Gradient av risiko og assosiasjoner med kardiovaskulær effekt av ertugliflozin ved mål på nyrefunksjon
Mar 08, 2023
SGLT2 (natrium-glukose cotransporter-2)-hemmere reduserer risikoen for kardiovaskulære og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) med eller uten etablert kardiovaskulær ellernyresykdom.Nedgang i urinalbumin-til-kreatinin-forholdet (UACR) etter SGLT2-hemming er assosiert med lavere risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser og nyreutfall. Til tross for den prognostiske betydningen avnyresykdomfor kardiovaskulære utfall er pasienter med T2DM sjelden risikostratifisert av nyremål i kardiologipraksis, med disse målene fraværende i vanlig brukte kardiovaskulære risikoprediksjonsalgoritmer.
Vi rapporterer resultater fra forhåndsspesifiserte eksplorative analyser fra VERTIS CV-studien (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vascular Disease), og vurderer effekten av ertugliflozin på kardiovaskulære hendelser ved baselinenyrefunksjon(estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] ogkronisk nyresykdom [CKD]stadium), UACR og nyresykdom forbedrede globale utfall CKD risikokategori (KDIGO CKD), som kombinerer eGFR og UACR for å vurdere risikoen forCKDprogresjon. Analyser inkluderer testing av behandling gruppe-for-undergruppe interaksjoner uten justering for flere tester.
VERTIS CV primære resultater er publisert. Studien ble utført i samsvar med prinsippene for god klinisk praksis og ble godkjent av de aktuelle institusjonelle revisjonskomiteene og reguleringsorganene. Informert samtykke ble innhentet fra alle personer. I VERTIS CV ble 8246 pasienter randomisert til placebo (n=2747) eller ertugliflozin (n=5499; 5- og 15-mg doser). I denne analysen av intensjon-å-behandle-populasjonen inkluderte kardiovaskulær-relaterte utfall tid til første alvorlige kardiovaskulær hendelse, sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HHF), kardiovaskulær død og en sammensetning av HHF eller kardiovaskulær død.
Andelene av pasienter med CKD stadier 1, 2 og 3 ved baseline var henholdsvis 25 prosent, 53 prosent og 22 prosent. Totalt 60 prosent og 40 prosent av pasientene hadde henholdsvis normal og forhøyet albuminuri. Totalt 49 prosent, 32 prosent og 19 prosent ble klassifisert i kategoriene KDIGO CKD lav, moderat og høy/veldig høy risiko, henholdsvis.
Cistancheer en tradisjonell kinesisk urt som har blitt brukt i århundrer for å behandle ulike sykdommer. Det har blitt vitenskapelig bevist å ha antiinflammatoriske, antialdrings- og antioksidantegenskaper. Studier har vist detCistancheer gunstig for pasienter som lider avnyresykdom. De aktive ingrediensene iCistancheer kjent for å redusere betennelse,forbedre nyrefunksjonenog gjenopprette svekkede nyreceller. Dermed integrerer Cistanche i ennyresykdombehandlingsplan kan tilby store fordeler for pasienter i å håndtere deres tilstand.
For mer informasjon:david.deng@wecistanche.com
Cistanche bidrar til å redusere proteinuri, senker BUN- og kreatininnivåer, og reduserer risikoen for ytterligere nyreskade. I tillegg,Cistanchebidrar også til å redusere kolesterol- og triglyseridnivåer som kan være farlige for pasienter som lider avnyresykdom.
Hendelsesratene var høyere for alle rapporterte kardiovaskulære utfall med mer avansertenyresykdom(Bord). Interaksjoner ble foreslått for UACR- og KDIGO CKD-klassifiseringer ved behandling for sammensetningen av HHF/kardiovaskulær død og for HHF (P<0.05). A similar trend was observed in subgroups by CKD stage for HHF, but the interaction was not significant. Risk reductions with ertugliflozin versus placebo achieved nominal significance for HHF and the composite of HHF/cardiovascular death in the CKD stage 3 subgroup, in patients with elevated albuminuria, and in the KDIGO CKD moderate and high/ very high-risk categories, with the highest absolute event rate reductions in these subgroups. Absolute event rate differences (per 1000 patient-years) and relative risk reductions with ertugliflozin for HHF and for a composite of HHF/cardiovascular death were highest in the CKD stage 3, KDIGO CKD moderate risk, high/very high risk, and elevated albuminuria subgroups.
Bord. Cox proporsjonale farer for kardiovaskulære utfall, etter baseline nyrefunksjonskategorier
De 3 baseline nyrefunksjonsklassifiseringsskjemaene var som følger: (1) estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) kategorier: kronisk nyresykdom (CKD) stadium 1 (eGFR Større enn eller lik 90 ml/min/1,73 m2), CKD stadium 2 (eGFR større enn eller lik 60 og<90 mL/min/1.73 m2 ), and CKD stage 3 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2 ); (2) Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD risk category: low risk (eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 with urine albumin-to-creatinine ratio [UACR] <30 mg/g), moderate risk (eGFR 45 to <60 mL/min/1.73 m2 with UACR <30 30=" 60=" 300=" g=" or=" egfr=" 1.73=" m2=" with=" uacr=" to=" and=" very=" high=" risk=">300 mg/g or eGFR 45 to 59 mL/min/1.73 m2 and UACR >30 mg/g eller eGFR<45 mL/min/1.73 m2 ); (3) albuminuria category: normal (UACR <30 mg/g) or elevated (UACR ≥30 mg/g) albuminuria. MACE indicates major adverse cardiovascular events (composite of first event of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke); and p-y, patient-years. *Upper 95% CI = 0.995. All analyses were performed on the intention-to-treat population.
Bestemmelse av kardiovaskulær risiko oppnås ved bruk av risikoprediksjonsalgoritmer supplert med biomarkører. Kreatininbaserte estimater av glomerulær filtrasjonshastighet er også anerkjent som en kardiovaskulær risikofaktor, spesielt for HHF. UACR-målinger er en del av retningslinjebaserte kliniske praksisanbefalinger fordiabetisk nyresykdomscreening og er også en prediktor for kardiorenal risiko og klinisk respons på behandlinger som SGLT2-hemmere.3 Rutinemessig bruk av UACR-testing hos pasienter med T2DM i allmennpraksis er fortsatt lav, og UACR-testing er ikke en del av standardbehandling i kardiologisk praksis. Disse resultatene støtter viktigheten av risikostratifisering etter både eGFR og albuminuristatus, for eksempel ved KDIGO CKD risikoklassifisering.
Effekten av ertugliflozin på HHF og sammensetningen av HHF/kardiovaskulær død var forskjellig på grunnlag av alvorlighetsgraden avnyresykdomved å bruke klassifikasjoner som inkluderte UACR. Tilstedeværelsen av signifikante interaksjoner for både KDIGO CKD- og UACR-klassifiseringene antyder større fordeler hos pasienter med høyere risikoprofiler på grunnlag avnyretiltak for HHF og HHF/kardiovaskulær død. På grunn av små utvalgsstørrelser og lavt antall hendelser i enkelte undergrupper, er tolkbarheten av resultater for disse undergruppene begrenset, og vurdering av statistisk signifikans innenfor undergruppe var ikke målet med analysene. Det lave antallet hendelser fortjener vektlegging, spesielt i undergrupper med lavere risiko, slik som eGFR større enn eller lik 90 ml/min/1,73 m2, som ble vurdert separat i denne analysen, i stedet for å bli inkludert i eGFR større enn eller lik til 60 ml/min/1,73 m2 gruppe, som viste signifikant interaksjon for eGFR<60 mL/ min/1.73 m2 group with respect to reduction of HHF events.5 Further exploration of the association between cardiovascular disease, CKD, and SGLT2 inhibition is warranted in dedicated kidney disease cohorts. In patients with T2DM and atherosclerotic cardiovascular disease, ertugliflozin reduced the risk of HHF, with greater relative risk reductions and absolute event rate reductions in patients in the KDIGO CKD moderate and high/very high-risk categories and with elevated albuminuria at baseline. These results highlight the potential value of stratifying kidney disease risk by both UACR and measures of kidney function in patients with T2DM to predict cardiovascular risk and response to ertugliflozin.
ARTIKKELINFORMASJON
Dette arbeidet ble presentert som et sammendrag på American Heart Association Scientific Sessions, 13.–17. november 2020.
Dette manuskriptet ble sendt til John JV McMurray, MD, gjesteredaktør, for gjennomgang av ekspertdommere, redaksjonell avgjørelse og endelig disposisjon.
Korrespondanse
Dr. David ZI Cherney, avdeling for nefrologi, University of Toronto, Toronto General Hospital, 585 University Avenue, 8N-845, Toronto, Ontario, M5G 2N2, Canada.
Tilknytninger
Divisjon for nefrologi, University of Toronto, Canada (DZIC). Divisjon for kardiologi, Institutt for indremedisin, University of Texas Southwestern Medical Center og Parkland Health and Hospital System, Dallas (DKM). Institutt for endokrinologi og diabetes, Universitetet i Nantes, Frankrike (BC). Enhet for kardiologi, Karolinska Institutet og Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm, Sverige (FC). AdventHealth Translational Research Institute, Orlando, FL (RP). Avdeling for endokrinologi, diabetes og metabolisme, University of Tennessee Health Science Center, Memphis (SD-J.). Forskning og utvikling, Pfizer Inc, Collegeville, PA (RF). Diabetes og endokrinologi, MSD Limited, London, Storbritannia (MM). Diabetes og endokrinologi (JL) og biostatistikk (AP, C.-CL), Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (CPC).
Anerkjennelser
Redaksjonell støtte ble gitt av Moamen Hammad, Ph.D., MPharm, fra Scion, og ble finansiert av Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbeid med Pfizer Inc. , New York, NY.
Finansieringskilder
Denne studien ble sponset av Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbeid med Pfizer Inc, New York, NY.
Avsløringer
Dr. Cherney har mottatt konsulenthonorarer eller talehonorar, eller begge deler, fra Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, Maze, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc., Prometic, og Sanofi, og har mottatt driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca og Merck & Co., Inc. Dr. McGuire har hatt lederroller i kliniske studier for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline , Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, CSL Behring og Sanofi USA, og har mottatt konsulenthonorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk , Metavant, Afimmune og Sanofi. Dr. Charbonnel har mottatt honorarer for rådgivende styrene fra AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi og Servier; og høyttalerbyrå: AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi og Takeda. Dr. Cosentino har mottatt honorarer fra Abbott, AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk og Pfizer, samt forskningsstipend fra det svenske forskningsrådet, Swedish Heart & Lung Foundation, og King Gustav V and Queen Victoria Foundation. Dr. Pratley har mottatt følgende (rettet til sin institusjon): høyttalerhonorarer fra Novo Nordisk; konsulenthonorarer fra Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. og Sun Pharmaceutical Industries; og tilskudd fra Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceutical Co, Novo Nordisk, Poxel SA og Sanofi. Dr. Dagogo-Jack har ledet kliniske studier for AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc og Boehringer Ingelheim; har mottatt honorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. og Sanofi; og har aksjeandeler i Jana Care, Inc og Aerami Therapeutics. Dr. Frederich er ansatt og aksjonær i Pfizer Inc. Dr. Maldonado er ansatt i MSD UK og kan eie aksjer og aksjeopsjoner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Drs J. Liu, Pong og C.-C. Liu er ansatte i Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, og kan eie aksjer og aksjeopsjoner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Dr. Cannon rapporterer tilskudd og personlige avgifter fra Pfizer Inc og Merck & Co., Inc. under gjennomføringen av studien; tilskudd og personlige avgifter fra Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb og Janssen; tilskudd fra Daiichi Sankyo; og personlige honorarer fra Aegerion, Alnylam, Amarin, Applied Clinical Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly og Rhoshan utenfor det innsendte arbeidet.
REFERANSER
1. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, Mahaffey KW, Charytan DM, Wheeler DC, Arnott C, et al. SGLT2-hemmere for forebygging av nyresvikt hos pasienter med type 2 diabetes: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:845–854. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30256-6
2. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Forening av SGLT2-hemmere med kardiovaskulære og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes: en metaanalyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511
3. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Forening av SGLT2-hemmere med kardiovaskulære og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes: en metaanalyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511
4. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, et al; VERTIS CV-etterforskere. Kardiovaskulære utfall med ertugliflozin ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383:1425–1435. doi: 10.1056/ NEJMoa2004967
5. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo-Jack S, Frederich R, Charbonnel B, Mancuso J, Shih WJ, et al; VERTIS CV-etterforskere. Effekt av ertugliflozin på hjertesviktrelaterte hendelser hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom: resultater fra VERTIS CV-studien. Sirkulasjon. 2020;142:2205–2215. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050255