Utnytte metabolomikk for å beskrive patofysiologien som ligger til grunn for progresjon ved diabetisk nyresykdom

Sho Hasegawa^1,2& Reiko Inagi¹

Abstrakt

Formålet med gjennomgang Diabetikernyresykdom(DKD), en ledende årsak til sluttstadietnyresykdom, er resultatet av metabolske nettverksendringer inyre. Derfor er metabolomikk et effektivt verktøy for å forstå dens patofysiologi, finne viktige biomarkører og utvikle en ny behandlingsstrategi. I denne anmeldelsen oppsummerer vi bruken av metabolomikk til DKD-forskning.

Nylige funn Endringer i nyreenergimetabolismen inkludert akkumulering av trikarboksylsyresyklus og glukosemetabolitter er observert i det tidlige stadiet av DKD, og ​​de fører til slutt til mitokondriell dysfunksjon ved avansert DKD. Mitokondriell fisjon-fusjonsubalanse og dysregulert organell-krysstale kan bidra til denne prosessen. Videre har metabolomics identifisert flere uremiske toksiner inkludert fenylsulfat og tryptofanderivater som lovende biomarkører som medierer DKD-progresjon.

Sammendrag Nylige fremskritt innen metabolomikk har tydeliggjort rollen til dysregulert energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD-patofysiologi. Integrasjon av multi-omics-data vil gi tilleggsinformasjon for å identifisere kritiske drivere for DKD.

NøkkelordDiabetikernyresykdom. Metabolomikk. Mitokondrier. Organell krysstale. Uremiktoksin. Biomarkør

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola forhindrernyresykdom, klikk her for å få prøven

Introduksjon

Diabetikernyresykdom(DKD) er en komplikasjon av diabetes mellitus og en av de viktigste årsakene til sluttstadietnyresykdom(ESKD) [1]. Siden patofysiologien til DKD er kompleks, multifaktoriell og heterogen, er det vanskelig å utvikle effektive terapeutiske strategier. De siste årene har natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere vist sterk beskyttelse mot DKD-progresjon i flere kliniske studier [2–6]. SGLT2-hemmere reduserer energiforbruket i proksimale tubuli ved å forhindre reabsorpsjon av filtrert glukose, noe som tyder på dysregulert energimetabolisme inyrekan spille en direkte rolle i DKD-progresjon.

Metabolomet er det komplette settet av små molekyler som finnes i en biologisk prøve, og den reflekterer fenotypen av biologiske aktiviteter [7]. Den systematiske analysen av metabolitter kalles metabolomics. DKD er forårsaket av metabolske nettverksendringer inyre, gjør metabolomikk til et effektivt verktøy for å forstå dens patofysiologi, finne viktige biomarkører og utvikle en ny behandlingsstrategi [8]. I denne gjennomgangen oppsummerer vi bruken av metabolomikk med fokus på rollen til dysregulert energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD-progresjon.

Dysregulert energimetabolisme og mitokondriell dysfunksjon i DKD

Mitokondrier er sentrene for energiproduksjon. Energisubstrater inkludert glukose, aminosyrer og fettsyrer går inn i trikarboksylsyresyklusen (TCA) (fig. 1). TCA-syklusen forsyner elektrontransportkjeden med de reduserte formene av nikotinamidadenindinukleotid (NADH) og flavinadenindinukleotid (FADH2). Elektrontransportkjeden, en serie elektrontransportører (kompleks I–IV) i den indre mitokondriemembranen, transporterer elektroner fra NADH og FADH2 til molekylært oksygen. Protongradienten mellom mitokondriell matrise og intermembranrom generert under denne prosessen brukes av adenosintrifosfat (ATP) syntetase for å produsere energi. Denne prosessen kalles mitokondriell respirasjon eller oksidativ fosforylering (OXPHOS)

Mitokondrier er rikelig i de proksimale tubulære cellene tilnyrerpå grunn av den høye mengden energi som kreves for reabsorpsjon av glukose og natrium. Siden metabolske endringer i nyrevev indusert av hyperglykemi og dyslipidemi spiller kritiske roller i DKD-progresjon, er metabolomikk en effektiv strategi for en omfattende forståelse av mitokondriene og energimetabolismens dynamikk inyre[7].

Sharma et al. analyserte urinmetabolomet til avanserte DKD-pasienter og fant at 13 metabolitter var signifikant lavere hos DKD-pasienter enn hos friske kontroller [9]. Flertallet av de 13 metabolittene ble lokalisert eller transportert inn i mitokondriene, noe som tyder på at mitokondriell dysfunksjon var assosiert med DKD-progresjon. Faktisk ble uttrykket av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma-koaktivator 1 (PGC1 ) og cytokrom c redusert i nyrevevet til DKD-pasienter. Dessuten var det færre mitokondrier-DNA i urineksosomer oppnådd fra DKD-pasienter enn de som ble oppnådd fra friske kontroller [9].

Mitokondriell dysfunksjon er et vanlig kjennetegn ved utvikling avkronisknyresykdom(CKD) (Fig. 1). Transkriptomanalyse av menneskernyreprøver fra CKD-pasienter viste at defekt fettsyreoksidasjon (FAO) spilte en nøkkelrolle i utviklingen av nyrefibrose [10]. Nylig har encellet RNA-sekvensering av musenyrefibrotiske modeller klargjort at nedsatt energimetabolisme (FAO og OXPHOS) kombinert med dårlig celledifferensiering av proksimale tubuli er en kritisk driver for nyrefibrose [11]. I kontrast er begynnende DKD forskjellig fra avansert DKD når det gjelder nyreenergimetabolisme (fig. 1). Li et al. analyserte urinmetabolitter ved 6, 8, 10, 12 og 16 uker i db/db og kontrollmus [12]. Urinkonsentrasjonene av TCA-syklus-mellomprodukter som sitrat og succinat var lavere i db/db-musene enn i kontrollene ved slutten av uke 16.

Imidlertid viste disse TCA-syklus-mellomproduktene gradvis økning fra uke 6 til uke 12, noe som tyder på at TCA-syklusen var aktiv i det tidlige stadiet av DKD. Videre avslørte metabolsk fluksanalyse med isotopmerket glukose, pyruvat og fettsyre (palmitat) at TCA-syklus, glykolyse og FAO-flukser i nyrevevet var høyere i db/db-mus enn i kontrollmus [13].

Det gjenværende spørsmålet er når og hvordan den økte nyremetabolske fluksen i det tidlige stadiet av diabetes til slutt fører til mitokondriell dysfunksjon observert ved avansert DKD. Flere studier har antydet at akkumulering av TCA-syklusen og glykolysemellomprodukter er giftige og direkte forårsaker nyreskade. For eksempel er succinat, et TCA-syklus-mellomprodukt, en ligand av den G-proteinkoblede reseptoren GPR 91 og bidrar til blodtrykksøkning [14–16] og NADPH-oksidase 4 (Nox4)-indusert mitokondriell skade [17, 18] gjennom aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemer. Dessuten har fumarat, en annen TCA-syklusmetabolitt, vist seg å akkumulere i nyrevevet til F1 Akita-mus, delvis på grunn av den Nox4-induserte nedreguleringen av uttrykket av fumarathydroksylase, som stimulerer endoplasmatisk retikulum (ER) stress, matriksgenet uttrykk og profibrotisk signalering i nyrene [19]. Videre kan akkumulering av glukosemetabolittene sorbitol, metylglyoksal og diacylglycerol indusere nyresykdomsprogresjon. I følge proteomikkdata om glomeruli fra pasienter med diabetes, var glykolyserelaterte enzymer høyere hos personer med langvarig diabetes, men ingen nyresykdom enn hos pasienter med DKD [20]. Spesielt ble uttrykket og aktiviteten til pyruvatkinase M2 (PKM2), som katalyserer det siste trinnet i glykolyse, oppregulert hos disse pasientene. I dyrestudiene utviklet podocyttspesifikke Pkm2-knockout-mus med diabetes alvorlige glomerulære skader. Videre reverserte farmakologisk aktivering av Pkm2 hyperglykemi-indusert økning i glukosemetabolitter sammen med forebygging av mitokondriell dysfunksjon og glomerulære skader.

Dermed kan akkumulering av TCA-syklusen og glukosemetabolitter i nyrevev være et terapeutisk mål i det tidlige stadiet av DKD. Denne hypotesen ble ytterligere bekreftet av metabolomanalysen av BTBR ob/ob-mus av vår gruppe der vi fant at SGLT2-hemmere reverserte akkumuleringen av TCA-syklusmetabolitter og reduserte oksidativt stress i nyrevev [21]. Denne metabolske effekten oppstår hovedsakelig fordi SGLT2-hemmere reduserer energibehovet i proksimale tubuli ved å redusere reabsorpsjonen av glukose og natrium.

De potensielle fordelene ved å redusere TCA-syklusfluks i det tidlige stadiet av DKD observert i dyrestudier støtter hypotesen om at metabolsk omprogrammering av hypoksi-induserbare faktor prolylhydroksylase (HIF-PH)-hemmere, nye terapeutiske midler for nyreanemi [22], kan svekke. de skadelige effektene av metabolsk belastning hos pasienter med begynnende DKD. I det hypoksiske miljøet aktiveres HIF og induserer metabolsk omprogrammering fra TCA-syklusen til glykolyse for å redusere oksygenforbruket til hver celle. Ettersom HIFPH-hemmere induserer HIF-aktivering i det normoksiske miljøet, kan metabolsk omprogrammering reversere akkumuleringen av TCA-syklusmetabolitter. I våre dyrestudier avslørte transkriptom- og metabolomanalyse av nyrevev

at HIF-PH-hemmere motvirker endringene i nyremetabolismen som skjer i de tidlige stadiene av DKD. Akkumulering av TCA-syklusen og glukosemetabolitter ble forhindret ved administrering av HIF-PH-hemmere. I tillegg var denne metabolske endringen assosiert med en forbedring i nyrepatologiske abnormiteter som glomerulær hypertrofi og fortykning av basalmembranen [23]. Resultatene våre kan ikke bekreftes i kliniske omgivelser fordi HIF-PH-hemmere er terapeutiske midler som brukes for nyreanemi og administreres kun til anemiske pasienter med sent stadium DKD. Imidlertid antyder vår studie at metabolsk omprogrammering mot å redusere TCA-syklusen og akkumulering av glukosemetabolitter kan tjene som en potensiell intervensjon som retter seg mot den dysregulerte nyreenergimetabolismen i de tidlige stadiene av DKD.

Selv om ytterligere studier er nødvendig for å klargjøre den nøyaktige mekanismen for hvordan den dysregulerte energimetabolismen i begynnende DKD fører til mitokondriell dysfunksjon ved avansert DKD, er en mulig mekanisme ubalansen mellom mitokondriell fisjon og fusjon i diabetisk tilstand (fig. 1). Mitokondrier endrer kontinuerlig sin morfologi ved gjentatt fisjon og fusjon som reguleres av forskjellige molekyler som dynamin-relatert protein 1 (Drp1), mitokondriell fisjon 1 protein (Fis1), mitofusin 1 (Mfn1), mitofusin 2 (Mfn2) og OPA1 mitokondrie dynaminlignende GTPase (OPA1). Økningen i mitokondriell fisjon er observert i de proksimale tubuli av DKD, i forbindelse med reduksjon av membranpotensial, redusert ATP-produksjon og cellulær apoptose [24]. Wang et al. viste at mitokondriell fisjon induseres av Drp1-rekruttering til mitokondriene i podocyttene til DKD, som delvis er mediert av Rho-assosiert coiled coil-inneholdende proteinkinase 1 (ROCK1). Sletting av ROCK1 i podocytter undertrykte mitokondriell fisjon og progresjon av DKD [25]. Imidlertid kan mitokondriell fisjon ikke bare være en forverrende faktor, men også en adaptiv respons på metabolsk stress indusert av diabetes. Wang et al. avslørte at sletting av Drp1 i leveren beskytter mus mot diett-indusert fedme og metabolsk forverring [26]. Dermed betraktes mitokondriell fisjon som en kompenserende respons mot metabolsk stress, og mitokondriell dysfunksjon vil oppstå når kompensasjonen når en grense. Det er en mulighet for at metabolsk omprogrammering mot å redusere TCA-syklusen og glukosemetabolismen i diabetisk tilstand kan redusere mitokondriell belastning og lindre behovet for adaptive responser inkludert mitokondriell fisjon.

Interessant nok er mitokondriefusjonsproteinet Mfn2 dypt involvert i dannelsen av organellekontaktsteder mellom ER og mitokondrier [27] kalt mitokondrierassosierte membraner (MAMs) (fig. 1). Nyere studier har avklart at MAM opprettholder cellulær homeostase ved å regulere lipidtransport og kalsiumsignaltransduksjon mellom ER og mitokondrier [28]. Dermed kan organellkrysstale mellom ER og mitokondrier ha viktige roller i mitokondriell homeostase inkludert fisjon-fusjonsbalanse. Å avdekke interaksjonen mellom metabolsk stress, mitokondriell homeostase og organellkrysstale vil gi viktig innsikt i hvordan den dysregulerte energimetabolismen i begynnende DKD fører til mitokondriell dysfunksjon ved avansert DKD.

cistanche stamme fordeler for nyrene

Uremisk toksin som biomarkører og patologiske Faktorer i DKD

Urinutskillelsen av avfallsstoffer reduseres gradvis under utviklingen av CKD. Avfallsstoffene som har dårlige effekter på menneskekroppen kalles uremiske giftstoffer. Ettersom de fleste uremiske toksiner er metabolitter produsert fra diettinnhold av tarmmikrobiotaen [29], er metabolomikk en sterk strategi for å forstå endringene i uremiske toksinnivåer i løpet av nyresykdommer, inkludert DKD. Niewczasetal analyserte plasmametabolomiske profiler til pasienter med type 2 diabetes og CKD. Noen plasmametabolitter inkludert p-kresolsulfat (et aminosyrederivat), pseudouridin (et nukleotidderivat) og Myo-inositol (et karbohydratderivat) ble identifisert som uremiske stoffer assosiert med progresjon til ESKD etter justering for nyrefunksjoner og blodsukkerkontroll [30]. I tillegg analyserte de serummetabolomiske profiler til pasienter med type 1 diabetes og CKD. Serumnivåer av 7 metabolitter inkludert tryptofan og tyrosinderivater var assosiert med nedsatt nyrefunksjon og tid til ESKD, uavhengig av de relevante kliniske kovariatene [31]. Selv om det er vanskelig å bedømme om økte uremiske toksiner er årsaken eller resultatet, tyder en fersk studie på at fenylsulfat, et av tyrosinderivatene, er en prediktiv markør og også medierer DKD-progresjon [32]. Fenylsulfatnivåer viste en signifikant korrelasjon med en 2-års progresjon av albuminuri hos diabetespasienter med mikroalbuminuri. Videre reduserte inhibering av tyrosin-fenol-lyase, et bakteriell enzym som er ansvarlig for å produsere fenol fra tyrosin, urinalbuminnivåer i dyrestudier, noe som tyder på at tarmmikrobiota kan være et terapeutisk mål.

Tryptofan-derivater regnes som et annet lovende terapeutisk mål mot DKD-progresjon. Serumnivået av kynurenin produsert fra tryptofan var assosiert med åpenbar proteinuri i DKD [33]. Ettersom nyrefunksjonen avtar hos pasienter med type 2 diabetes, ble det observert en økning i serum kynureninnivåer og en reduksjon i serum tryptofannivåer [34]. Korstanje et al. viste at det glomerulære uttrykket av kynurenin 3-mono-oksygenase (KMO) ble redusert hos pasienter med diabetes [35]. KMO er enzymet som katalyserer hydroksyleringen av kynurenin. Dermed fører tap av KMO til en økning i kynurenin og kynureninsyre. Ettersom KMO knockout-mus viste utsletting av fotprosesser og proteinuri, kan kynureninbanen ha en viktig rolle i utviklingen av nyresykdom hos pasienter med diabetes.

I fremtiden vil nettverksanalyse ved bruk av multi-omics-data fra pasienter være viktig. Saito et al. identifiserte mus dobbel minutt 2 homolog (MDM2) som en nøkkelfaktor i DKD patofysiologien ved å integrere deres urinmetabolomdata med offentlig tilgjengelig human protein-protein interaksjonsdatabase [36]. Faktisk ble uttrykket av MDM2-genet betydelig redusert i nyrevevet til DKD-pasienter sammenlignet med kontroller. Dessuten viste podocyttspesifikke og tubulusspesifikke Mdm2-knockout-mus alvorlig glomerulær og tubulær dysfunksjon, henholdsvis. Derfor kan integrering av omics-informasjon være en god strategi for å identifisere kritiske drivere for nyresykdommer. Ideelt sett bør multiomics-data fra samme pasientkohort samles inn for en omfattende forståelse av DKD-patofysiologi.

Å forbedrenyrefunksjonog lindre diabetisk nyresykdom medcistanche herba

Konklusjoner

Nylige fremskritt innen metabolomikk har tydeliggjort rollen til dysregulert energimetabolisme og uremiske toksiner i DKD-patofysiologi. Merk at den energimetabolske tilstanden til nyrene er forskjellig mellom tidlig og sent stadium DKD.

Å avdekke interaksjonen mellom metabolsk stress, mitokondriell homeostase og organellkrysstale i nyrene er nødvendig for ytterligere forståelse av den energimetabolske dynamikken under DKD-progresjon. Selv om metabolomics har identifisert flere uremiske toksiner inkludert fenylsulfat og tryptofanderivater som lovende biomarkører som medierer DKD-progresjon, vil nettverksanalyse ved bruk av multi-omics-data gi tilleggsinformasjon for å finne kritiske drivere for nyresykdommer.

FinansieringAvdelingen for CKD patofysiologi, University of Tokyo, er økonomisk støttet av Kyowa Kirin. Dette arbeidet ble støttet av Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (JSPS KAKENHI-stipend 19J11928 til SH), Grant-in-Aid for Early-Career Scientists (JSPS KAKENHI-stipend 21K16159 til SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI-stipend 18H02727 og 21H02824 til RI), MSD Life Science Foundation (til SH), The Cell Science Research Foundation (til SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( til RI), og Kyowa Kirin (til RI).

Åpen tilgangDenne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 internasjonal lisens, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den(e) originale forfatteren(e) ) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angi om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens

Creative Commons-lisensen og din tiltenkte bruk er ikke tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, du må innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren.

hvor kan jeg kjøpe cistanche bark:to Wecistanche shop

Referanser

Artikler av spesiell interesse, publisert nylig, har blitt fremhevet som:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodovicz KG. Sammenhengen mellom estimert glomerulær filtrasjonshastighet, albuminuri og risiko for kardiovaskulære sykehusinnleggelser og dødelighet av alle årsaker blant pasienter med type 2 diabetes. J Diabeteskomplikat. 2018;32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin og progresjon av nyresykdom ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hendelser ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin hos pasienter med kronisk nyresykdom. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. En oversikt over nyremetabolomikk. Nyre Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomics in diabetic kidney disease: unraveling the biochemistry of a silent killer. Am J Nephrol. 2016;44(2):92– 103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R, et al. Metabolomics avslører signatur på mitokondriell dysfunksjon ved diabetisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F, et al. Defekt fettsyreoksidasjon i renale tubulære epitelceller har en nøkkelrolle i utviklingen av nyrefibrose. Nat Med. 2015;21(1):37– 46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S, et al. Den kjernefysiske reseptoren ESRRA beskytter mot nyresykdom ved å koble metabolisme og differensiering. Cell Metab. 2021;33(2): 379–94 e8. I encellet RNA-sekvenseringsanalyse av muse-CKD-modeller, viste FAO og OXPHOS i proksimale tubuli den sterkeste assosiasjonen med proksimal tubulær celledifferensiering og sykdom, og bekreftet den kritiske rollen til energimetabolisme i CKD-progresjon.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y, et al. GC/TOFMS-analyse av metabolitter i serum og urin avslører metabolsk forstyrrelse av TCA-syklusen hos db/db-mus involvert i diabetisk nefropati. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Vevsspesifikk metabolsk omprogrammering driver næringsfluks i diabetiske komplikasjoner. JCI Insight. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Sitronsyresyklus-mellomprodukter som ligander for foreldreløse G-proteinkoblede reseptorer. Natur. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Succinatreseptor GPR91 gir en direkte kobling mellom høye glukosenivåer og reninfrigjøring i murine og kaninyrer. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Høy glukose- og reninfrigjøring: rollen til succinat og GPR91. Nyre Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. Fra mitokondrier til sykdom: rollen til renin-angiotensin-systemet. Am J Nephrol. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH-oksidase medierer peroksynitrittavhengig frakobling av endotelial nitrogenoksidsyntase og fibronektinekspresjon som respons på angiotensin II: rollen til mitokondrielle reaktive oksygenarter. J Biol Chem. 2013;288(40): 28668–86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics avslører en nøkkelrolle for fumarat i å formidle effekten av NADPH-oksidase 4 ved diabetisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T, et al. Pyruvatkinase M2-aktivering kan beskytte mot progresjon av diabetisk glomerulær patologi og mitokondriell dysfunksjon. Nat Med. 2017;23(6):753–62.