Tarmmikrobiota og systemisk immunitet i helse og sykdommer

Abstrakt

Pattedyrtarmen er kolonisert av billioner av mikroorganismer som har utviklet seg sammen med verten i et symbiotisk forhold. Selv om påvirkningen av tarmmikrobiotaen på tarmens fysiologi og immunitet er velkjent, tyder stadig flere bevis på en nøkkelrolle for intestinale symbionter i å kontrollere immuncelleresponser og utvikling utenfor tarmen. Selv om de underliggende mekanismene som tarmens symbionter påvirker systemiske immunresponser fortsatt er dårlig forstått, er det bevis for både direkte og indirekte effekter. I tillegg kan tarmmikrobiotaen bidra til immunresponser knyttet til sykdommer utenfor tarmen. Å forstå de komplekse interaksjonene mellom tarmmikrobiotaen og verten er derfor av grunnleggende betydning for å forstå både immunitet og menneskers helse.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Nøkkelord: inflammatorisk sykdom, tarmbakterier, metabolitter, mikrobiom, systemiske immunresponser

Introduksjon

Pattedyr er bebodd av et mangfoldig samfunn av symbionter som består av billioner av mikroorganismer som inkluderer virus, bakterier, sopp og protozoer, samlet kjent som mikrobiotaen. Mikrober koloniserer pattedyrverter umiddelbart etter fødselen, noe som resulterer i et livslangt symbiotisk forhold. Selv om disse mikroorganismene er tilstede på flere steder, inkludert hud, lunge og mage-tarmkanalen, ligger det overveldende flertallet av symbiotiske bakterier i den distale tarmen (1, 2). Hos friske voksne består tarmmikrobiotaen av fire store phyla, nemlig Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria og Proteobacteria (3). Bakterieartene som tilhører disse phylaene varierer langs tarmkanalen, noe som sannsynligvis gjenspeiler distinkte mikromiljøer og næringstilgjengelighet i forskjellige deler av tarmen som favoriserer veksten av bestemte bakterielle taxaer (3, 4). Det er også betydelig heterogenitet i sammensetningen av mikrobiotaen blant friske individer innenfor og mellom populasjoner på ulike geografiske steder, noe som kan bidra til den store variasjonen i immunresponser hos friske og syke individer (5, 6). En viktig rolle for tarmmikrobiotaen i regulering av vertsfysiologi og sykdom ble postulert for over hundre år siden av den russiske zoologen Élie Metchnikoff (7). Vi vet nå at mikrober som bor i mage-tarmkanalen har en dyp innflytelse på vertsfysiologi inkludert fordøyelse og absorpsjon av mat, biosyntese av mikronæringsstoffer og beskyttelse mot patogenkolonisering (2, 8). I tillegg kan symbionter virke lokalt for å forme sammensetningen og funksjonen til immunceller i tarmvev (1, 9). Flere bevis indikerer at tarmbakterier også kan virke eksternt for å påvirke vertens immunresponser som er viktige for vertsforsvar og sykdomspatogenese. I denne gjennomgangen diskuterer vi de direkte og indirekte mekanismene som tarmens symbionter regulerer immunitet og immunassosierte sykdommer på steder distalt fra tarmen, spesielt leveren, lungene og hjernen.

cistanche planteøkende immunsystem

Tarmmikrobiota-drevne mekanismer i systemisk immunitet

Rollen til tarmmikrobiotaen i utviklingen av både det intestinale og det systemiske immunsystemet ble først avslørt i studier med bakteriefrie dyr som viste flere immunologiske abnormiteter ikke bare i tarmslimhinnen, men også i lymfoide strukturer på systemiske steder (10, 11) ). Kimfrie mus har også defekter i immunoglobulinproduksjon, ekspresjon av antimikrobielle molekyler, T-cellehandel og patogenclearance etter systemisk infeksjon (12–15). Selv om den nøyaktige mekanismen som tarmmikrobiotaen bidrar til immunresponser på fjerne steder fortsatt er dårlig forstått, antyder studier til dags dato for det første en direkte mekanisme via translokasjon av tarmmikrober, deres komponenter og/eller deres metabolitter inn i sirkulasjonen, og for det andre , en indirekte mekanisme der stimulering av epitel-, stromal- eller immunceller i tarmen resulterer i nedstrømsresponser som videresendes systemisk.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Direkte mikrobielle mekanismer

Translokasjon av bakterier og deres komponenter

Til tross for at de befinner seg i tarmens lumen, kan symbionter i tarmen og deres komponenter translokere over epitelet for å regulere immunresponser utenfor tarmen (fig. 1). I tykktarmen består den tykke slimbarrieren av to klart adskilte lag som begrenser tilgangen til potensielt skadelige mikroorganismer til slimhinneoverflaten (16, 17). Tynntarmen mangler imidlertid et godt avgrenset slimlag (18), noe som kan forklare påvisningen av tynntarmmikrober, som Enterobacteriaceae og Lactobacillaceae medlemmer, i systemisk vev under homeostatiske forhold, hos både mennesker og dyr (19, 20). De strukturelt konserverte komponentene til disse mikrobene, referert til som mikrobeassosierte molekylære mønstre (MAMPs), som lipopolysakkarid (LPS) og peptidoglykan (PGN), kan også translokere over tarmbarrieren og stimulere mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), inkludert Toll -lignende reseptorer (TLR) og nukleotidbindende oligomeriseringsdomene-lignende reseptorer (NLR), for å påvirke hematopoiesis og immunresponser i fjerntliggende vev (21) (fig. 2). Benmargen utgjør den primære nisjen som støtter funksjonen til hematopoetiske stam- og stamceller (HSPCer) samt immunceller som mobiliserer og utvider seg som respons på infeksjon (22, 23). Behandling av mus med bredspektret antibiotika førte til delvis uttømming av HSPC-poolen (24). Dessuten hadde bakteriefrie mus reduserte HSPC-undergrupper i benmargen sammenlignet med spesifikke patogenfrie (SPF) dyr (25). HSPC-er i bakteriefrie mus kan gjenopprettes ved systemisk administrering av -dglutamyl-meso-diaminopimelinsyre (iE-DAP), det bakterielle dipeptidet som stimulerte nukleotidbindende oligomeriseringsdomeneholdig protein 1 (NOD1) og induserte benmargsstromale celler å skille ut HSPC-cellestøttende cytokiner (fig. 2) (25). I tillegg er myeloide celleutvikling i benmargen kompromittert hos bakteriefrie mus, noe som resulterer i redusert antall monocytter, makrofager og nøytrofiler i milten og leveren (26). Kolonisering av bakteriefrie mus med mikrobiotaen til SPF-mus eller oral fôring med MAMP, men ikke kortkjedede fettsyrer (SCFA), kan gjenopprette normal myelopoiesis (26).

I tillegg til reguleringen av benmargsmyelopoiesis, regulerer systemiske TLR-ligander monocyttutgang fra benmargen ved å indusere stromaekspresjon av monocyttkjemotaktisk protein-1 (MCP-1) (27). Videre opprettholder tarmmikrobiotaen en populasjon av miltmakrofager avledet fra myeloide stamceller til den embryonale plommesekken (26, 28). Sirkulerende mikrobielle komponenter som stammer fra tarmmikrobiotaen fremmer steady-state granulopoiesis i benmargen gjennom TLR-signalering (fig. 2) (29, 30). Likeledes er neonatal kolonisering av mors mikrobiota nødvendig for normale frekvenser av perifere nøytrofiler og granulocytt/makrofagebegrensede stamceller i benmargen (31). Denne reguleringen av nøytrofil homeostase av mikrobiotaen hos nyfødte ble mediert gjennom LPS-indusert IL-17-produksjon av intestinal gruppe 3 medfødte lymfoide celler (ILC3s), som i sin tur økte nivåene av granulocyttkolonistimulerende faktor (G- CSF) for granulopoiesis (31). I samsvar med disse observasjonene induserte LPS- og CpG-engasjement med henholdsvis TLR4 og TLR9 effektivt ekspresjonen av IL-23 og IL-1 av intestinal C–X3 –C kjemokinreseptor 1 (CX3 CR1)+ mononukleær fagocytter som kreves for ILC3-aktivitet (32).

Fig. 1. Potensielle direkte mikrobielle mekanismer i systemisk immunitet. Tarmmikrobiotaen kan bidra til immunresponser på fjerne steder gjennom direkte mekanismer som translokasjon av tarmmikrober og/eller deres komponenter eller deres metabolitter til blodsirkulasjonen og systemiske organer. BM, benmarg; DP, dobbel positiv; MΦ, makrofag; ROS, reaktive oksygenarter; VEGF-B, vaskulær endotelial vekstfaktor B.

Fig. 2. Tarmmikrobiotaen regulerer hematopoiesis og immunitet. Mikrobiotaen kontrollerer benmarg (BM) hematopoiesis gjennom flere prosesser. Flt3L, FMS-lignende tyrosinkinase 3 ligand; SCF, stamcellefaktor; THPO, trombopoietin.

I tillegg forbedret NOD1-stimulering av tarmmikrobiota-derivert PGN som kom inn i sirkulasjonen den bakteriedrepende kapasiteten til benmargsavledede nøytrofiler for å kontrollere sepsis fra pneumokokkinfeksjon (33). Tarmmikrobiotaen kan også opprettholde en distinkt undergruppe av gamle nøytrofiler preget av økt pro-inflammatorisk aktivitet (34). Nøytrofil aldring er delvis drevet av MAMPs og TLR-MyD88 (myeloid differensiering primær respons 88) signalveier (fig. 2). Utarming av mikrobiota reduserte frekvensen av sirkulerende gamle nøytrofiler og forhindret inflammasjonsdrevet vevsskade under sigdcellesykdom og septisk sjokk (34). Samlet viser disse dataene at kompleksiteten til intakt tarmmikrobiota og medfødt sansing av systemiske mikrobielle signaler er avgjørende for nøytrofil vedlikehold og funksjon. Etter translokasjon fra tarmen kan bakteriesymbionter og MAMP-er få tilgang til leveren gjennom portvenen (fig. 1). Levende, metabolsk aktive bakterier kan påvises i perifert vev hos friske individer, inkludert mesenteriske lymfeknuter (MLN), lunge, eggstokk og bryst (19, 35–37). Fordi MLN og leveren fungerer som en brannmur for å forhindre systemisk spredning av en liten undergruppe av sirkulerende mikrober ved steady state (38, 39), kan tilstedeværelsen av levende og metabolsk aktive organismer i perifere organer være sekundært til en forstyrrelse av tarmen. barriere. Det kreves imidlertid ytterligere arbeid for å løse dette problemet. Translokasjon av bakterielle symbionter og deres komponenter, slik som LPS, forsterkes hos pasienter med kroniske leversykdommer, som skrumplever, alkoholisk leversykdom (ALD) og ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), som er assosiert med økt intestinal permeabilitet (40, 41). LPS kan påvises i blodet til både dyr og pasienter med leversykdom (42, 43). Videre ble Tlr4–/– mus beskyttet mot leverbetennelse og hepatisk lipidakkumulering i en ernæringsmodell av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) (44, 45).

I leveren ser det ut til at MAMP-er, som LPS, øker leverbetennelse og sykdomsprogresjon via TLR-stimulering i Kupffer-celler (46–48) (fig. 1). Stimulering av Kupffer-celler via TLR4/TLR9-signalering kan resultere i oppregulering av hepatisk tumor necrosis factor (TNF ) uttrykk, som igjen fremmer NASH-progresjon hos mus (49). På samme måte har translokasjon av tarmbakterier eller MAMPs på grunn av forstyrrelse av tarmbarrieren indusert av kronisk alkoholinntak eller andre stimuli som kostholdsfaktorer blitt knyttet til progresjonen, hos mennesker og hos dyr, av henholdsvis ALD og NAFLD (50, 51). Selv om mekanismen fortsatt er dårlig forstått, har endotoksemi og påfølgende TLR4-avhengig Kupffer-celleaktivering samt aktivering av NLRP3-inflammasomet blitt foreslått å bidra til leverbetennelse, steatose og fibrose (47, 52–54). Sammenhengen mellom tarmmikrobiota og leversykdom er imidlertid fortsatt dårlig forstått. Bakterielle symbionter ser ut til å fremme tarmbarrieredysfunksjon fordi behandling med antibiotika reduserer intestinal permeabilitet og påfølgende leverskade, som var assosiert med økt ekspresjon av tight-junction-proteiner og svekket hepatisk stellatcelleaktivering (55). Selv om disse bevisene tyder på at nedsatt barrierefunksjon direkte bidrar til sykdomsprogresjon, kan leverskade også føre til tap av integritet av tarmbarriere, selv om mekanismen ikke er fullt ut forstått (56). Det er derfor behov for ytterligere studier for å avklare sammenhengen mellom tarmpermeabilitet og leverbetennelse.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Mikrobielle metabolitter

Mikrobielle metabolitter generert i tarmen kan komme inn i sirkulasjonen og påvirke vertens immunrespons på fjerne steder (fig. 1). Tarmmikrober produserer et bredt spekter av metabolitter som grovt kan deles inn i tre hovedgrupper: (i) metabolitter produsert ved mikrobiell fermentering/nedbrytning av diettkomponenter, (ii) vertsavledede metabolitter som gjennomgår mikrobiell modifikasjon og (iii) de novo biosyntese av mikrobielle metabolitter (57). SCFA, produsert ved mikrobiell fermentering av planteavledede diettpolysakkarider, gir en energikilde for tarmepitelceller, men har også immunmodulerende egenskaper (9). Hovedtyngden av SCFAer som produseres i tarmen er avledet fra anaerobe bakterier, slik som medlemmer av Bacteroidaceae, Ruminococcaceae og Lachnospiraceae familier (58). De mest tallrike tarm-SCFA-ene - propionat, butyrat og acetat - signaliserer gjennom flere G-proteinkoblede reseptorer (GPCR), inkludert GPR43, GPR41 og GPR109A, som uttrykkes av både immunceller og epitelceller (9). Mens GPR43 gjenkjenner alle tre SCFA-ene, aktiveres GPR41 av propionat og butyrat, og GPR109A gjenkjenner bare butyrat (59, 60). Både slimhinner og perifere inflammatoriske responser ble dysregulert i bakteriefrie og Gpr43–/– mus, noe som tyder på at stimulering av GPR43 av SCFAer utøver avgjørende immunmodulerende egenskaper under homeostatiske forhold (61).

I dyrestudier regulerer SCFA-er utvidelsen og undertrykkende funksjon av kolonregulerende T (Treg)-celler via GPR43 (62). Disse SCFA-medierte immunregulerende egenskapene til Treg-celler strekker seg også til sentralnervesystemet (CNS) (fig. 1) (63). SCFA-er kan regulere slimhinneimmunresponser på forskjellige barrieresteder, inkludert tarmen og lungene, gjennom stimulering av andre GPCR-er som GPR109A og GPR41 (60, 64). SCFA kan også påvirke immunresponser ved å hemme histon-deacetylaser (HDAC) (65). I dyremodeller og humane celler in vitro kan SCFA-mediert hemming av HDACer fremme en anti-inflammatorisk fenotype i en rekke immunceller lokalisert i perifert vev (64–69). En rolle for SCFAer i å fremme intestinal homeostase gjennom regulering av kolon FOXP3+ Treg-celler er veletablert (62, 70–73), men SCFA-drevet hemming av HDAC-er øker også antallet og funksjonen til Treg-celler i lungene (74). SCFA-er kan også påvirke B-celleresponser i tarmen, MLN-er og milten (75). Selv om mekanismen som SCFA-er regulerer B-celler med fortsatt er dårlig forstått, kan SCFA-er øke B-celle-metabolismen, i det minste delvis gjennom regulering av 5' AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) og pattedyrmål for rapamycin (mTOR) (75) . En annen viktig klasse av mikrobielle metabolitter avledet fra metabolismen av diettstoffer er arylhydrokarbonreseptor (AHR)-aktiverende tryptofanmetabolitter (fig. 1). AHR er en ligand-induserbar transkripsjonsfaktor som uttrykkes av flere celletyper, inkludert immunceller og epitelceller (76). AHR-aktivering regulerer den postnatale utviklingen av intestinale lymfoide follikler og utvidelse av IL-22-produserende retinsyrereseptor-relatert orphan receptor-t (ROR t)+ ILC3s (77). Selv om IL-22 først og fremst virker i tarmen ved å fremme tarmhomeostase og gi resistens mot enteriske patogener (77), kan IL-22 også ha systemiske effekter hos mus. For eksempel kan IL-22 indusere hepatocytter til å produsere antimikrobielle molekyler som beskytter mot systemiske bakterielle infeksjoner (78). Således er mikrobiota-avledede tryptofanmetabolitter avgjørende for vedlikehold av tarmbarrieren og beskyttelse mot slimhinne- og systemiske infeksjoner.

Trimetylamin (TMA) er en annen diett-avledet mikrobiell metabolitt. Tarmmikrobiotaen metaboliserer diettlipidet, fosfatidylkolin, til TMA som metaboliseres videre av leverenzymer for å generere trimetylamin N-oksid (TMAO) (Fig. 1) (79). Denne veien er spesielt relevant for utvikling av åreforkalkning, da kosttilskudd med kolin eller TMAO fremmer dannelsen av skummende makrofager og aterosklerotiske plakk hos ateroskleroseutsatte Apoe–/– mus (80). Disse observasjonene har betydelige kliniske implikasjoner ettersom administrering av en liten-molekylær hemmer av mikrobiota-avledet TMA svekket dannelsen av aterosklerose hos Apoe–/– mus (81). Mikrober kan også modifisere vertsavledede metabolitter som kan påvirke systemiske immunresponser. For eksempel syntetiseres primære gallesyrer (BA) i leveren fra kolesterol og modifiseres videre via konjugering til glysin eller taurin (82). Som svar på matinntak frigjøres konjugerte primære BA i tynntarmen hvor de kan gjennomgå dekonjugering av gallesalthydrolase (BSH)-uttrykkende bakterier som inkluderer medlemmer av slektene Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium og Bacteroides (83). De fleste BA-er absorberes i ileum og transporteres inn i leveren via den enterohepatiske sirkulasjonen, mens dekonjugerte BA-er, som ikke absorberes, når den distale tarmen hvor de gjennomgår flere modifikasjoner, inkludert 7 og/eller -dehydroksylering av en begrenset undergruppe av bakterier. arter for å generere sekundære BA-er (83, 84). Selv om hovedfunksjonen til BA-er er å fremme emulgering og absorpsjon av diettlipider (82), kan BA-er også regulere metabolske og immunresponser i tarmen og ved fjerne organer ved stimulering av flere vertskjernefysiske og GPCR-er inkludert farnesoid x-reseptor (FXR) og Takeda G-proteinkoblet reseptor 5 (TGR5) (fig. 1) (85). FXR uttrykkes hovedsakelig i intestinale epitelceller og hepatocytter og aktiveres hovedsakelig av primære BA-er (86–88). I kontrast er TGR5 uttrykt av en rekke celler, inkludert makrofager og Kupffer-celler, og aktivert primært av sekundære BA-er (89–92). Signalering via FXR og TGR5 kan påvirke både immunprosesser og metabolske veier gjennom stimulering av epitelceller, makrofager og Kupffer-celler i dyremodeller for leversykdom og insulinresistens (93–98). Gitt rollen til BA-er i reguleringen av metabolske og immunresponser, representerer mikrobiotaavhengige BA-signalveier et relevant område for å forbedre helsen. Imidlertid krever de fordelaktige effektene av å målrette TGR5- og FXR-aktivering ytterligere undersøkelser inkludert store menneskelige studier. Mikrober kan også syntetisere metabolitter, slik som riboflavin, et vitamin fra B-gruppen som er en essensiell komponent i cellulær metabolisme (fig. 1) (99). Den invariante T-celle-antigenreseptoren til slimhinne-assosierte invariante T (MAIT)-celler gjenkjenner mikrobielle vitamin B2-metabolitter som riboflavin-forløperen 5-A-RU bundet til det antigenpresenterende molekylet MHC klasse I (MHCI)-relatert protein 1 (MR1) (100). Tidlig i livet krysser riboflavinmetabolitter avledet av tarmbakterier slimhinnebarrieren for å nå thymus hvor de stimulerer tymocytter til å drive utviklingen av MAIT-celler (101, 102). MAIT-celler er medfødte lymfocytter som er sterkt beriket i huden på mennesker og mus hvor de reagerer raskt på patogener (101). Kolonisering av bakteriefrie mus med spesifikke tarmbakteriearter som Proteus mirabilis og Klebsiella oxytoca som uttrykker gener som koder for riboflavinsyntetiserende enzymer kan gjenopprette MAIT-celletall i huden (101). Selv om MAIT-celler er involvert i patogenclearance, gjenstår bidraget fra mikrobiota-avledede riboflavinmetabolitter i vertsforsvarsresponser å bli avklart.

Indirekte mikrobielle mekanismer

Tarmmikrobiotaen kan virke på tarmceller, som igjen videresender de mikrobielle signalene distalt for å påvirke perifere organer via minst tre mekanismer: (i) tarmmikrobiotaen kan regulere produksjonen av epitelcelleavledet, makrofagavledet eller dendritisk. celle (DC)-avledede faktorer som fremmer T-celle aktivering og polarisering; (ii) tarmmikrober kan regulere handel med immunceller fra tarmen til fjerntliggende vev og (iii) enteriske symbionter kan fremme antistoffproduksjon systemisk ved å modulere B-celleresponser i lymfoid tarmvev.

T-celle polarisering

Det best karakteriserte eksemplet på hvordan tarmsymbioter kan virke på tarmepitelceller og antigenpresenterende celler (APC) for å regulere T-celleaktivering og polarisering er levert av segmentert filamentøs bakterie (SFB) (103, 104). Under homeostatiske forhold induserer den intime adhesjonen av SFB til epitelet i den terminale ileum produksjon av molekyler, slik som serumamyloid A-proteiner (SAA), og overføring av mikrobielle proteiner via endocytose til tilstøtende tarmepitelceller (IECs), som primer lokale DC-er og makrofager for å fremme T-hjelper 17 (TH17) celledifferensiering (105–109). Etter SFB-kolonisering uttrykker de fleste TH17-celler i lamina propria T-celleantigenreseptorer spesifikke for SFB-antigener, som formidles via MHCII-avhengig presentasjon av SFB-antigener gjennom CD11c+ DCs. Selv om mikrobiotaavhengige TH17-celler først og fremst virker i tarmen, ser det ut til at SFB-mediert induksjon av TH17-celler beskytter verten mot lungeinfeksjoner (103, 110, 111). For eksempel er mus som har SFB+ kompleks mikrobiota resistente mot Staphylococcus aureus pneumoni sammenlignet med SFB-dyr, som korrelerte med tilstedeværelsen av TH17-assosierte cytokiner i den bronkoalveolære skyllevæsken (110). På samme måte førte kolonisering med SFB til akkumulering av TH17-celler i lungene under soppinfeksjoner (111). Selv om disse funnene impliserer SFB i følsomheten til C57BL/6-mus for lungeinfeksjon, representerer sammenligning av mus fra forskjellige leverandører som kan ha en viss genetisk variasjon en forvirrende faktor i tolkningen av resultatene. Dessuten, selv om det fortsatt er uklart om tarm-avledede TH17-celler medierer beskyttelsen mot bakterielle og sopplungeinfeksjoner i disse modellene, kan intestinale C–C kjemokinreseptor 6 (CCR6)+ TH17-celler som oppstår fra SFB-stimulering rekrutteres til lungene gjennom robuste lokal produksjon av C–C kjemokinligand 20 (CCL20, som binder CCR6), hvor de fremmer lungepatologi i en autoimmun artrittmodell (112). Til sammen antyder disse funnene at funksjonen til TH17-celler utenfor tarmen er kontekstavhengig og varierer sterkt i henhold til miljøet.

Utvalgte medlemmer av tarmmikrobiotaen spiller en kritisk rolle i utviklingen av ekstratymiske FOXP3+ Treg (Treg)-celler ettersom deres T-celleantigenreseptorer gjenkjenner tarmbakterieantigener inkludert de som uttrykkes av Clostridium, Parabacteroides og Helicobacter-arter i motsetning til Treg celler funnet i annet vev (113–115). I tillegg økte kolonisering av Clostridium-arter i tarmslimlaget epitelutskillelse av transformerende vekstfaktor (TGF) og indolamin 2,3-dioksygenase (IDO), som fremmet Treg-celleakkumulering og begrenset systemiske IgE-responser (72, 116) ). Videre førte selektiv ablasjon av Treg-celler etter delesjon av den introniske Foxp3 enhancer-konserverte ikke-kodende sekvens 1 (CNS1) til spontane type 2 immunassosierte patologier i tarmkanalen og lungene (117). Selv om thymiske Treg-celler er tilstrekkelige for kontroll av systemisk autoimmunitet, har perifert utdannede Treg-celler noen ikke-redundante immunsuppressive funksjoner i slimhinnebarrierer (117, 118). FOXP3+ Treg-celler opprettholdes også av retinsyre (RA) syntetisert av intestinale APC-er gjennom aldehyddehydrogenase (ALDH)-aktivitet (119). Interessant nok fører forstyrrelser av de vagale sensoriske afferentene til reduserte Treg-celletall i tarmen som sammenfaller med svekket ALDH-ekspresjon av APC-er (120). APC-er kan reagere direkte på nevrotransmittere gjennom muskarin acetylkolinreseptorengasjement som fremmer ALDH-ekspresjon (120). Nevralbuen som regulerer tykktarms-Treg-cellene begynner i leveren hvor de hepatiske vagale sensoriske afferentene videresender signaler fra tarmmiljøet til hjernestammen gjennom venstre nodoseganglion, og til slutt til vagale efferenter og enteriske nevroner som forsterker APC ALDH-aktivitet (120). Det er viktig at lever-hjerne-tarm-refleksbuen som opprettholder intestinale Treg-celler ser ut til å involvere mikrobielle signaler ettersom mottakelighet for kolitt hos hepaticvagotomiserte mus er uendret i antibiotikabehandlede mus og MyD-{24}}mangelfulle mus (120).

Handel med immunceller

Tarmmikrobiotaen kan også påvirke systemiske immunresponser ved å regulere handel med immunceller (fig. 3). For eksempel kan en undergruppe av inflammatorisk IL-25-indusert eller helminthindusert inflammatorisk ILC2 som stammer fra tarmen migrere til lungene via sfingosin 1-fosfatmediert kjemotaksi (121). Interorganmigrering av ILC2s ser ut til å være mikrobiotaavhengig; under antibiotikabehandling opprettholdes flertallet av lunge-ILC2 lokalt ved selvfornyelse som respons på Nippostrongylus brasiliens-infeksjon (122, 123). I lungen kan ILC2s bidra til anti-helmintforsvar og vevsreparasjon (121).

Fig. 3. Indirekte effekter av tarmmikrobiota på systemisk immunitet. Tarmmikrobiotaen kan modulere vertens systemiske immunitet gjennom flere indirekte mekanismer via lokal stimulering av epitel- og immunceller som deretter kommuniseres til distale steder. GALT, tarmassosiert lymfoidvev; MATE, mikrobiell adhesjon-utløst endocytose.

I en modell for autoimmun leddgikt resulterte dessuten kolonisering av bakteriefrie mus med TH17-induserende SFB i handel med aktiverte TH17-celler fra tarmen til milten, hvor de stimulerer dannelse og produksjon av kimsenter (GC). av autoantistoffer (124). Imidlertid forblir den underliggende mekanismen som en populasjon av tarmpregede TH17-celler beholder i milten og om dette forekommer i konvensjonelt husdyr uklart. SFB kan også forverre systemisk leddgikt hos mus ved å drive differensieringen og utgangen av Peyers patch T follicular helper (TFH) celler til systemiske steder hvor de kan fremkalle auto-antistoffresponser (125). I motsetning til disse observasjonene, forble SFB-utløste homeostatiske TH17-celler, i motsetning til de indusert av tarmpatogenet Citrobacter rodentium, i en ikke-patogen tilstand og deltok ikke i inflammatoriske responser (126). Dermed forblir rollen til SFB i induksjonen av patogene TH17-celler og systemiske immunresponser kontroversiell og ikke fullstendig forstått. SFB kan også fremme Peyers patch TFH-celledifferensiering ved å begrense tilgangen til IL-2 til CD4+ T-celler og øke uttrykket av B-celle lymfom 6 (Bcl-6), en TFH cellemasterregulator, i DC-er (125). I disse studiene induserte SFB tilstedeværelsen av Peyers patch-avledede TFH-celler i systemisk lymfoid vev (125), noe som tyder på at Peyers patch TFH-celler kan videresende mikrobielle signaler distalt for å regulere systemiske immunresponser.

Regulering av B-celleresponser

Tarmmikrobiotaen regulerer også B-avstamningsmodning ettersom bakteriefrie mus viser svekkede lymfoide strukturer og reduserte serumimmunoglobulinkonsentrasjoner (fig. 3) (12). Intestinale symbionter stimulerer tarmepitelceller og lamina propria DCs til å utskille faktorer, slik som TNF, induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), B-celleaktiverende faktor (BAFF) og en proliferasjonsinduserende ligand (APRIL), som fremmer induksjonen av immunglobulin A (IgA)+ B-celler og plasmacelledifferensiering (127–130). Selv om hoveddelen av polymert IgA produseres i tarmassosiert lymfoidvev og transcytose inn i tarmlumen, er IgA+-celler instruert av tarmavledede antigener påvist på distale steder (131). Spesielt kan flere medlemmer av Proteobacteria-fylumen fremme T-celleavhengige systemiske IgA-responser og indusere IgA-utskillende plasmaceller i benmargen, noe som kan gi beskyttelse mot bakteriell sepsis (131). Ved å modulere B-avstamningsmodning kan tarmmikrobiotaen også regulere mikrobereaktivt immunglobulinrepertoardiversifisering. Rekombinaseaktiverende gen (RAG)--som uttrykker tidlige B-celler som gjennomgår aktiv V(D)J-rekombinasjon kan spores i tarmlamina propria under avvenning, som falt sammen med den markerte utvidelsen av tarmmikrobielle fellesskap (132). Kolonisering av kimfrie dyr med konvensjonell mikrobiota under avvenning resulterte i anrikning av pro-B-celler i intestinal lamina propria og benmarg (132). Spesielt ble B-celle-immunoglobulin-diversifisering forhøyet selektivt i tarmlamina propria til konvensjonelle bakteriefrie mus, men ikke på systemiske steder, noe som fremhever en kritisk periode der tarmmikrobiota former det lokale pre-immune B-celle-repertoaret (132) . I tillegg fremmer tidlig eksponering for symbionter også IgG-repertoarmangfoldet som kreves for optimal systemisk bakteriell resistens (133). Dermed kan symbionter i tarmen være til fordel for systemisk vertsimmunitet ved å diversifisere pre-immune B-celle repertoarer med antibakteriell reaktivitet.

Intestinale symbionter kan fremkalle IgG-antistoffer som kan påvises i sirkulasjonen. Mens bredt reaktive T-celle-uavhengige kommensalspesifikke IgG2b og IgG3 genereres etter engasjement av B-celler via TLR-signalering i mus (134), er TFH-celleavhengig IgG1 hovedsakelig rettet mot invasive slimlevende bakterier (135). Induksjon av IgG mot symbiotiske bakterier utløses ofte av medlemmer av Enterobacteriaceae-familien som translokerer til MLN og milt, under homeostatiske forhold (20). Disse systemiske IgG-responsene kan fremkalles mot en svært konservert komponent av den ytre membranen uttrykt av gramnegative bakterier som murein lipoprotein, som beskytter mus mot patogen bakteriemi (20). Imidlertid er det fortsatt uklart hvordan symbiotiske bakterier bryter epitelbarrieren for å indusere beskyttende IgG-responser under homeostatiske forhold.

cistanche planteøkende immunsystem

Andre effekter på leverens immunitet

Leveren er under konstant eksponering for tarmmikrobielle komponenter og metabolitter som trafikkerer det enterohepatiske sirkulasjonssystemet (136). Leveren inneholder immunceller, som Kupffer-celler, som spesialiserer seg på påvisning og eliminering av blodbårne bakterier og fungerer som en brannmur for å begrense den systemiske spredningen av tarmsymbisjoner (39, 136). Dyrestudier viste at tarmmikrobielle produkter, som LPS, kan få tilgang gjennom portvenen til leveren hvor de regulerer akkumuleringen av Kupffer-celler ved å fremme uttrykket av adhesjonsmolekyler i det sinusformede endotelet (137). I tillegg reguleres den bakteriedrepende aktiviteten til murine Kupffer-celler av tarmmikrobiotaen gjennom kommensalderivert D-laktat som når leveren via portvenen (138). Kolonisering med D-laktatproduserende symbionter eller administrering av renset D-laktat til bakteriefrie mus kan gjenopprette Kupffer-cellemediert patogenclearance, og dermed forhindre systemisk bakteriemi (138). Tarmmikrobiotaen bidrar også til reguleringen av invariante NKT (iNKT)-celler, en populasjon av ILC-er som kontinuerlig patruljerer sinusoidene i leveren. iNKT-celler gjenkjenner glykosfingolipid-antigener, tilstede i bakterielle cellevegger, som presenteres av det MHCI-lignende molekylet CD1d. I fravær av tarmmikrobiota, viser murine lever iNKT-celler en umoden fenotype og svekket aktivering, som gjenopprettes ved kolonisering med bakterier som uttrykker iNKT-celleantigener (139).

Som svar på bakterier som har kommet inn i portalsirkulasjonen, induserer Kupffer-celler C–X–C kjemokinreseptor 3 (CXCR3)-avhengig klynging av iNKT-celler, og presenterer antigener via CD1d, noe som fører til iNKT-celleaktivering og begrenser bakteriell systemisk spredning (140 ). Den hepatiske iNKT-cellepoolen kan være positivt eller negativt regulert av tarmsymbioter avhengig av den genetiske bakgrunnen til dyrene (141). Mekanismen som ligger til grunn for disse stammeavhengige og mikrobiotaavhengige forskjellene i reguleringen av hepatiske iNKT-celletall forblir imidlertid stort sett ukjent. I motsetning til mus, finnes iNKT-celler i et lite antall i den friske menneskelige leveren (142), noe som tyder på at disse cellene kan være viktigere hos dyr enn hos mennesker. Leveren inneholder også en populasjon av medfødt-lignende IL-17A-produserende δT (δT-17)-celler, som er involvert i patogenclearning gjennom rekruttering og aktivering av nøytrofiler. Presentasjonen av tarmmikrobiota-avledede lipidantigener via hepatocyttekspresjon av CD1d er nødvendig for δT-17-cellehomeostase i leveren (143). Rollen til tarmsymbionter støttes videre av observasjonen at bakteriefrie mus eller antibiotikabehandlede dyr viser redusert antall hepatiske δT-17-celler, og rekolonisering med en kompleks mikrobiota gjenopprettet denne cellepopulasjonen (143). Selv om mikrobiota-fremkalte δT-17- og iNKT-celler fremmer beskyttelse mot blodbårne infeksjoner, kan deres avvikende aktivitet også fremme leverpatologi. For eksempel kan mikrobiotaen akselerere metabolske leversykdommer, som NAFLD og NASH, via en økning i hepatiske δT-17- eller iNKT-celler hos mus (143, 144). Flere studier har rapportert avvikende endringer i sammensetningen av tarmmikrobiotaen hos pasienter med ALD og NAFLD, de vanligste kroniske leverlidelsene i vestlige land (145, 146). Rollen til tarmdysbiose i ALD og NAFLD er imidlertid fortsatt uklar fordi resultatene er uenige og motstridende.

Andre effekter på lungeimmunitet

Tarm-lunge-krysstale kan formidles direkte og indirekte av intestinale symbionter (fig 1 og 2). Disse effektene kan oppstå tidlig ved at mors inntak av en fiberrik diett eller SCFA-tilskudd under svangerskapet kan endre genreguleringen i fosterlungen som fører til økt immunsuppressiv aktivitet av Treg-celler og beskyttelse mot allergisk astma senere i livet (74). I tillegg er utvidelse av tarmmikrobiotaen under avvenning assosiert med en kraftig immunrespons som kan begrense mottakelighet for allergisk lungebetennelse (147). Motstand mot "patologisk preging" av immunsystemet tidlig i livet krever induksjon av ROR t + Treg-celler av SCFAer og RA avledet fra tarmmikrobiotaen som etableres under avvenning (147). I fravær av en intakt tarmmikrobiota eller etter antibiotikamedierte endringer i mikrobiotaen tidlig i livet, er mus svært utsatt for type 2-immunpatologier preget av økt eosinofil og CD{10}} TH2-celleinfiltrasjon i lungene og forhøyet IgE konsentrasjoner i serum (148, 149). Økt systemisk SCFA kan fremme dannelsen av benmargs-DC-forløpere som deretter transporteres til lungene og viser økt fagocytisk aktivitet, men en svekket kapasitet til å indusere allergisk betennelse (64). De beskyttende effektene av propionat formidles av GPR41, men ikke dets relaterte reseptor GPR43 (64). Imidlertid viser Gpr43–/– mus mer alvorlig lungebetennelse sammenlignet med villtype kullkamerater i en akutt allergisk luftveisinflammasjonsmodell (61). Årsaken til disse tilsynelatende motstridende resultatene er uklar, men en mulighet er at disse to SCFA-reseptorene uttrykkes på distinkte celleundergrupper, og dermed kan påvirke lungeimmunresponser forskjellig.

Antibiotika-indusert tarmdysbiose kan ytterligere fremme allergisk luftveisbetennelse ved å skifte makrofagpolarisering i lungen mot den alternativt aktiverte M2-fenotypen (150). Dessuten kan gjenkjennelsen av mikrobielle sfingolipider tidlig i livet ytterligere redusere mottakelighet for type 2 immunsykdommer ved å undertrykke C–X–C kjemokinligand 16 (CXCL16)-avhengig akkumulering av iNKT-celler i lungen (141). Disse studiene med antibiotika-behandlede mus utelukket imidlertid ikke en rolle for lungemikrobiotaen i reguleringen av immunresponser i lungene.

Det er også bevis for rollen til tarmmikrobiotaen i reguleringen av beskyttende immunitet mot lungeinfeksjoner. En intakt tarmmikrobiota er nødvendig for optimal anti-influensa CD4+ TH-celle og CD8+ cytotoksisk lymfocyttrespons i lungene (151). Å prime celler til å uttrykke pro-IL-1 og pro-IL-18 av tarm-avledede bakteriekomponenter er en kritisk forutsetning for inflammasomavhengig cytokinfrigjøring som fremmer migrering av pulmonale DC-er til de drenerende lymfeknutene for T-celleaktivering (151). Kommensale bakterielle signaler bidrar også til antiviral immunitet i lungene ved å øke makrofagresponsen på type I og type II interferoner og ved å øke deres kapasitet til å begrense viral replikasjon (152). Et fiberrikt kosthold og SCFA-er kan ytterligere forbedre overlevelsen til influensa-infiserte dyr ved å endre benmargshematopoiesen for å fremme dannelsen av Ly6C-monocytter med en svekket kapasitet til å skille ut CXCL1 i luftveiene og dermed begrense nøytrofilakkumulering i lungene (153) . I mellomtiden kan SCFA-er øke antivirale CD{20}} T-celle effektorresponser ved å endre deres metabolske responser (153). Spesielt metabolitten desaminotyrosin (DAT), avledet fra nedbrytningen av planteflavonoider av Clostridium orbiscindens, redder mus fra influensa-indusert dødelighet på grunn av antibiotikautarming av mikrobiotaen (154). DAT kan formidle vertsbeskyttelse ved å øke type I interferonsignalering og øke fagocytisk aktivitet i lungene (154).

Selv om disse studiene bruker antibiotikamanipulering av konvensjonelle mikrobiota eller gnotobiotiske dyr for å undersøke effekten av tarmmikrober på lungeimmunitet, har bruken av vilde eller dyrebutikkmus oppdrettet uten barrierehus gitt en ny strategi for å undersøke den fysiologiske virkningen av en "skitten" ' tarmmikrobiota (155). Frittlevende mus viser dramatiske endringer i myeloide og lymfoide undergrupper, inkludert en slående økning i differensiert effektorminne CD8+ T-celler i flere vevstyper inkludert lungene (155). Villmus mikrobiom-rekonstituerte (WildR) mus er mer motstandsdyktige mot influensainfeksjon, viser reduserte virale titere og svekket immun-mediert lungepatologi sammenlignet med konvensjonelle mus (156). Den rapporterte forbedringen i WildR-musekondisjon ble tilskrevet opphevelsen av en overdreven immunrespons under de tidlige stadiene av virusinfeksjon (156). Imidlertid forblir WildR-symbiontene eller deres respektive produkter som gir beskyttelse mot lungepatologi og en overlevelsesfordel uklare.

Andre effekter på CNS-immunitet

Selv om CNS tradisjonelt har blitt betraktet som et 'immun-privilegert organ', er det toveis krysstale mellom mage-tarmkanalen og CNS-systemet, referert til som 'mikrobiota-tarm-hjerne-aksen' (157, 158). Tarmmikrobiomet kan påvirke hjernens helse på mange måter: (i) mikrobielle komponenter og metabolitter kan stimulere det medfødte immunsystemet i CNS; (ii) tarmmikrober kan produsere hormoner og nevrotransmittere som transporteres i blodet til hjernen; og (iii) sirkulerende immunceller aktivert av tarmmikrobiotaen har potensial til å transporteres til CNS, hvor de kan produsere cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer (158). CNS-residente celler deles inn i to hovedgrupper: nevronceller, og ikke-nevronale gliaceller, en heterogen gruppe av celler som videre klassifiseres i makroglia- og mikrogliaceller (157). Selv om praktisk talt alle CNS-celletyper kan påvirkes av mikrobielle signaler, vil vi her bare diskutere rollen til tarmmikrobiotaen i modningen og funksjonen til mikrogliaceller og astrocytter, to store cellepopulasjoner involvert i hjerneimmunitet. Mikrogliaceller, de CNS-residente makrofagene, stammer fra ekstra-embryonale erytromyeloide stamceller til plommesekken (157). I motsetning til andre plommesekk-avledede vevsmakrofager som kontinuerlig kan erstattes av benmargsavledede kortlivede makrofager, er mikrogliaceller langlivede og fornyes selv postnatalt gjennom hele livet (157). Under steady-state forhold spiller mikrobiotaen en sentral rolle i utviklingen og modningen av mikroglia (159, 160). I fravær av en kompleks mikrobiota, viser dyr defekter i mikroglial modning, differensiering og funksjon (159, 160). Disse defektene kan forklares med en stans i deres utviklingsmodning (159, 160). I likhet med bakteriefrie mus, viser antibiotikabehandlede SPF-mus samt mus kolonisert med et lite antall symbionter, som Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius og Clostridium cluster XIV, mikrogliale morfologiske abnormiteter (159).

Disse funnene tyder på at signaler avledet fra en kompleks mikrobiota er nødvendig for homeostase av mikroglia under steady-state forhold. I tillegg viser mikroglia hos bakteriefrie mus begrensede responser mot virale og bakterielle utfordringer, noe som antyder at tarmmikrobiota kan prime hjernen til raskt å montere immunresponser mot infeksjon. Mens flere TLR-er ikke er nødvendig for mikroglial vedlikehold under homeostatiske forhold, gjenopprettet administrering av mikrobielle SCFA-er svekket mikroglial modning og funksjon i bakteriefrie mus (159). Imidlertid forblir SCFA(ene) som driver mikroglial modning og funksjon, samt signalveien(e) som er involvert, uklare. Foruten SCFAer, kan mikrobiota-avledede tryptofanligander også påvirke mikroglial aktivering og hjernebetennelse via AHR-signalering (fig. 1) (161). Mikrobielle metabolitter av tryptofan kan også aktivere AHR-signalering i astrocytter, den mest utbredte CNS gliacelletypen, som igjen fører til undertrykkelse av hjernebetennelse hos mus (162). Mekanistisk regulerer AHR-signalering i astrocytter transkripsjonsprogrammer som kontrollerer rekruttering av LY6C1hi inflammatoriske monocytter til CNS og aktivering av mikroglia og monocytter (162). Tarmbakterier kan også bidra til hjerneautoimmunitet og betennelse i den eksperimentelle autoimmune encefalomyelitt (EAE) dyremodellen av multippel sklerose (MS) (163), en kronisk degenerativ sykdom forårsaket av perifer immuncelleinfiltrasjon av CNS og påfølgende T-celleavhengig demyelinisering (164). Kimfrie mus er beskyttet mot utbruddet av EAE på grunn av en redusert kapasitet til DC-er til å indusere både patogene TH1- og TH17-celleresponser så vel som reduserte autoreaktive B-celleresponser (165, 166). Rekolonisering av bakteriefrie mus med den konvensjonelle mikrobiotaen eller SFB-indusert EAE på en TH17-avhengig måte (165, 166). Bruken av bakteriefrie mus er imidlertid en forvirrende faktor i tolkningen av resultatene. Faktisk, hos mus som huser en mangfoldig mikrobiota, som inneholder eller mangler SFB, ble det ikke observert noen forskjeller i EAE-følsomhet til tross for tilstedeværelsen av intestinale TH17-celler (126). Rekolonisering av bakteriefrie mus med to tynntarm-avledede mikrober, Allobaculum stercoricanis og Lactobacillus reuteri, som uttrykker peptider som etterligner myelin-oligodendrocytt-glykoproteinet (MOG), forsterker responsene til autoreaktive MOG-spesifikke TH17-celler og forverrer (167AE-symptomer). Det kreves imidlertid ytterligere arbeid for å avgjøre om MOG-reaktive T-celler migrerer fra tynntarmen til CNS for å forverre EAE.

Tarmbakterie-induserte TH17-celler har også vært knyttet til patogenesen av nevroutviklingsforstyrrelser, slik som autismespektrumforstyrrelse (ASD) (168, 169). Administrering av polyinosin-polycytidylsyre (poly I: C) til gravide kvinner for å etterligne virusinfeksjon førte til utvikling av ASD-lignende abnormiteter hos avkommet som er avhengig av tilstedeværelsen av TH17-induserende tarmbakterier hos moren (169). I en modell av amyotrofisk lateral sklerose (ALS), et nevrodegenerativt syndrom karakterisert ved progressivt tap av motoriske nevroner i hjernen og ryggmargen som fører til rask lammelse, var tilstedeværelsen av immunstimulerende mikrober, som Helicobacter-arter, assosiert med betennelse og autoimmunitet i mus med mangel på C9orf72-genet, den vanligste genetiske varianten av ALS (170, 171). Videre kan mikrobielle signaler regulere både mikroglial aktivering og infiltrasjon av myeloide celler i CNS av C9orf{13}}mangelfulle mus (171). I motsetning til dette ble CNS-sykdommen forverret hos antibiotikabehandlede og bakteriefrie ALS-utsatte Sod1-transgene mus relatert til redusert produksjon av den mikrobielle metabolitten nikotinamid (172). Fremtidige studier er nødvendig for å ytterligere belyse det relative bidraget til individuelle bakteriearter til CNS-sykdom og relevansen av disse observasjonene hos mennesker.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Avsluttende kommentarer

Det blir stadig tydeligere at symbionter som bor i mage-tarmkanalen har en dyp innflytelse på immuncelleresponser i perifert vev utenfor tarmen. Hvordan tarmsymbionter påvirker immunresponser på fjerne steder er fortsatt delvis forstått, men det er bevis for både direkte og indirekte mekanismer. Å utvide vår forståelse av den immunmodulerende kapasiteten til individuelle bakteriearter eller minimale konsortier vil være grunnleggende for den rasjonelle utformingen av mikrobiota-målrettede terapier for å forebygge eller behandle systemisk inflammatorisk sykdom og infeksjon. Den immunologiske virkningen av en bestemt mikrobe er diktert av dens oppførsel i sammenheng med en kompleks mikrobiota i tillegg til vertsgenetikk og sykdomstilstand. Ikke desto mindre vil den nøyaktige terapeutiske manipulasjonen av mikrobiotaen måtte ta hensyn til den høye inter-individuelle variasjonen i sammensetningen av tarmmikrobiotaen. Siden mikrobielle metabolitter som SCFA eller BA har potente immunregulerende effekter, kan intervensjoner som involverer systemisk tilskudd av mikrobielle metabolitter eller hemming av deres signalveier være et mer gjennomførbart alternativ til å stabilt endre mikrobiotasammensetning eller aktivitet. Ytterligere forståelse av mekanismene som mikrobielle metabolitter virker for å regulere vertsimmunitet vil være avgjørende for effektiv terapeutisk intervensjon.

Til slutt, ettersom kostholdsregimer spiller en viktig rolle i å forme sammensetningen og funksjonaliteten til det intestinale symbiotiske samfunnet, gir ernæringsintervensjoner en ekstra og tilgjengelig vei for å modulere helseutfall hos vertene. Selv om det gjenstår betydelige utfordringer, kan strategier rettet mot tarmmikrobiotaen og deres metabolitter ha et enormt løfte for behandling av systemisk inflammatorisk sykdom.

Referanser

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY og Núñez, G. 2013. Rollen til tarmmikrobiotaen i immunitet og inflammatorisk sykdom. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV og Macpherson, AJ 2010. Immuntilpasninger som opprettholder homeostase med tarmmikrobiota. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. og Núñez, G. 2013. Kontroll av patogener og patobionter av tarmmikrobiota. Nat. Immunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM og Mazmanian, SK 2016. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. Regional variasjon begrenser bruken av sunne tarmmikrobiomreferanseområder og sykdomsmodeller. Nat. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Signaturer av arytmisk tarmmikrobiom forutsier risikoen for type 2-diabetes. Cell Host Microbe 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. og Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): feirer 100 år med cellulær immunologi og utover. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. og Núñez, G. 2017. Tarmmikrobiota: rolle i patogenkolonisering, immunresponser og inflammatorisk sykdom. Immunol. Åp. 279:70.

9 Belkaid, Y. og Harrison, OJ 2017. Homeostatisk immunitet og mikrobiota. Immunity 46:562.

10 Macpherson, AJ og Harris, NL 2004. Interaksjoner mellom kommensale tarmbakterier og immunsystemet. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM og Popper, H. 1963. Lymfevevets respons på den mikrobielle floraen. Studier på bakteriefrie mus. Er. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL og Mazmanian, SK 2009. Tarmmikrobiotaen former tarmens immunrespons under helse og sykdom. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. og Salomon, JC 1971. Immunoglobuliner i intakte, immuniserte og kontaminerte akseniske mus: studie av serum IgA. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. og Muller, MC 1978. Økning i populasjonen av duodenale immunoglobulin A-plasmocytter i akseniske mus assosiert med forskjellige levende eller døde bakteriestammer av intestinal opprinnelse. Infisere. Immun. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. og Yoshikai, Y. 1996. Økt mottakelighet for primær infeksjon med Listeria monocytogenes hos bakteriefrie mus kan skyldes manglende akkumulering av L-selektin+ CD44+ T-celler på steder med betennelse. Infisere. Immun. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. og Hansson, GC 2008. Det indre av de to Muc2 mucin-avhengige slimlagene i tykktarmen er blottet for bakterier. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM og Hansson, GC 2011. De to slimlagene i tykktarmen er organisert av MUC2-mucin, mens det ytre laget er en lovgiver av vert-mikrobielle interaksjoner. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108(Suppl. 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. og Holm, L. 2001. Det adherente gastrointestinale slimgellaget: tykkelse og fysisk tilstand in vivo. Er. J. Physiol. Mage-tarm. Lever Physiol. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Prevalensen av tarmtranslokasjon hos mennesker. Gastroenterology 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Tarmmikrobiota-indusert immunglobulin G kontrollerer systemisk infeksjon av symbiotiske bakterier og patogener. Immunity 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO og Almeida, RR 2016. Medfødt sansing av tarmmikrobiota: modulering av inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Front. Immunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Infeksjon mobiliserer hematopoietiske stamceller gjennom samarbeidende NOD-lignende reseptor og Toll-lignende reseptorsignalering. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. Patogenindusert TLR4-TRIF medfødt immunsignalering i hematopoietiske stamceller fremmer spredning, men reduserer konkurransedyktighet. Celle stamcelle 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS og King, KY 2017. Antibiotika svekker murin hematopoiesis ved å utarme tarmmikrobiotaen. Blod 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. og Jankovic, D. 2017. Sensing av mikrobiota av NOD1 i mesenkymale stromale celler regulerer murin hematopoiesis. Blood 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Tarmmikrobiota fremmer hematopoiesis for å kontrollere bakteriell infeksjon. Cell Host Microbe 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Benmargsmesenkymale stam- og stamceller induserer monocytemigrasjon som respons på sirkulerende tolllignende reseptorligander. Immunity 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. En avstamning av myeloide celler uavhengig av Myb og hematopoietiske stamceller. Science 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP et al. 2013. Steady-state nøytrofil homeostase er avhengig av TLR4/TRIF-signalering. Blood 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Mikrobiota-avledede forbindelser driver steady-state granulopoiesis via MyD88/TICAM-signalering. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Mikrobiotaen regulerer nøytrofil homeostase og vertsresistens mot Escherichia coli K1-sepsis hos neonatale mus. Nat. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) mononukleære fagocytter støtter kolitt-assosiert medfødt lymfoid celleproduksjon av IL-22. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. og Weiser, JN 2010. Gjenkjennelse av peptidoglykan fra mikrobiota av Nod1 forbedrer systemisk medfødt immunitet. Nat. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. Nøytrofil aldring reguleres av mikrobiomet. Nature 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Mikrobiota av humant brystvev. Appl. Environ. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP og Huffnagle, GB 2015. Lungemikrobiomet: nye prinsipper for respiratorisk bakteriologi i helse og sykdom. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Det humane tumormikrobiomet er sammensatt av tumortypespesifikke intracellulære bakterier. Science 368:973.

38 Macpherson, AJ og Smith, K. 2006. Mesenteriske lymfeknuter i sentrum av immunanatomien. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Leveren kan fungere som en brannmur som formidler gjensidighet mellom verten og dens kommensale mikrobiota i tarmen. Sci. Overs. Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB og Brunt, EM 2010. Ikke-alkoholisk fettleversykdom: patologi og patogenese. Annu. Rev. Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Tarm-leverakse og mikrobiota i NAFLD: innsikt patofysiologi for nytt terapeutisk mål. Curr. Pharm. Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. Økt leverlokalisering av lipopolysakkarider i human og eksperimentell NAFLD. Hepatology 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Hepatisk TLR4-signalering i overvektige NAFLD. Er. J. Physiol. Mage-tarm. Lever Physiol. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. og Wallace, M. 2007. Toll-lignende reseptor-4-signalering og Kupffer-celler spiller sentrale roller i patogenesen av ikke-alkoholisk steatohepatitt. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Endotoksinprodusenter som vokser over i menneskelig tarmmikrobiota som årsaken til ikke-alkoholisk fettleversykdom. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. Toll-lignende reseptor-4 medierer fedme-indusert ikke-alkoholisk steatohepatitt gjennom aktivering av X-box-bindende protein-1 hos mus. Gut 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. og Seki, E. 2013. Toll-lignende reseptor 2 og palmitinsyre bidrar i samarbeid til utviklingen av alkoholfri steatohepatitt gjennom inflammasom aktivering hos mus. Hepatology 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Toll-lignende reseptor 9 fremmer steatohepatitt ved induksjon av interleukin-1beta hos mus. Gastroenterology 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Inflammasommediert dysbiose regulerer progresjonen av NAFLD og fedme. Nature 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Intestinal mikrobiota bidrar til individuell mottakelighet for alkoholisk leversykdom. Gut 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. og Schnabl, B. 2019. Små metabolitter, mulige store endringer: et mikrobiota-sentrert syn på ikke-alkoholisk fettleversykdom. Gut 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. og Jonkers, DM 2013. Etanolmetabolisme og dens effekter på tarmepitelbarrieren. Nutr. Åp. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU og Thurman, RG 2001. Toll-lignende reseptor 4 er involvert i mekanismen for tidlig alkoholindusert leverskade hos mus. Hepatology 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. NLRP3-inflammasomaktivering er nødvendig for utvikling av fibrose i NAFLD. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. Reduksjon av endotoksin demper leverfibrose gjennom undertrykkelse av hepatisk stellatcelleaktivering og remisjon av intestinal permeabilitet i en rotte-ikke-alkoholisk steatohepatitt-modell. Mol. Med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. Leverskade ved ikke-alkoholisk steatohepatitt bidrar til endret tarmpermeabilitet. Celle. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC og Mazmanian, SK 2014. Spesialiserte metabolitter fra mikrobiomet innen helse og sykdom. Cell Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. og Bäckhed, F. 2016. Fra kostfiber til vertsfysiologi: kortkjedede fettsyrer som sentrale bakterielle metabolitter. Cell 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. og Offermanns, S. 2012. G-proteinkoblede reseptorer for energimetabolitter som nye terapeutiske mål. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Aktivering av Gpr109a, reseptoren for niacin og den kommensale metabolitten butyrat, undertrykker tykktarmsbetennelse og karsinogenese. Immunitet 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Regulering av inflammatoriske responser av tarmmikrobiota og kjemoattraktantreseptor GPR43. Nature 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. De mikrobielle metabolittene, kortkjedede fettsyrer, regulerer Treg-celle-homeostase i tykktarmen. Science 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. Kostholdsfettsyrer påvirker sentralnervesystemets autoimmunitet direkte via tynntarmen. Immunity 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Tarmmikrobiotametabolisme av kostfiber påvirker allergisk luftveissykdom og hematopoiesis. Nat. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. og Medzhitov, R. 2014. Den mikrobielle metabolitten butyrat regulerer intestinal makrofagfunksjon via histon-deacetylase-hemming. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butyrat og trichostatin A svekker nukleær faktor kappaB-aktivering og tumornekrosefaktor-alfa-sekresjon og øker prostaglandin E2-sekresjon i humane perifere mononukleære blodceller. Nutr. Res. 28:321.