Tarmmikrobiom og organfibrose Ⅱ

4. Nyrefibrose

Kronisk nyresykdom (CKD)er et voksende globalt helseproblem, som påvirker minst 10 prosent av verdens befolkning, og denne prosentandelen øker gradvis med aldring [56]. Fibrose er det siste patologiske trekk ved CKD og er velkjent for å bidra til progresjon av nesten alle former fornyresykdom, oppfører seg som en uavhengig prediktor forforverring av nyrefunksjonen[57]. Ved CKD skyldes fibrose vanligviskronisk betennelseav nyreparenkymet [58]. Selv om TGF- 1 har blitt sett på som den viktigste bidragsyteren til den patologiske fibrotiske prosessen ved CKD, er metabolske og medfødte immunresponser nå anerkjent som viktige bidragsytere til målet i denne prosessen. I tillegg tyder nå bevis på at den aktiverte patologiske fibroblasten er den dominerende cellen i produksjonen av cytokiner og kjemokiner ved CKD [59].

NY URTEFORMULERING FORKRONISK NYRESYKDOM (CKD)

I det siste tiåret har en økende mengde data fremhevet tarmmikrobiotaen som en viktig aktør innen nyrefibrose, nemlig ved å spille en relevant rolle i både lokal og systemisk betennelse [60]. Flere studier har fastslått at tarmmikrobiompopulasjonen hos CKD-pasienter er signifikant forskjellig fra den som finnes hos friske personer. De fleste rapportene er fokusert på pasienter med sluttstadium nyresykdom (ESRD) og få tar for seg tarmmikrobiotaen i tidlige CKD-stadier, men totalt sett viser nyresykdomspasienter en reduksjon i tarmmikrobiom-mangfoldet med en betydelig økning i de patogene bakteriene i En Enterobacteriaceae familie og en reduksjon i de gunstige mikrobene til Bifidobacteriaceae- og Lactobacillaceae-familiene [61,62]. Slike endringer i tarmmikrobiotaen hos CKD-pasienter fra en symbiotisk til en mer patogen mikrobiota er godt korrelert med uremisk tilstand og nyrefibrose, noe som støtter eksistensen av en toveis og synergistisk utveksling mellom vertens uremiske tilstand, betennelse og tarmdysbiose. [63].

Progressiv nyresvikt, i kombinasjon med påfølgende endringer i livsstil, kosthold og medisinering, endrer mikrobiotasammensetningen og metabolisme-forårsaker dysbiose - og produksjonen av uremiske toksiner av den dysbiotiske mikrobiotaen forverrer den uremiske tilstanden ytterligere, skader epitelbarrieren, øker tarmpermeabiliteten og fremmer betennelse og oksidativt stress [64]. Flere in vivo- og in vitro-studier har vist at et uremisk tarmmiljø endrer tight junction-proteinekspresjonsmønsteret mot en fenotype med økt intestinal permeabilitet [65–68], som letter translokasjonen av bakterielle toksiner (som endotoksiner), mikrobielle metabolitter og til og med bakterier i sirkulasjon [69]. DNA fra tarmbakteriepopulasjoner er påvist i blodet avCKD før dialyseog hemodialysepasienter og korrelert med økt plasma c-reaktivt protein (CRP) og IL-6 nivåer [70–72]; tarmbakteriekomponenter ble funnet i mesenteriske lymfeknuter hos uremiske rotter [73], og endotoksemi ble observert hos CKD-pasienter og korrelert med systemisk betennelse og kardiovaskulær sykdom i denne populasjonen [74–76]. Bakteriell translokasjon resulterer i aktivering av immunceller gjennom aktivering av TLR4/NF-KB/mitogenaktiverte proteinkinaseveier, og etablerer en kronisk inflammatorisk tilstand som fremmer sklerose [76,77]. Økende nivåer av sirkulerende bakterielle endotoksiner på tvers av alle CKD-stadier, som nådde et maksimum hos dialysepasienter, ble funnet å være korrelert med systemisk inflammasjon, aterosklerose og dødelighet hos CKD-pasienter [75,76]. Ved å bruke en LPS-behandlet murin modell (rotter ble injisert intraperitonealt med 10 mg/kg/uke LPS i 4 uker), viste Fereshteh Asgharzadeh og kollegaer [78] at ved kliniske tilstander som presenterer kronisk LPS, kan både hjerte- og nyrefibrose forekomme. selv i fravær av tidligere vevsskade på grunn av ubalanse i oksidativt stress,antyder at tarmdysbiose kan ha en rolle i utløsningen av organfibrose i seg selv.

Relevansen av tarm-avledede sirkulerende metabolitter i den systemiske immuno-inflammatoriske responsen i nyresykdommer og utfall, nemlig i den assosierte kardiovaskulære risikoen, er nå godt anerkjent [79]. Blant de forskjellige tarmmetabolittene som er funnet å være differensielt uttrykt hos CKD-pasienter, er det gitt spesiell oppmerksomhet til effekten av uremiske toksiner og SCFAer [79]. Høyere konsentrasjoner av de uremiske toksinene trimetylamin N-oksid (TMAO) [80], p-cresylsulfat (PCS) og indoksylsulfat (IS) [81], og lavere konsentrasjoner av SCFAer [82] er konsekvent observert ved CKD og ESRD-pasienter [83,84]. Slike resultater er i samsvar med en rapport som viser en signifikant økning i bakterier som inneholder urease-, urease-, indol- og para-kresoldannende enzymer og en reduksjon i bakterier med butyratdannende enzymer hos ESRD-pasienter [85–87] , som ytterligere støtter et relevant bidrag fra tarmmikrobiota til nyrefibrose.

TMAO er en tarm-avledet giftig metabolitt som er et resultat av bakteriell metabolisme av kvartære aminer fra kosten (som kolin, fosfatidylkolin og L-karnitin) til trimetylamin, som deretter omdannes til TMAO av hepatiske flavinmonooksygenaser (FMO1 og FMO3) [88]. Ved CKD var høye TMAO-nivåer assosiert med nedsatt nyrefunksjon, kronisk betennelse (høy IL-6 og CRP), og økt dødelighet (en 2.8- ganger økning i dødelighetsrisiko) [89]. Etter nyretransplantasjon synker TMAO-plasmakonsentrasjonen til normale nivåer [90], men hos hemodialysepasienter, til tross for effektiv fjerning ved hemodialyse, forblir TMAO-plasmanivåene betydelig høye etter dialyse, noe som tyder på et relevant bidrag fra den dysbiotiske tarmmikrobiotaen til den økte produksjon av TMAO i ESRD [80,91]. Økte TMAO-nivåer er assosiert med renal tubulointerstitiell fibrose og kollagenavsetning gjennom aktivering av TGF- 1/p-Smad3 og renin-angiotensin-aldosteron-veier [89,92]. Inhibering av TMAO-produksjon i murine modeller av CKD forsinket signifikant nedgangen i nyrefunksjon og redusert tubulointerstitiell fibrose [93,94], og fremhevet TMAO-produksjonsmekanismer som mål for behandling av nyrefibrose.

Nivåene av IS og pCS ble funnet å være assosiert med progresjon til ESRD og økt dødelighet hos CKD-pasienter fra mild til alvorlig nyresvikt gjennom økt oksidativt stress og betennelse [81,83,95–97]. IS ble også nylig assosiert med CKD-progresjon hos barn [98]. Økte nivåer av IS ble vist å fremme tubulointerstitiell fibrose ved å aktivere ekspresjonen av NF-KB, plasminogenaktivatorhemmer type 1, vevsinhibitor av metalloproteinaser og TGF- 1-veier [99]. Økte pCS-nivåer var assosiert med alvorlig tubulær skade via økt oksidativt stress og inflammatoriske cytokinnivåer [100] og var korrelert med økt risiko for dødelighet av alle årsaker og kardiovaskulær sykdom hos pasienter med kronisk nyresvikt og mild til moderat CKD [83 ,84]. Ulike dyrestudier viste at IS- og pCS-plasmakonsentrasjon korrelerte med tubulær fibrose gjennom aktivering av det intrarenale renin-angiotensin-systemet og TGF- 1/p-Smad3-veier [100,101]. I tillegg har en økende mengde studier også etablert en relevant rolle for tryptofanmetabolitter avledet fra tarmen (nemlig IS, 3-IS og indol-3 eddiksyre (IAA)), i nyrefibrose gjennom aktiveringen av arylhydrokarbonreseptorsignalveier, spesifikt gjennom aktivering av arylhydrokarbonreseptor/p38 mitogenaktivert proteinkinase/NF-KB-veier som regulerer celleproliferasjon, differensiering og immunfunksjon og induserer kardiovaskulær sykdom hos ESRD-pasienter [102]. IAA-nivåer har blitt korrelert med glomerulær sklerose og interstitiell fibrose ved å indusere pro-inflammatorisk enzym cyclooxygenase-2 og oksidativt stress, og konsentrasjonen ble funnet å være prediktiv for dødelighet og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med CKD [103].

Fra et annet synspunkt er SCFA hovedproduktene av fermentering av resistent stivelse av aerobe bakterier i tarmen [104]. Deres økte konsentrasjon har vist seg å utøve gunstige funksjoner i vedlikehold av epitelbarrieren og systemisk regulering av vertens immunrespons ved å øke antiinflammatoriske faktorer, nedregulere autoimmunitetsrelaterte faktorer og utvikle regulatoriske T (Treg) celler via G- proteinkoblede reseptorer (GPCR) (f.eks. GPR41, GPR43 og GPR109A) [105–108]. SCFA-er er generelle histon-deacetylase-hemmere som kan hemme TGF-{10}}-signalering, og forhindrer pericyt-differensiering til myofibroblaster [109,110]. Acetat, propionat og butyrat er de tre vanligste SCFA-ene og utgjør den primære energikilden for epitelceller, og gir omtrent 10 % av det daglige kaloribehovet hos mennesker [104]. Ved nyresykdom resulterer den kombinatoriske effekten av diettrestriksjoner (nemlig det anbefalte lavere inntaket av kaliumrike matvarer som frukt, grønnsaker og mat som inneholder mye fiber) og tarmmikrobiom dysbiose i reduksjon av SCFA-produserende bakterier og i reduksjonen av SCFA-konsentrasjonen [111]. Denne reduserte SCFA-konsentrasjonen bidrar til forverring av de inflammatoriske prosessene og nyrefibrose [112]. En økende mengde bevis har etablert SCFA-tilskudd som et middel for behandling av nyre- og hjertesykdom ved å forbedre nyredysfunksjon og redusere lokal og systemisk betennelse, oksidativt stress og celleapoptose [82,113].

Det er nå klart fastslått at tarmmikrobiom dysbiose har en betydelig rolle i nyrefibrose og nyresykdom, med flere aktører og metabolske veier som er involvert i prosessen [114,115]. Likevel er det nøyaktige bidraget til tap av nyrefunksjon og kostholdsbegrensninger til denne dysbiosen et spørsmål om kontrovers. Noen studier tyder på at kosthold har hovedrollen i endringen av tarmmikrobiell metabolisme observert ved CKD [85], mens andre tyder på at den betydelige tarmdysbiosen observert hos CKD-pasienter er assosiert med økt biosyntese av uremiske toksiner med en påfølgende innvirkning på nedgangen. av nyrefunksjonen [116].

Det er gjort flere studier som omfatter prebiotika, probiotika og symbiotika (diskutert videre i kapittel 8) med sikte på å gjenopprette en sunn tarmmikrobiota og på denne måten håndtere uremi og begrense utviklingen av nyresykdommer (karakterisert av økende fibrose i vev, uavhengig av sykdommens etiologi) [117]. Til tross for noen lovende resultater, har den svært personlige responsen til ens tarmmikrobiom på flere stimuli og den høye graden av variasjon mellom de utførte studiene så langt hindret oppnåelsen av en formulering som passer for alle. Personlig medisin, det vil si skreddersydde tilnærminger som dekker individuelle behov, har et stort potensial for behandling av nyrefibrose, som fortsatt er stort sett underutforsket.

5. Lungefibrose

Lungefibrose er en patologisk prosess som ligger til grunn for en svært heterogen gruppe av lungesykdommer med flere årsaker, kliniske manifestasjoner og patologiske trekk [118]. Det er hovedsakelig preget av betennelse og av overdreven avsetning av ECM i lungene, som forårsaker arkitektoniske endringer i lungeparenkymet, som fortykning og stivning av lungeveggene som til slutt kan resultere i akutt respirasjonssvikt og organsvikt [119,120]. Siden de fleste patologiske endringer dominerer i lungeinterstitium, kalles lidelsene vanligvis interstitielle lungesykdommer (ILDs). Lungeskade fra ILD er ofte progressiv og irreversibel og representerer en viktig kilde til sykelighet og død [121].

Det er mer enn 200 årsaker til ILD. De viktigste kjente utløsere av sykdommen inkluderer alder og personlig genetisk følsomhet (f.eks. genetiske tilstander som nevrofibromatose og Gauchers sykdom), miljøeksponering for spesifikke farer (f.eks. asbest, silika, kullstøv, beryllium, noen harde metaller, strålebehandlinger, kjemoterapimedisiner, antibiotika, antiinflammatoriske og hjertemedisiner, animalske proteiner, muggsopp eller mikrober) og eksistensen av en underliggende sykdom som gastrointestinal flukssykdom og autoimmune sykdommer (f.eks. lupus, revmatoid artritt, sarkoidose og sklerodermi) [122 –125]. For behandlingsformål kan ILD klassifiseres med tanke på deres kjente underliggende sykdommer (f.eks. lungefibrose assosiert med revmatoid artritt), basert på deres utløsende midler (f.eks. pneumokoniose), eller de kan refereres til som idiopatisk lungefibrose [126,127]. ILD-er har en generell prevalens på ~70–80 tilfeller per 100,{10}} mennesker i Europa og i USA. Sarcoidose, bindevevssykdomsassosierte ILDer og idiopatisk lungefibrose er de vanligste fibrotiske ILDene, med en estimert prevalens på henholdsvis 30, 12 og 8 tilfeller per 100{17}} personer [128].

De siste årene har flere epidemiologiske og eksperimentelle studier fremhevet eksistensen av en toveis tarm-lunge-akse med relevante implikasjoner i patofysiologien til et stort sett av lungesykdommer, som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, luftveisinfeksjoner, lungekreft og også ILD [129,130]. Flere studier har etablert en iboende og gjensidig assosiasjon mellom luftveissykdommer og gastrointestinale sykdommer [131–141]. Fordi luftveiene og mage-tarmkanalen deler samme embryologiske opprinnelse og er like i struktur [142], er overlappingen mellom lunge- og tarmsykdommer ikke overraskende. De to vevene omfatter en epitelial overflate dekket med submukosa av løst bindevev og slimhinneassosiert lymfoidvev som gir fysiske barrierer mot eksterne mikrober, regulerer antigenprøvetaking, lymfocytttransport og slimhinneforsvar, og fungerer derfor som primære medfødte og adaptive immunresponser mot patogener [142]. Dessuten er begge vevene sterkt vaskularisert og kolonisert av mikrobiota som utvikler seg sammen med dem i løpet av tidlig liv [143].

Selv om de fleste bevis for rollen til mikrobiomet i lunge-tarm-aksen forblir hovedsakelig assosiative, støtter noen mekanistiske innsikter direkte immunologisk krysstale mellom tarmen og lungene, noe som innebærer utveksling av mikroorganismer [144–147], immunfunksjoner [17.144.146.148 –151] og metabolitter [129,151] gjennom blodet og lymfesystemet.

Når det gjelder relevansen av tarmmetabolitter i lungehomeostase, viser de fleste studier en relevant rolle for SCFA i lungesykdommer gjennom hemming av histondeacetylase og GPCR, som er involvert i lungesykdommer [152]. Butyrat, propionat og acetat har vist seganti-inflammatoriskogimmunmodulerende funksjonerom lungehomeostase og immunitet [104,153].

Til sammen støtter sterke bevis betydningen av tarmmikrobiomet og dets metabolitter i lungehomeostase. Tatt i betraktning det faktum at ILD er preget av en forbedret inflammatorisk tilstand som i sine spillere ligner på de fleste lungesykdommer, tyder dataene på en rolle av tarmmikrobiomet i lungefibrose som fortsatt er svært underutforsket. Noen studier rapporterer en direkte sammenheng mellom tarmmikrobiomet og lungefibrose. En tverrsnittsstudie som undersøkte forekomsten av intestinal dysbiose i systemisk sklerose (en systemisk bindevevssykdom preget av diffus fibrose og vaskulære abnormiteter i hud, ledd og indre organer) viste at 76 % av disse pasientene viste tarmdysbiose og at alvorlighetsgraden for dysbiose var dårligere hos pasienter med andre komorbiditeter, nemlig ILD, som korrelerte med forhøyede seruminflammatoriske markører (f.eks. CRP og erytrocyttsedimentasjonsrate) [154].

I en studie av Zhou et al. [155], den komparative analysen av tarmmikrobielle sammensetning av fekale prøver fra 18 pasienter med silika-indusert progressiv lungefibrose og 21 friske forsøkspersoner, ved bruk av 16S rRNA-gensekvenseringsteknologi, viste at pasienter med silikose har en distinkt tarmmikrobiotaprofil, viser lavere nivåer av bakterier fra phyla Firmicutes og Actinobacteria, slekten Devosia, ordenen Clostridiales, slekten Alloprevotella og Rikenellaceae RC9 tarmgruppen og en økning i taxa som tilhører Lachnospiraceae-familien og Lachnoclostridium-slekten, som var korrelert med sykdommen. progresjon.

Ved å bruke dyremodeller, Gong et al. [124] analyserte tarmmikrobiomet og metabolitter i silika og bleomycin lungefibrotiske modeller, og de kombinatoriske resultatene av 16S rDNA-sekvensering og metabolomikk støttet en spesifikk korrelasjon mellom tarmmikrobiota og lungefibrose. De hentede resultatene viste en modelluavhengig spesifikk endring i 412 slekter av tarmmikrobiota og 28 typer metabolitter i begge modellene. Syv representative differensielle tarmmikroorganismer (fra slektene Allopre Botella, Dubosiella, Helicobacter, OIsenella, Parasutterella, Rikenella og Rikenllaceae RC9-gruppen) og ni metabolitter (trigonellin, betain, cytosin, tymidin, glycerofokolin, tau chocolate, deoksytidin, deoksytidin, deoksytidin, kola) var sterkt korrelert med fibrotiske indikatorer. Dessuten indikerte mottakerens driftskarakteristiske kurve (brukt til å vurdere representativ differensiell tarmmikrobiota og metabolitter for diagnostisering av fibrotisk tilstand i de to eksperimentelle modellene) at det er mulig å skille påvist lungefibrotisk status fra normal kontroll gjennom analyse av tarmmikrobiota og relaterte metabolitter i musemodeller [124].

Nylig antydet en ny musemodell av sklerodermi assosiert med anti-topoisomerase-I-immunitet at endringer i tidlig liv i tarmmikrobielle samfunnet kan forme pasientenes fibrotiske responser gjennom hele livet [156]. Fra et annet perspektiv avslørte Wand og kolleger [157] at tarm-lunge-dysbiose-induserte dyremodeller resulterte i dyr med diabetes mellitus og lungefibrose assosiert med NF-kB-signalveien. Effektene av phycocyanin (et lys-høstende protein fra algefotosyntese som kan fermenteres av tarmmikrobiotaen) på bleomycin-induserte og stråling-induserte lungefibrose-musemodeller viste at phycocyanin-intervensjon svekket lungefibrosen og betydelig hemmet produksjonen av inflammatorisk media. mens den øker tarmens bakteriediversitet og rikdom [158,159]. I den bleomycininduserte fibrotiske modellen hemmet phycocyanin syntesen av IL-1, tumornekrosefaktor- (TNF-) og LPS, samtidig som det reduserte bakteriene relatert til betennelse betydelig og økte SCFA-produserende bakterier og probiotika [159 ]. Ved strålingsindusert lungefibrose reduserte både pre-administrering og terapeutisk administrering av phycocyanin betennelsesskade og kollagenfiberavsetning og reduserte nivåene av TNF- , LPS og IL -6 i lunge, tarm og blod betydelig [ 158].

In vitro viste analysen av effekten av SCFA på TGF- 1-indusert differensiering av MRC5 humane føtale lungefibroblastercellelinje at butyrat (C4), en SCFA som er et resultat av metabolismen av tarmmikrobiomet, hemmer uttrykket av fibrosemarkører og forbedrer mitokondriell funksjon, og forhindrer derfor TGF- 1-indusert alveolær myofibroblastdifferensiering, en nøkkelfaktor i lungefibrose [160]. Til sammen impliserer både direkte og indirekte bevis tarmmikrobiomet i reguleringen av immunresponsene og den inflammatoriske tilstanden til tingene, med konsekvenser som er relevante for håndteringen av lungefibrose.