6981 hadde ingen effekt på ekstinksjonsminnegjenkalling eller -retensjon i seg selv, men hindret gjenopprettingen av unngåelsesresponsen indusert av post-recall intra-recall. -CA1-infusjon av mTOR-hemmeren rapamycin. Resultatene våre indikerer at GluN2B-holdige NMDAR-er er nødvendige for destabilisering av ekstinksjonsminne, mens GluN2A-holdige NMDAR-er er involvert i restabiliseringen, og antyder at farmakologisk modulering av den relative aktiveringstilstanden til disse reseptorsubtypene rundt øyeblikket av ekstinksjonsminnet kan regulere dominansen. av ekstinksjonsminne over det originale minnesporet.

cistanche fordel: forbedre hukommelsen

Recall reaktiverer minner som ligger i dvale og kan påvirke deres styrke og utholdenhet. Når den utløses av en enkelt kort representasjon av den betingede stimulansen i fravær av den ubetingede stimulansen, kan tilbakekallingen destabilisere godt konsoliderte minner, som deretter må gjennomgå proteinsynteseavhengig rekonsolidering for å vedvare. Motsatt kan repeterende ikke-forsterkede tilbakekallingshendelser indusere utryddelse, en proteinsynteseavhengig prosess som genererer et nytt minne som forhindrer den opprinnelige i å fortsette å kontrollere atferd. Spesielt kan ekstinksjonsminne også gå inn i en ustabilitetsfase ved tilbakekalling og må konsolideres på nytt for å opprettholde sin dominans over det slukkede originale sporet1,2. I tilfelle fryktmotivert unngåelse krever rekonsolidering av ekstinksjonsminne mTOR-avhengig BDNF-uttrykk i dorsal hippocampus3,4, men oppstrømsveiene som kontrollerer denne prosessen forblir stort sett ukjente.

N-metyl-D-asparaginsyrereseptorer (NMDAR) er heterotetramere ionotropiske reseptorer dannet ved sammenstilling av syv underenheter (GluN1, GluN2A-D og GluN3A-B) som medierer en Ca2 pluss -permeabel komponent av glutamaterg nevrotransmisjon. De fleste native NMDAR-er inneholder to obligatoriske GluN1-underenheter og to GluN2-underenheter, som gir karakteristiske kanal-, ligandbindings- og signalegenskaper til NMDAR-undertyper og gjør dem i stand til å oppfylle spesifikke fysiologiske funksjoner. Spesielt kontrollerer GluN2A- og GluN2B-holdige NMDAR toveis synaptisk plastisitet5, spiller nøkkelroller i minnekonsolidering og utryddelse6,7, og ligger til grunn for destabilisering og restabilisering av forskjellige minnetyper under rekonsolidering8–13. Her analyserte vi om hippocampale NMDAR-er er nødvendige for rekonsolidering av ekstinksjonsminne ved å vurdere effekten av den intradorsal CA1-administrasjonen av ikke-underenhetsspesifikke og underenhetsspesifikke NMDAR-antagonister på forskjellige tidspunkter rundt øyeblikket av hemmende unngåelse av nedtrapping ( SDIA) tilbakekalling av ekstinksjonsminne.

Figur 1. Post-recall NMDAR-blokkering hindrer SDIA-utryddelsesminne og induserer SDIA-minnegjenoppretting. (a) Dyrene ble trent i SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) og begynte 24 timer senere ble de underkastet en daglig utryddelsestreningsforsøk i 5 påfølgende dager. Tjuefire timer etter den siste ekstinksjonstreningsforsøket ble SDIA-ekstinksjonsminnet reaktivert (RA), og 5 minutter etterpå mottok dyrene bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av bærer (VEH; 1 prosent DMSO i saltvann) eller NMDAR-antagonisten AP5 (5 µg/side). Retensjon ble vurdert 1 dag og 7 dager senere (test). (b) Dyr ble behandlet som i A, bortsett fra at de mottok intra-CA1-infusjoner av VEH eller AP5 6 timer etter RA. (c) Dyr ble behandlet som i A, bortsett fra at RA ble utelatt (ingen RA). (d) Dyr ble behandlet som i A, men en gruppe av dem mottok VEH eller AP5 5 min etter en pseudo-reaktiveringsutryddelsesøkt (pRA) utført i en SDIA-treningsboks modifisert til å være ikke-aversiv (NA) ) for SDIA-trente dyr (testlatens i SDIA: Median=162 s; IQR=74–244,5 s; testlatens i NA: Median: 10 s; IQR=7,5–17,5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs NA i Mann–Whitney-testen). Den ikke-aversive boksen var lik SDIA-treningsapparatet i dimensjoner, men ble malt grå og den forhøyede plattformen var laget av gjennomsiktig plexiglass i stedet for tre. Data er uttrykt som median±IQR. (***) s<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

cistanche tubulosa fordel: forbedre hukommelsen

Resultater

Post-recall intra-CA1-administrasjon av den ikke-underenhetsspesifikke NMDAR-antagonisten AP5 hindrer SDIA-ekstinksjonsminne og induserer SDIA-minnefornyelse.

For å studere rollen til hippocampus NMDARs i rekonsolidering av ekstinksjonsminne, trente vi først voksne Wistar-hannrotter i en-forsøks step-down hemmende unngåelse (SDIA; 0.4 mA/2 s fotsjokk), en læring oppgave som induserer et langvarig hippocampus-avhengig frykt-motivert unngåelsesminne14,15 og deretter, med start en dag etter trening, eksponerte vi dyrene på nytt for SDIA-treningsapparatet i fravær av fotsjokket en gang daglig i 5 påfølgende dager. Denne prosedyren genererer et hippocampus-avhengig SDIA-ekstinksjonsminne16–18 som er motstandsdyktig mot spontan restitusjon, fornyelse og gjenoppretting1,3. Tjuefire timer etter den siste utryddelsesopplæringsforsøket sendte vi dyrene til en utryddelsesminne-reaktiveringsøkt (RA), og 5 minutter eller 6 timer senere mottok de bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av kjøretøy (VEH; 1 prosent DMSO i saltvann) eller den ikke-underenhetsspesifikke NMDAR-antagonisten D(-)-2-amino-5-fosfonpentansyre (AP5; 5 µg/side). Retensjon ble evaluert to ganger, 1 dag og 7 dager etter RA. Vi fant at AP5 svekket SDIA-ekstinksjonsminnetensjon og gjenopprettet SDIA-responsen når den ble injisert 5 minutter, men ikke 6 timer etter RA (fig. 1a,b, 1 dag etter RA: U=1, p.<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Pre-recall intra-CA1-administrasjon av den ikke-subenhetsspesifikke NMDAR-antagonisten AP5 påvirker ikke SDIA-ekstinksjonsminneekspresjon eller -retensjon, men hemmer den amnesiske effekten av rekonsolideringsblokkere.

For å evaluere effekten av pre-recall hippocampal NMDAR-hemming på SDIA-utryddelsesminne, sendte vi SDIA-trente dyr til utryddelsesprotokollen beskrevet ovenfor. 24 timer etter den siste ekstinksjonstreningsforsøket mottok dyrene bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av VEH eller AP5 og 20 minutter senere ble sendt til RA. Vi fant at pre-RA AP5 ikke påvirket minnegjenkalling eller retensjon av SDIA-ekstinksjon (fig. 2a), men hindret gjenoppretting av unngåelse indusert av post-RA intra-CA1 administrering av rapamycin (RAP; 0,02 µg/side), en hemmer av pattedyrmål for RAP (mTOR), en kinase som regulerer synaptisk proteinsyntese gjennom fosforylering av eukaryotisk initieringsfaktor 4E-bindende protein 1 og p70 ribosomal S6 kinase19 og er nødvendig for rekonsolidering av SDIA-ekstinksjonsminne i hippocampus4 (fig. 2b, 1 dag) etter RA: U=0, s<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

fordel med cistanche-tilskudd:forbedre hukommelsen

Figur 2. Pre-recall NMDAR-blokkering påvirker ikke SDIA-ekstinksjonsminne, men hindrer den amnesiske effekten av rekonsolideringshemming. (a) Dyrene ble trent i SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) og begynte 24 timer senere ble de underkastet en daglig utryddelsestreningsforsøk i 5 påfølgende dager. En dag etter den siste ekstinksjonstreningsforsøket, mottok dyr bilaterale intra-CA1-infusjoner av bærer (VEH; 1 prosent DMSO i saltvann) eller NMDAR-antagonisten AP5 (5 µg/side), og 20 minutter etterpå, SDIA ekstinksjonsminne ble reaktivert (RA). Retensjon ble vurdert 1 dag og 7 dager senere (test). (b) Dyr ble behandlet som i A bortsett fra at de mottok intra-CA1-infusjoner av VEH eller rapamycin (RAP; 0,02 µg/side), en hemmer av pattedyrmålet av RAP (mTOR) 5 minutter etter RA. (c) Dyrene ble behandlet som i A, og 5 minutter etter RA mottok de bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av VEH eller RAP. (d) Dyr trent i SDIA mottok bilaterale intra-CA1-infusjoner av VEH eller AP5 en dag etter trening, og 20 minutter senere ble de underkastet en SDIA-minnetensjonstest. Data er uttrykt som median±IQR. (**) s<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hippocampus GluN2B-holdige NMDAR-er medierer destabilisering av SDIA-ekstinksjonsminne under tilbakekalling, mens GluN2A-holdige NMDAR-er er nødvendige for SDIA-ekstinksjonsminnekonsolidering.

GluN2A-holdig og GluN2B-holdig NMDAR regulerer forskjellige cellulære hendelser i amygdala under rekonsolidering av fryktminne, kontrollerer henholdsvis restabiliserings- og destabiliseringsfaser13,20. Derfor, fordi resultatene våre med AP5 er i samsvar med en dobbel rolle av hippocampus NMDAR i rekonsolidering av ekstinksjonsminne, analyserte vi om GluN2A-holdig NMDAR og GluN2B-holdig NMDAR også medierer SDIA-ekstinksjonsminne-restabilisering og destabilisering forskjellig. For å evaluere involveringen av disse to NMDAR-undertypene i restabilisering av ekstinksjonsminne, sendte vi SDIA-trente dyr til SDIA-utryddelsesprotokollen, som beskrevet ovenfor. En dag etter den siste ekstinksjonstreningen ble SDIA-ekstinksjonsminnet reaktivert og 5 minutter senere mottok dyrene bilaterale intraorale CA1-infusjoner av VEH, den GluN2B-holdige NMDAR-antagonisten RO25-6981 (RO; 2,5 µg/side), eller den GluN2A-holdige NMDAR-antagonisten TCN201 (TCN; 0,05 µg/side). Som det kan sees i Fig. 3, TCN, men ikke RO, svekket ekstinksjonsminnetensjon og induserte SDIA-minnegjenoppretting 1 dag og 7 dager etter RA (Fig. 3a, 1 dag etter RA: H=20.10 , s<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

SDIA-trente dyr. Den ikke-aversive boksen var lik SDIA-treningsapparatet i dimensjoner, men ble malt grå og den forhøyede plattformen var laget av gjennomsiktig plexiglass i stedet for tre. Data er uttrykt som median±IQR. (***) s<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Verken RO eller TCN påvirket oppbevaring av ekstinksjonsminne når de ble administrert 24 timer etter siste ekstinksjonstreningsforsøk i fravær av RA (fig. 3b) eller når gitt 5 minutter etter en pseudo-RA-økt utført i en ikke-aversiv treningsboks (fig. 3b) 3c, RA: H=19.30, s<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO påvirket heller ikke tilbakekalling av ekstinksjonsminne 20 minutter etter injeksjon, men hadde ingen effekt i seg selv på retensjon og blokkerte gjenoppretting av unngåelse indusert av post-RA RAP-administrasjon (fig. 4b, 1 dag etter RA: H=21 .18, s<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

forbedre minne cistanche ekstrakt

Diskusjon

Våre funn bekrefter at utryddelseslæring ikke sletter SDIA-minne, men skaper et nytt spor som konkurrerer med det for å kontrollere atferd, og bekrefter at SDIA-ekstinksjonsminne går inn i en ustabilitetsfase når det blir tilbakekalt og må restabiliseres gjennom rekonsolidering for å opprettholde den lærte unngåelsesresponsen hemmet. Viktigere er at dataene våre viser at destabilisering og restabilisering av SDIA-ekstinksjonsminne nødvendiggjør aktivering av hippocampus NMDAR og indikerer at henholdsvis GluN2B- og GluN2A-holdige NMDAR-subtyper er forskjellig involvert i disse prosessene.

Figur 4. GluN2B-NMDAR-er kreves for destabilisering av SDIA-ekstinksjonsminne. (a) Dyrene ble trent i SDIA (TR; 0.4 mA/2 s), og fra 24 timer senere ble de underkastet en daglig utryddelsestreningsforsøk i 5 påfølgende dager. En dag etter den siste utryddelsestreningsforsøket mottok dyr bilaterale intra-CA1-infusjoner av vehikel (VEH; {{10}}.1 prosent DMSO i saltvann) eller den GluN2A-holdige NMDAR-antagonisten TCN2{{20} }1 (TCN; 0,05 µg/side), og 20 minutter senere ble SDIA-ekstinksjonsminne reaktivert (RA). Fem minutter etter RA mottok rotter bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av VEH eller rapamycin (RAP; 0,02 µg/side), en hemmer av pattedyrmålet av RAP (mTOR). Retensjon ble vurdert 1 dag og 7 dager senere (test). (b) Dyr ble behandlet som i A, bortsett fra at 20 minutter før RA mottok de bilaterale intra-CA1-infusjoner av VEH eller den GluN2B-holdige NMDAR-antagonisten RO25-6981 (RO; 2,5 µg/side). (c) Dyr trent i SDIA mottok bilaterale intra-CA1-infusjoner av VEH, RO eller TCN en dag etter trening, og 20 minutter senere ble de underkastet en SDIA-minnetensjonstest. (d) Dyr mottok bilaterale intradorsal CA1-infusjoner av VEH, TCN eller RO og ble 20 minutter senere underkastet en 5 minutter lang åpen felt-arena-utforskningsøkt for å bestemme lokomotorisk aktivitet. Representative spor viser lokomotorisk aktivitet fra rotter som mottok VEH, TCN eller RO. Data er uttrykt som median±IQR eller gjennomsnitt±SEM. (*) s<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Denne påstanden er basert på eksperimenter som viser at post-recall infusjon av AP5 og TCN, men ikke av RO, svekket oppbevaring av ekstinksjonsminne varig og induserte gjenoppretting av unngåelse på en tidsavhengig måte, mens pre-recall administrering av AP5 og RO, men ikke av TCN, gjorde det reaktiverte ekstinksjonsminnesporet motstandsdyktig mot hukommelsestap forårsaket av mTOR-hemming. Våre konklusjoner støttes videre av det faktum at verken AP5 eller TCN påvirket ekstinksjonsminnet når reaktiveringen ble utelatt eller når de ble gitt etter utforskning av et ikke-aversivt miljø, samt av resultater som viser at pre-recall infusjon av AP5, TCN , og RO hadde ingen effekt på SDIA-minneuttrykk.

Dessuten stemmer dataene våre med rapporter om at pre-recall-administrasjon av ikke-subenhetsselektive eller GluN2B-selektive NMDAR-antagonister forhindrer kontekstuell fryktminneoppdatering10,21 og andre viser at destabiliserte minner krever GluN2A-holdig NMDAR-oppregulering for å gjenvinne stabilitet og vedvare13,22, 23. Milton og medarbeidere13 tilskrev den differensielle involveringen av GluN2B- og GluN2A-holdige NMDAR-er i destabilisering og restabilisering av rekonsoliderende minner til det faktum at GluN2B-NMDAR-er regulerer aktiveringstilstanden til proteinnedbrytningssystemet som modulerer hukommelseslabilitet24, mens GluN2A-NMD2-phos og fremmer CRMD2-fos. langsiktig potensering26, som er assosiert med minneomkoding og vedlikehold27–29.

Psykoterapeutiske intervensjoner basert på minneutryddelse er i utgangspunktet effektive for å redusere forverret tilbakekalling av traumatiske hendelser som påvirker pasienter med posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Imidlertid kommer PTSD-symptomer vanligvis tilbake spontant, eller på grunn av uventede triggere, etter endt psykoterapi. Derfor har det meste av forskningen på psykofarmakologien ved utryddelse dreid seg om søket etter verktøy for å forbedre utryddelseslæringen, basert på forutsetningen om at dette kan forhindre utvinning av frykt. Fordi det gjentatte ganger har blitt vist at NMDAR-blokkering svekker utryddelsesretensjon, mens NMDAR-funksjonsforbedring letter fryktutryddelse hos forsøksdyr30–33, har NMDAR-er inntatt sentrum i denne virksomheten. I denne forbindelse er det rapportert at den partielle NMDAR-agonisten d-cycloserine (DCS) øker eksponeringsterapieffektene34–36, selv om tilgjengelige data er usikre37,38 og forsøksdyr, så vel som mennesker behandlet med DCS under utryddelseslæring, viser betydelig utvinning av lært frykt, noe som tyder på at DCS kanskje ikke forhindrer tilbakefall av PTSD39–42. Disse studiene, sammen med flere andre, antyder at utryddelse faktisk kan moduleres av medikamenter, men ikke varig43–45.

Våre funn om at SDIA-minne fortsatt er i stand til å ta kontroll over atferd etter å ha gjennomgått en ekstinksjonsprosedyre som genererer et ekstinksjonsminne som er motstandsdyktig mot spontan gjenoppretting, fornyelse og gjenoppretting, men som er følsomt for tilbakekallingsindusert GluN2B-holdig NMDAR-avhengig destabilisering, indikerer at det er dette destabilisering som muliggjør gjenopptreden av unngåelse, og får oss til å foreslå at blokkere av disse reseptorene kan være passende verktøy for å forhindre tilbakefall av PTSD. Det er viktig å understreke her at hukommelsesdestabilisering ikke bare kan skyldes eksplisitt tilbakekalling, men også fra eksponering for subtile signaler og signaler som ikke er i stand til å fremkalle merkbare atferdsreaksjoner46. I tillegg er det viktig å ta i betraktning at på grunn av lokale dyrehusforskrifter og anleggsbegrensninger ble våre eksperimenter utført utelukkende på voksne hannrotter, selv om kjønns- og aldersrelaterte forskjeller i NMDAR endogen modulering og underenhetssammensetning er rapportert47–49, kvinner er dobbelt så stor sannsynlighet for å utvikle PTSD enn menn50,51, og PTSD-behandling hos barn kan kreve en differensiell terapeutisk tilnærming52,53.

cistanche supplement: forbedre hukommelsen

Referanser

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Henting induserer rekonsolidering av minnet om fryktutryddelse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Differensiell deltakelse av tidsmessige strukturer i konsolidering og rekonsolidering av smakaversjonsutryddelse. Eur. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. et al. Krav til BDNF i rekonsolidering av fryktutryddelse. J. Neurosci. 35, 657 –6574 (2015).

4. Radiske, A. et al. mTOR-hemming svekker rekonsolidering av ekstinksjonsminne. Lære. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Aktivitetsavhengig synaptisk plastisitet av NMDA-reseptorer. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG NMDA-reseptorer og minnekoding. Neuropharmacology 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. N-methyl D-aspartat receptor subunit signaling in fear extinction. Psychopharmacology 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Rekonsolidering av minne etter reaktivering. Oppførsel. Brain Res. 84, 241-246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Gjentatt behandling med NMDA-antagonisten MK-801 forstyrrer rekonsolidering av minnet for amfetaminbetinget stedspreferanse. Oppførsel. Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA-reseptorer er avgjørende for å frigjøre konsoliderte hørselsfryktminner. Nat. Neurosci. 9, 1237–1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Minneinnhenting krever pågående proteinsyntese og NMDA-reseptoraktivitetsmediert AMPA-reseptorhandel. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Rollen til metaplastisitetsmekanismer i regulering av minnedestabilisering og rekonsolidering. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL et al. Dobbel dissosiasjon av kravet til GluN2B- og GluN2A-holdige NMDA-reseptorer ved destabilisering og restabilisering av et rekonsoliderende minne. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Læringsspesifikk, tidsavhengig økning i [3H]forbolbutyratbinding til proteinkinase C i utvalgte områder av rottehjernen. Brain Res. 685, 163-168 (1995).

15. Paratcha, G. et al. Involvering av hippocampus PKCbetaI isoform i den tidlige fasen av minnedannelse av en hemmende unngåelseslæring. Brain Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. et al. Sammenheng mellom kort- og langtidshukommelse og kort- og langtidsutryddelse. Neurobiol. Lære. Mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI et al. Om deltakelse av hippocampus p38 mitogenaktivert proteinkinase i utryddelse og gjenerverv av hemmende unngåelsesminne. Nevrovitenskap 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS et al. Histamin letter konsolidering av fryktutryddelse. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Oppstrøms og nedstrøms mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. et al. Å øke GluN2A/GluN2B-forholdet i nevroner i musens basale og laterale amygdala hemmer modifikasjonen av et eksisterende fryktminnespor. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. et al. Rekonsolidering gjør at fryktminnet kan oppdateres til et mindre aversivt nivå gjennom inkorporering av appetittvekkende informasjon. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM et al. Bidrag fra en SFK-mediert signalvei i dorsal hippocampus til kokain-minne rekonsolidering hos rotter. Neuropsychopharmacology 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbiske GluN2A-holdige NMDA-reseptorer modulerer rekonsolidering av kokain-selvadministrasjonsminne. Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Minnerekonsolidering medierer styrking av minner ved ytterligere læring. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Kobling av ekstrasynaptiske NMDA-reseptorer til en CREB-avstengningsvei er utviklingsmessig regulert. Biochim. Biofys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. et al. Rollen til NMDA-reseptorundertyper i å styre retningen av hippocampus synaptisk plastisitet. Science 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. et al. Hjerneregionspesifikk genekspresjonsaktivering nødvendig for rekonsolidering og utryddelse av kontekstuelt fryktminne. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastmodifkasjoner indusert av objektgjenkjenningsminnebehandling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Frekvensspesifikke stimuleringer induserer rekonsolidering av langsiktig potensering hos fritt bevegelige rotter. Mol. Brain 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Utryddelse av frykt-potensiert skrekk: blokade ved infusjon av en NMDA-antagonist i amygdala. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Konsolidering av fryktutryddelse krever NMDA-reseptoravhengig sprengning i den ventromediale prefrontale cortex. Neuron 53, 871–880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Rekonsolidering og utryddelse av betinget frykt: hemming og potensering. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Tilrettelegging for betinget fryktutryddelse ved systemisk administrering eller intra amygdala-infusjoner av D-cycloserine som vurdert med frykt-potensiert skremming hos rotter. J. Neurosci. 22, 2343–2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Placebokontrollert utprøving av D-cycloserine lagt til konvensjonelle nevroleptika, olanzapin eller risperidon ved schizofreni. Er. J. Psych. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. D-cycloserine forsterkning av eksponeringsterapi for posttraumatisk stresslidelse: en pilot randomisert klinisk studie. Neuropsychopharmacology 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. et al. Forbedrer D-cycloserine eksponeringsterapi for angstlidelser hos mennesker? En metaanalyse. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA-reseptorer og fryktutryddelse: implikasjoner for kognitiv atferdsterapi. Dialoger Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD et al. Forsterkning av eksponeringsterapi med administrering av D-cycloserine etter økten. J. Psychiatr. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cycloserine letter utryddelse, men eliminerer ikke fornyelse av den betingede emosjonelle responsen. Oppførsel. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA randomisert kontrollert studie av effekten av D-cycloserine på utryddelse og fryktkondisjonering hos mennesker. Oppførsel. Res. Ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA et al. Akutt, men ikke kronisk, eksponering for d-cykloserin letter utryddelse og modulerer spontan utvinning av en betinget smakaversjon. Physiol. Oppførsel. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG et al. Effekt av d-cycloserine på fryktutryddelsestrening hos voksne med sosial angstlidelse. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Kan fryktutryddelse forsterkes? En gjennomgang av farmakologiske og atferdsmessige funn. Brain Res. Okse. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Ekstinksjon etter reaktivering av fryktminne klarer ikke å eliminere fornyelse hos rotter. Neurobiol. Lære. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. Ingen vedvarende dempning av fryktminner hos mennesker: En registrert replikering av reaktiverings-utryddelseseffekten. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Minnereaktiveringseffekter uavhengig av rekonsolidering. Lære. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Kjønnsforskjeller i NMDA-reseptormediert respons hos rotter. Brain Res. 620, 167-170 (1993).

48. Zhao, X. et al. Effektene av aldring på N-metyl-D-aspartatreseptorunderenheter i den synaptiske membranen og forhold til langsiktig romlig hukommelse. Neuroscience 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR Nedgang i mRNA-ekspresjon av forskjellige underenheter kan forklare differensielle effekter av aldring på agonist- og antagonistbinding til NMDA-reseptoren. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Kjønnsforskjeller i traumer og posttraumatisk stresslidelse: en kvantitativ gjennomgang av 25 års forskning. Psychol. Okse. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Kjønnsforskjeller i fryktutryddelse. Neurosci. Biobehav. Rev. 103, 81–108 (2019).