HIV-assosiert immun dysregulering i huden: en smeltedigel for overdreven betennelse og overfølsomhet

Abstrakt

Hudsykdommer er kjennetegn på progressiv HIV-relatert immunsuppresjon, med alvorlige ikke-smittsomme inflammatoriske og overfølsomhetstilstander like vanlige som opportunistiske infeksjoner. Tilstander som papulær kløe erupsjon er AIDS-definerende, mens forsinkede immunmedierte bivirkninger, for det meste kutane, forekommer opptil 100- ganger mer under HIV-infeksjon. Huden, konstant i kontakt med det ytre miljøet, har en kompleks immunitet. En tett, tett koblingsbarriere med basale keratinocytter og epidermale Langerhans-celler med antimikrobielle, medfødte aktiverende og antigenpresenterende funksjoner fra frontlinjen. Resident dermale dendrittiske, mast-, makrofag- og medfødte lymfoide celler spiller sentrale roller i å dirigere og polarisere passende adaptive immunresponser og dirigere effektorimmuncellehandel. Vedvarende viral replikasjon fører til progressiv nedgang i CD4 T-celler, mens Langerhans og dermale dendrittiske celler fungerer som virale reservoarer og punkter for første viral kontakt i slimhinnen. Kutane cytokinresponser og reduserte lymfoide populasjoner skaper en smeltedigel for overdreven betennelse og overfølsomhet. Utover histopatologisk beskrivelse er imidlertid disse manifestasjonene dårlig karakterisert. Denne gjennomgangen beskriver normal hudimmunologi, endringer assosiert med progressiv HIV-relatert immunsuppresjon og de karakteristiske tilstandene for immundysregulering økte med HIV. Vi fremhever de viktigste forskningshullene og flere nye vevsrettede strategier for å definere mekanismer som vil gi målrettede tilnærminger til forebygging eller behandling.

cistanche tubulosa-Anti-inflammatorisk

INTRODUKSJON

Huden representerer et organ med stor sykelighet under HIV-infeksjon, med både infeksiøse og inflammatoriske patologier vanlige. Visse hudmanifestasjoner som papulær kløeutbrudd (PPE) eller opportunistiske hudinfeksjoner anses som AIDS-definerende (Garg og Sanke, 2017). Alvorlige kutane infeksjoner samt forsinkede immunmedierte bivirkninger som Stevens–Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er assosiert med høy sykelighet og kan være livstruende (Peter et al., 2017). Huden og slimhinnen, som er i konstant kontakt med det ytre miljøet, har kompleks immunitet og er også det vanligste stedet for HIV-viral inngang. HIV-relatert immunpatologi, definert mest spesifikt av synkende CD4 T-celler, utvikler seg med spesifikke endringer på hud- og slimhinneoverflater. Denne gjennomgangen beskriver normal hudimmunologi og vår nåværende forståelse av hudendringene assosiert med progressiv HIV-relatert infeksjon og immunsuppresjon og de påfølgende tilstandene med immundysregulering økte blant personer som lever med HIV. Vi fremhever de viktigste forskningshullene i vår patofysiologiske karakterisering av disse tilstandene, spesielt forsinkede immunmedierte bivirkninger, og diskuterer flere nye steder for sykdomsteknikker som brukes for å fjerne de spesifikke immunveiene som er involvert.

NORMAL HUDIMMUNOLOGI

Hudbarriere

Huden består av tre hovedlag: epidermis, dermis og subcutis. Keratinocytter (KC) er hovedcelletypen i epidermis. Stratum corneum, som består av hauger av døde KC-er (corneocytter) og intercellulære lipider, danner det ytterste laget av epidermis og er i størst grad ansvarlig for barrierefunksjonen (Kabashima et al., 2019). I det dypere granulære laget av epidermis opprettholdes fysisk kontakt med KCs av tette koblinger, og skaper et annet beskyttende lag som er nesten ugjennomtrengelig for mikrober (Coates et al., 2019). Tilstedeværelsen av hudvedheng som hårsekker og svettekanaler skaper imidlertid en svakhet i rustningen og et inngangspunkt for forbindelser med lav molekylvekt som haptener, mikroorganismer eller småmolekylære legemidler og kjemikalier (Kabashima et al., 2019). Som sådan krever huden et robust immunsystem klar til å handle mot patogener.

cistanche tubulosa-Anti-inflammatorisk

Medfødt forsvar

Medfødte og adaptive immuncellepopulasjoner som bor i normal hud og deres beskyttende interaksjoner er fremhevet i figur 1a. KC-er har flere immunfunksjoner, og uttrykker mønstergjenkjenningsreseptorer, for eksempel tolllignende reseptorer, som induserer sekresjon av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner, som ytterligere aktiverer hudresidente immunceller eller rekrutterer dem til huden (Nestle et al., 2009; Richmond og Harris, 2014). Tilstedeværelsen av hudkommensaler som f.eksStaphylococcus epidermidisstyrer også KC-immunresponser og kan enten indusere immunaktivering eller undertrykke upassende immunresponser (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Mastceller, som bærer reseptoren MRGPRX2, som er en reseptor for vertsforsvarsantimikrobielle peptider (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), er også viktige for immunforsvaret. MRGPRX2-mediert mastcelleaktivering hjelper til med å fjerne bakteriell hudinfeksjon, fremmer helbredelse og beskytter mot reinfeksjon (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Medfødte lymfoide celler (ILC), som inkluderer ILC1-, ILC2- og ILC3-populasjoner, har nylig blitt identifisert som et viktig mellomledd mellom medfødte og adaptive immunresponser. De har mange parallelle funksjoner til adaptive CD4 T-celler og produserer T-celle-assosierte cytokiner uten stimulering av et spesifikt antigen (Panda og Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Huden er hjemsted for flere antigenpresenterende celle (APC) populasjoner, inkludert fastboende undergrupper og de som rekrutteres under inflammatoriske responser. Den primære rollen til hudresidente APC-populasjoner er å lede av immunresponser under antigenmøter gjennom aktivering av residente immunceller, samt å koble medfødt med det adaptive immunsystemet (Kupper og Fuhlbrigge, 2004). I steady state er Langerhans-celler (LC-er) den viktigste dendrittiske cellen (DC)-undergruppen i epidermis, mens CD1a+CD1c+ og CD141hiCD14−DC-er utgjør dermale DC-er (Haniffa et al., 2015). LC-er uttrykker CD207 (langerin), en C-type lektinreseptor som gjenkjenner patogenassosierte molekylære mønstre, så vel som CD1a og store histokompatibilitetskompleks klasse II-molekyler, som aktiverer T-hjelper (Th)-responser og kryss-tilstede antigener til CD8 T celler (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). I likhet med LC-er er CD1a+CD1c+ DC-er i stand til å polarisere Th1- og Th2-responser og krysspresentere eksogene antigener til CD8+ T-celler (Clausen og Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), mens CD141hiCD14− DC-er er overlegne krysspresenterende celler (Haniffa et al., 2012). Makrofager er en annen populasjon av APC-er som bor i huden som CD14+AF-mo-Mac (monocytt) og FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofager) undergrupper (Haniffa et al., 2015).

Adaptive forsvar: beboer og sirkulasjons

Aktivering av T-celler i huddrenerende lymfeknuter resulterer i produksjon av antigenspesifikke effektor-T-celler (Teff). Teff-celler som migrerer til huden uttrykker reseptorer for hudsøking, spesielt karbohydratepitopen kutan lymfocyttantigen (CLA), som binder seg til E-selektin (Kupper og Fuhlbrigge, 2004). Disse Teff-cellene differensierer seg videre til minne-T-celler, som inkluderer sentralminne, effektorminne (TEM) og vevsresident minne (TRM) celler (Sallusto et al., 1999). TRM-celler er en minne-T-celle-undergruppe som er bosatt i epitelbarrierevev, og deres rolle i helse og sykdom blir i økende grad verdsatt (Park og Kupper, 2015). De mangler cellemolekyler som gjør dem i stand til å migrere inn i lymfeknuter (CCR7 og CD62L) og uttrykker markører for vevsresidens (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), og posisjonerer dem strategisk for rask immunbeskyttelse på stedet mot kjente patogener (Nestle et al., 2009). De er best fenotypisk karakterisert som CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow og CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). I likhet med T-celler, rekrutteres B-celler til huden gjennom endotelial adhesjonsmolekyl og kjemokinreseptor-ligand-interaksjoner (Egbuniwe et al., 2015) og spiller en rolle i å syntetisere antigenspesifikke antistoffer som er avgjørende i forsvaret mot patogene bakterielle hudinfeksjoner som for eksempelStaphylococcus aureus. 

HIV HUDIMMUNOLOGI

De viktigste kutane immunologiske endringene etter HIV-infeksjon er fremhevet i figur 1b.

Uttømming av CD4+ T-celler er kjennetegnet ved HIV-infeksjon (Okoye og Picker, 2013). I tillegg er det en betydelig reduksjon i CD4+ T-celleproliferasjonskapasitet, økt ekspresjon av hemmende molekyler CTLA-4 og PD-1, og en økt prosentandel av CD{{7} } T-celler som gjennomgår apoptose (Boasso et al., 2009). En utvidelse av CD8+ og terminal effektor T-celler er også rapportert i HIV-infisert normal hud (Galhardo et al., 2004). Disse cellene prøver å kontrollere pågående retroviral infeksjon, men medierer også celle-/vevsskade, noe som kan bidra til utbrudd av hudlidelser. For eksempel induserer CD8+ T-celle-mediert granulysinsekresjon KC-celledød som observert i TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Det synkende CD4+ T-celletallet assosiert med HIV-infeksjon resulterer i en overgang fra Th1 til Th2 cytokinpolarisering, som viser seg som en progressiv nedgang i nivåene av IFN- og cytotoksisk T-lymfocyttfunksjon og suksessiv stigning i IL{ {21}}, IL-5 og IgE (Clerici og Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Det er økende bevis for at TRM-celler spiller en rolle i å formidle hudsykdommer, med psoriasis og allergisk kontaktdermatitt som best beskrevet (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Innenfor legemiddelreaksjoner er deres roller i faste legemiddelutbrudd best karakterisert til dags dato (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki og Shiohara, 2003). Til tross for lite bevis i sammenheng med HIV-infeksjon, har det blitt rapportert ved andre virusinfeksjoner som herpes simplex-virus (HSV) at HSV-spesifikke CD8+-celler holdes tilbake i kjønnsslimhinnen som TRM-celler og medierer antiviral funksjon (Zhu et al., 2013, 2007); derfor kan HIV-spesifikke TRM-celler i huden øke under HIV-infeksjon og bidra til utbruddet av hudsykdommer. Det har blitt foreslått at virusspesifikke TRM-celler (dvs. den humane herpesvirusfamilien) kan kryssreagere med medikamentinduserte selvpeptider presentert av HLA-risikoallelen, noe som resulterer i overfølsomhetsreaksjoner (Schunkert et al., 2021; White) et al., 2015). Funksjonen til immunsuppressive regulatoriske T-celler (Tregs) i inflammatoriske hudlesjoner er dårlig karakterisert i sammenheng med HIV-infeksjon. Utenfor HIV-infeksjon i hudsykdommer som psoriasis og TEN, rapporteres tregs å være redusert i antall og suppressoraktivitet (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). Ved HIV-infeksjon er det rapportert motstridende data om effekten av HIV på Treg-frekvens og undertrykkende evner i sirkulasjon (Chevalier og Weiss, 2013).

LC-er og dermale DC-er er de første cellene som møter HIV på slimhinnene og er derfor de foretrukne målene for HIV-infeksjon (Gray et al., 2020; Miller og Bhardwaj, 2013). Th17-celler som bidrar til epitelbarriereintegritet er også mål for HIV-infeksjon fordi de er rapportert å være utarmet i slimhinnevev i mage-tarmkanalen (Brenchley et al., 2008; Klatt og Brenchley, 2010). Imidlertid er det begrenset bevis på kutan Th17-celleutarming ved HIV-infeksjon. Selv om DC-er spiller en sentral rolle i virusoverføring, målcelleinfeksjon og presentasjon av HIV-antigener (Manches et al., 2014), bidrar også andre APC-er som makrofager til økt viral belastning. Aktivering av TREM-1 på makrofager av HIV har vist seg å forlenge makrofagoverlevelsen, noe som gjør dem egnede verter for HIV-latente reservoarer (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Selv om KC-er ikke blir direkte infisert med HIV, er de i stand til å utskille immunmodulerende cytokiner som kan lette viral replikasjon og spredning (Galhardo et al., 2004). Mastceller uttrykker også CCR5 og CXCR4 og er en kilde til latent infisert HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Pasienter med ubehandlet HIV, spesielt, har vist seg å ha forbedret ikke-IgE-mediert respons på fluorokinoloner som ciprofloksacin, som er en liten molekylligand for MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). TAT, et fragment av HIV-1 TAT-protein, har også vist seg å aktivere MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

AKTUELL KUNNSKAPSSTATUS: HUDSYDELSER KNYTTET MED HIV

Inflammatoriske hudsykdommer

PPE og eosinofil follikulitt.-PPE oppstår ofte under tidlig HIV-infeksjon og brukes derfor som en markør for tidlig diagnose av HIV-infeksjon (Samanta et al., 2009), og forekomst og alvorlighetsgrad av sykdommen er rapportert å være omvendt proporsjonal med CD 4+ T-celletall (Uthayakumar et al., 1997). PPE foreslås å være et resultat av en overdreven immunologisk reaksjon på leddyrbitt eller stikk, med økt total IgE rapportert hos pasienter som utvikler tilstanden (Jiamton et al., 2014). PPE har en klinisk overlapping med eosinofil follikulitt (EF) av HIV. EF antas å være mediert av en Th2-respons på ukjent patogen eller ukjente midler, sannsynligvisPityrosporum ovaleellerDemodex folliculorum(follikulær midd), en autoimmun reaksjon på talg eller en komponent av talg (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Forhøyede nivåer av IL-4, IL-5, RANTES og eotaxin er rapportert i lesjonshud, noe som tyder på et Th2-mønster (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Seboreisk dermatitt.-Seboreisk dermatitt (SD) er en betennelsestilstand som forekommer hos opptil 40 % av HIV-infiserte pasienter (Mathes og Douglass, 1985) og bare ca. 3 % hos HIV-uinfiserte pasienter (Fröschl et al., 1990; Mathes og Douglass, 1985; Valia, 2006). Hos HIV-infiserte individer har SD ofte en plutselig start, er mer alvorlig og er ofte motvillig til behandling. Det oppstår tidlig under HIV-infeksjon, forverres med synkende CD4 T-celletall, og brukes som en tidlig markør for HIV-infeksjon og sykdomsprogresjon (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Selv om patogenesen til SD ikke er godt forstått, er det en assosiasjon med hudkolonisering med gjæren fra slektenMalassezia. Som et resultat av immunforstyrrelsen hos pasienter med HIV, klarer ikke immunsystemet å fjerne gjæren, noe som fører til gjærovervekst og alvorlig betennelse (Garg og Sanke, 2017). I tillegg til uhindretMalasseziaspredning, forstyrrelse i hudmikrobiota av den berørte SD-huden er rapportert sammenlignet med i friske områder, og denne forstyrrelsen antas å bidra til mange andre inflammatoriske hudsykdommer, inkludert atopisk-lignende dermatitt (AD) (Fercek et al., 2021) ).

Atopisk-lignende dermatitt (i HIV).-Atopisk-lignende dermatitt er en kronisk hudtilstand preget av xerose, kløe og betennelse i huden hos genetisk følsomme individer (Oladokun et al., 2018b). Det er sett hos omtrent 30–50 % av HIV-infiserte pasienter sammenlignet med 2–20 % hos HIV-uinfiserte individer (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin og Lazarus, 1995) og mer vanlig hos barn (Sodré et al. ., 2020). Det er ikke noe spesifikt stadium i HIV-sykdomsprogresjonen som er assosiert med utbruddet av sykdommen; derfor brukes den ikke som en diagnostisk eller prognostisk indikator (Garg og Sanke, 2017). Det er assosiert med en Th2-cytokinprofil med økte IgE-nivåer, økte eosinofiler og forhøyede IL-4- og IL-5-cytokinnivåer (Dlova og Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Nylig har pasienter med AD vist seg å ha en NK-cellemangel som ser ut til å bli bedre med behandling (Kabashima og Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), og HLA og killer Ig-lignende reseptorgenetikk kan også være viktig risikofaktorer (Margolis et al., 2021). HIV-viremi er assosiert med funksjonelle abnormiteter i NK-celler og kan bidra til det permissive miljøet for atopisk-lignende dermatitt (Fauci et al., 2005).

Kronisk aktinisk dermatitt.-Kronisk aktinisk dermatitt (CAD) er en sjelden, vedvarende og skjemmende fotodermatose, som omfatter et spekter av hudsykdommer. HIV-infeksjon er assosiert med høyere sjanser for å utvikle fotosensitivitet (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), med CAD, fotodistribuerte legemiddelutbrudd, pellagra og porphyria cutaneatarda de vanligste spektre av fotodermatose som er rapportert (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). De kliniske trekkene ved CAD, inkludert distribusjon og morfologi, kan ikke skilles mellom HIV-infiserte og -uinfiserte personer. HIV-infiserte menn av Fitzpatrick hudtype V og VI er overveiende rammet (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong og Khoo, 2005, 2003), og i alvorlige tilfeller HIV-assosiert sent stadium CAD kan opptre med hypopigmentert eller vitiligo-lignende depigmentering (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). HIV-infiserte tilfeller har vanligvis betydelig immunsuppresjon ved presentasjon (CD4-tall < 200 celler/mm3) (Meola et al., 1997; Wong og Khoo, 2003). Patogenesen til HIV-assosiert CAD er ikke definert, selv om CD8+ T-celler antas å spille en sentral rolle. En reduksjon i CD4:CD8-forholdet i lesjonshud er rapportert i alle former for CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). De antigene molekylene i CAD har blitt postulert å være DNA, RNA eller molekyler relatert til disse (Hawk, 2004; Paek og Lim, 2014).

Psoriasis (i HIV).-Psoriasis er en kronisk systemisk inflammatorisk sykdom med kutane manifestasjoner. Hos HIV-infiserte individer er forekomsten av psoriasis høyere, den viser seg ofte atypisk med mer sprudlende kliniske trekk, og den er ofte motvillig til behandling (Cedeno-Laurent et al., 2011). Alvorlighetsgraden av sykdommen korrelerer med graden av immunsuppresjon (Garg og Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriasis utenfor HIV-infeksjon er assosiert med en Th1-cytokinprofil (Alpalhão et al., 2019). Gitt Th2-bryteren observert ved avansert HIV-infeksjon, anses psoriasis i HIV som paradoksalt (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), med studier som viser at CD8+ T-celler, spesielt minneundergruppen, spiller en rolle i sykdomspatogenesen, og dermed kan Th2-skiftet være en overforenkling (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). En interessant observasjon er at pasienter med psoriasis ser ut til å være beriket for genetiske varianter som beskytter mot HIV-1 sykdom (Chen et al., 2012). Dette inkluderer HLA klasse 1 B-alleler som har vært assosiert med kontroll av HIV-1-replikasjon samt økt ekspresjon av HLA–C. I tillegg er HLA Bw4-80I og den aktiverende KIR3DS1 assosiert med langsiktig ikke-progresjon av HIV samt økt psoriasisfølsomhet (Jiang et al., 2013).

Hudmanifestasjoner av immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom.- Immunrekonstitusjonssyndrom er en inflammatorisk tilstand til eksisterende mikrobielle, verts- eller andre antigener som kan oppstå når pasienter med HIV startes på antiretrovirale medisiner (Lehloenya og Meintjes, 2006). Kombinasjonell antiretroviral terapi (cART) resulterer i undertrykkelse av HIV-viral replikasjon og en nedgang i virusmengden, noe som fører til en gjenoppretting av CD4-celleantall. Gjenoppretting av immunitet med cART er fordelaktig fordi det reduserer opportunistiske infeksjoner og behovet for pågående behandling. Imidlertid manifesterer immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom (IRIS) seg på grunn av denne immungjenopprettingen, og forårsaker midlertidig forverring av flere infeksjoner og inflammatoriske hudsykdommer (Lawn et al., 2005; Lehloenya og Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS er mest vanlig hos pasienter som starter cART med CD4-celletall<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Overfølsomhet hudsykdommer Makulopapulære utbrudd.-Makulopapulære utbrudd (MPE) eller morbilliform utslett refererer til et utslett preget av flate makuler og hevede papler på bakgrunn av erytem. Årsaker til MPE inkluderer kutane bivirkninger og virusinfeksjoner. MPE er den vanligste kliniske manifestasjonen av kutane bivirkninger, selv om den vanligvis er mild og forbigående. HIV er en godt anerkjent kofaktor i fremkallingen av MPE. MPE har blitt klassifisert både som en type IVb (Th2) og type IVc (cytotoksisk T-celle-mediert) overfølsomhetsreaksjon (Ukoha et al., 2015). Utenfor HIV-infeksjon har immunhistokjemi (IHC) studier vist at celleinfiltrater i MPE hovedsakelig består av CD4+ og CD8+ T-celler, som uttrykker markører for cytotoksisk funksjon perforin og granzyme (Yawalkar et al., 2000).

cistanche supplement fordeler-hvordan styrke immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Alvorlige kutane bivirkninger.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 celler/mm3 som en risikofaktor for nevirapin (NVP)-indusert SJS og legemiddelindusert leverskade (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); Imidlertid har det vært NVP-induserte SJS-tilfeller med alvorlig immunsuppresjon (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Andre faktorer assosiert med progressiv immunforstyrrelse som utvidelse av CD8+ og terminale TEM-celler, kronisk immunaktivering assosiert med for høye nivåer av inflammatoriske cytokiner, endrede Th-subsettforhold med Th2-skjevning og mulig uttømming av Treg-celler har blitt foreslått. /vist å øke risikoen for å utvikle SCAR ved HIV (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips og Mallal, 2018). HLA-genassosiasjoner er en risiko for å utvikle SCAR og kan være populasjonsspesifikke på grunn av allelfrekvensvariasjoner; et eksempel er HLA-B*58:01 risikoallelen for allopurinol-indusert SJS/TEN og DRESS hos han-kinesere, afroamerikanere og pasienter av europeisk aner (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman og Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Abacavir overfølsomhet.-Abacavir er en nukleosidanalog revers transkriptasehemmer som brukes som en del av cART for behandling av HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips og Mallal, 2007). Abacavir-overfølsomhet er en sjelden, men livstruende reaksjon, som forekommer hos omtrent 3–5 % av personer som får behandling (Borrás-Blasco et al., 2008). Det er preget av feber, hudutslett, gastrointestinale lidelser og luftveissymptomer, som oppstår innen 6 uker etter initiering av abakavir (Hetherington et al., 2001; Phillips og Mallal, 2007). Abacavir-overfølsomhet er begrenset av HLAB*57:01-allelen (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) og medieres av CD8+ T-celleaktivering og påfølgende frigjøring av inflammatoriske cytokiner. Lesjonshudbiopsier fra både abakavir-overfølsomhetsreaksjon og en positiv lapptest har vist infiltrasjon av CD8+ T-celler (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Genetisk screening for HLA-B*57:01-allelen for abakavir-overfølsomhet anbefales av US Food and Drug Administration, European Medicines Agency og Canada Health i rutinemessig klinisk praksis for å redusere risikoen for å utvikle reaksjonen (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). En stor belastning med HLA-screening for flere legemidler er imidlertid at selv om HLA-risikoallelen er nødvendig, er den ikke tilstrekkelig for utvikling av legemiddeloverfølsomhet fordi ikke alle pasienter som bærer risikoallelene utvikler reaksjoner (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) utviklet en HLAB*57:01-transgen musemodell som viste rollen CD4+ T-celler spiller i å formidle toleranse for det endrede endogene peptidrepertoaret indusert av abakavir og foreslo en mekanisme som CD{{33} } T-celler undertrykker DC-modning (Cardone et al., 2018; Phillips og Mallal, 2018), og forklarer dermed potensielt hvorfor noen HLA-B*57:01-bærere tåler abakavir.

FORSKNINGSHOP

Utenom HIV-infeksjon er patogenene til flertallet av de inflammatoriske hudlidelsene skissert tidligere godt immunhistologisk karakterisert. Derimot er det lite bevis på de immunologiske endringene på sykdomsstedet i sammenheng med HIV-saminfeksjon. Til tross for eksisterende bevis på effekten av HIV på slimhinneoverflater, er det behov for å utvide ytterligere til huden med distinkte epitelbarrierer, som definerer både normale og sykdomsassosierte mikromiljøer. En oppsummering av HIV-assosierte inflammatoriske og overfølsomhetshudlidelser, deres foreslåtte mekanisme for HIV-dysregulering og nåværende teknikker som brukes på forskningsområder er beskrevet i tabell 1, med makroskopiske bilder som fremhever disse karakteristiske tilstandene vist i figur 2a–i. Flertallet av dataene er begrenset til histopatologi og IHC-studier, og det er mangel på avanserte banebrytende steder for sykdomsteknikker som brukes for å forstå sykdomspatogenesen i og utenfor HIV-infeksjon.

cistanche fordeler for menn styrker immunsystemet

TEKNISKE TILNÆMNINGER

Utvidet immunhistokjemi og multipleks fluorescerende mikroskopi

Grunnleggende immunhistokjemi har vært uvurderlig i den tidlige definisjonen av inflammatoriske hudsykdommer, og bidratt til å identifisere de viktigste skyldige immuncellepopulasjonene og noen av molekylene de produserer/uttrykker som kan mediere sykdom. Utvidelse av immunfargingsmål forbedrer sykdomskarakterisering og vil sikre at alle mulige sykdomsformidlere på sykdomsstedet blir avdekket. Dette inkluderer utvidelse av målimmuncellepopulasjoner (både medfødte og adaptive) og deres assosierte cytokiner, kjemokiner og celleoverflatereseptorer. Videre vil å definere disse i og utenfor HIV-infeksjon gi stor innsikt i rollen til HIV i sykdomsprogresjon. Det må bemerkes at identifiseringen av visse immuncellepopulasjoner som TRM-celler fortsatt er en utfordring på grunn av deres fenotypiske heterogenitet og uttrykk for flere overflatemarkører, noe som utelukker bruken av standard trippel kolokalisering immunofluorescenstilnærminger (Schunkert et al., 2021). Nylige fremskritt innen multipleks immunfluorescensmikroskopi avbildning hjelper til med å overvinne denne barrieren (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Encellede immuntilnærminger: gå fra bulk transkriptomiske tilnærminger til enkeltcelleanalyser

Enkeltcelle RNA-sekvensering (scRNA-seq) presenterer en annen kraftig teknikk som har blitt brukt for å karakterisere transkriptomet til immune og ikke-immune cellepopulasjoner fra lesjonell og ikke-lesjonell hud under inflammatoriske og overfølsomhetstilstander. Transkriptomiske endringer på sykdomsstedet gir ikke bare innsikt i den nåværende forståelsen av sykdomspatogene mekanismer, men bidrar også til å identifisere nøkkelpatogene T-cellepopulasjoner, overuttrykte gener og endrede cellulære veier; som alle kan oversettes til klinisk implementering av personlig medisin (Shalek og Benson, 2017). I hudlesjoner av psoriasis har denne teknikken blitt brukt for å belyse genekspresjonsprofiler for patogene versus regulatoriske immuncelleundergrupper sammenlignet med normal hud og definere personlige og målrettede behandlingstilnærminger (Kim et al., 2021). Videre, i hudlesjoner av DRESS, har baneanalyser blitt brukt for å identifisere Jak-signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjonsveier som potensielle terapeutiske mål (Kim et al., 2020). Å forstå den transkriptomiske profilen til normal hud i og utenfor HIV-infeksjon vil gi mer innsikt i immuncellene og genuttrykksprofilene ved steady state. Ytterligere profilering av HIV-infisert syk hud vil bidra til å karakterisere sykdomsfremkallende cellepopulasjoner.

cistanche fordeler-styrker immunforsvaret

Romlig transkriptomikk

Til tross for nylige fremskritt innen scRNA-seq for å identifisere isolerte cellesubpopulasjoner i vev, har manglende evne til å fange den romlige lokaliseringen av celler innenfor stedet for sykdomsvev vært en stor begrensning. Denne romlige informasjonen er avgjørende for å forstå den intracellulære kommunikasjonen som ligger til grunn for normal og syk hud (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Romlig transkriptomikk adresserer denne utfordringen ved fysisk å kartlegge gensett uttrykt i spesifikke celleundergrupper i det faktiske vevet, og kaste lys over nisjene som er beriket for distinkte gensett. Denne teknikken blir i økende grad brukt for å karakterisere andre hudlidelser som kreft (Ma et al., 2021), men så vidt vi vet har den ikke tidligere blitt brukt for å karakterisere inflammatoriske og overfølsomme hudlidelser som er skissert i denne oversikten. Derfor vil integrering av scRNA-seq-tilnærmingen med et fysisk kartlagt transkriptomisk atlas av normal hud i og utenfor HIV ytterligere supplere naturen og den lokale fordelingen av transkriptomiske endringer observert i syk hud.

KONKLUSJONER OG FREMTIDIGE RETNINGER

Det er veletablert at HIV-infeksjon øker risikoen for å utvikle varierende inflammatoriske hudlidelser. Flere HIV-drevne immunologiske endringer er foreslått og beskrevet systemisk og på hudnivå. Den homeostatiske funksjonen til både immune (medfødte og adaptive) og ikke-immune celleundergrupper som er bosatt i huden, endres under HIV-infeksjon, og denne lokale immunforstyrrelsen er hoveddriveren for utbruddet av inflammatoriske hudsykdommer. Den direkte mekanistiske veien til HIV på sykdomsstedet for å utvikle spesifikke hudlidelser forblir unnvikende, og det er begrensede forskningstilnærminger som brukes på sykdomsstedet for å undersøke dette. Fremtidig forskningsinnsats må fokusere på å bruke disse mer avanserte encellede og romlige transkriptomiske tilnærmingene, i tillegg til utvidet immunhistokjemi og multiplekse tilnærminger, for bedre å forstå de spesifikke endringene i hudens immunitet som driver inflammatoriske og overfølsomhetslidelser, med potensial til å utvikle nye biomarkører og intervensjonsstrategier.

TAKK

Det immunmedierte bivirkningsreaksjoner-Afrika-prosjektet er en del av European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2-programmet støttet av EU (tilskuddsnummer TMA2017SF-1981). Immun-mediert bivirkningsreaksjoner-South Africa Registry and Biorepository støttes av National Institute of Allergy and Infectious Diseases of the National Institutes of Health (NIH) under tildelingsnummer R01AI152183. JGP støttes av en NIH Fogarty karriereutviklingspris (K43TW011178-04). TC mottar økonomisk støtte fra Departmental Research Committee ved University of Cape Town Fakultet for helsevitenskap og et MSc-stipend finansiert av NIH (5 D43 TW010559). CB og RS mottar økonomisk støtte fra European and Developing Countries Clinical Trials Partnership. PC støttes av NIH Fogarty PhD-stipend (5 D43 TW010559) og South African Medical Research Council gjennom sin avdeling for forskningskapasitetsutvikling under Bongani Mayosi National Health Scholars Programme. RLs arbeid er støttet av South African Medical Research Council og ikke-klassifisert forskerstøtte fra South African National Research Foundation. EJP rapporterer tilskudd fra NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) og National Health and Medical Research Council of Australia. Hun mottar royalties fra Uptodate og konsulenthonorarer fra Janssen, Vertex, Biocryst og Regeneron. Hun er meddirektør for ID Pty og har patent på HLA-B*57:01-testing for abakavir-overfølsomhet og har patentsøkt på påvisning av human leukocyttantigen-A*32:01 i forbindelse med diagnostisering av legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer uten økonomisk godtgjørelse og ikke direkte relatert til det innsendte arbeidet. Vi takker Karen Adamson, en frilans grafisk designer, fra Cape Town, Sør-Afrika, som hjalp til med figurillustrasjoner.

REFERANSER

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Pruritisk papulær utbrudd og eosinofil follikulitt assosiert med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon: en histopatologisk og immunhistokjemisk sammenlignende studie. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriasis i HIV-infeksjon: en oppdatering. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Rollen til Th2 cytokiner, RANTES og eotaxin i AIDS-assosiert eosinofil follikulitt. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Klinisk og epidemiologisk karakterisering av fotosensitivitet hos HIV-positive individer. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Immundysregulering ved infeksjon med humant immunsviktvirus: vet du det, fiks det, forhindre det? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Uønskede hudreaksjoner assosiert med de nyeste antiretrovirale legemidlene hos pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Differensiell Th17 CD4 T-celleutarming i patogene og ikke-patogene lentivirale infeksjoner. Blood 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eosinofil pustulær follikulitt: en steril follikulitt av ukjent årsak? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Mukokutane manifestasjoner av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon hos barn om graden av immunsuppresjon. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, til RK, Spector SA. TREM-1 beskytter HIV-1-infiserte makrofager mot apoptose gjennom vedlikehold av mitokondriell funksjon. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. En transgen musemodell for HLA-B*57:01-koblet abakavir medikamenttoleranse og reaktivitet. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Ny innsikt i HIV-1-primære hudlidelser. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Psoriasispasienter er beriket for genetiske varianter som beskytter mot HIV-1 sykdom. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, et al. Epidermale Th22- og Tc17-celler danner et lokalisert sykdomsminne ved klinisk helbredet psoriasis. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Den delte personligheten til regulatoriske T-celler ved HIV-infeksjon. Blood 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Roller til en mastcellespesifikk reseptor MRGPRX2 i vertsforsvar og betennelse. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. Granulysin er en nøkkelmediator for disseminert keratinocyttdød ved Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Resident minne T-celler i menneskers helse og sykdom. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Funksjonell spesialisering av huddendritiske celleundergrupper i regulering av T-celleresponser. Front Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2-bryteren er et kritisk trinn i etiologien til HIV-infeksjon. Immunol Today 1993;14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Th1-Th2-hypotesen om HIV-infeksjon: ny innsikt. Immunol Today 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Hud- og tarmmikrobiotaen og deres spesifikke medfødte immunsystem. Front Immunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Inflammatoriske ikke-smittsomme dermatoser av HIV. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Risiko for nevirapin-assosiert StevensJohnson-syndrom blant HIV-infiserte gravide kvinner: Medunsa National Pharmacovigilance Centre, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Revisjon av rollen til B-celler i hudimmunovervåking. Trender Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Pruritisk papulært utbrudd av HIV: en oversiktsartikkel. Vår Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK celler ved HIV-infeksjon: et paradigme for beskyttelse eller mål for bakhold [publisert korreksjon vises i Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Har hudmikrobiota vanlige betente hudsykdommer. Life (Basel) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Avdekke paradoksene til HIV-assosiert psoriasis: en gjennomgang av T-celleundergrupper og cytokinprofiler. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. Allopurinol levertoksisitet er assosiert med humane leukocyttantigen klasse I alleler. Liver Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seboreisk dermatitt og atopisk eksem ved infeksjon med humant immunsviktvirus. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Vanlig klonal opprinnelse til sentrale og residente minne T-celler etter hudimmunisering. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. Normal hud hos HIV-infiserte individer inneholder økt antall dermale CD8 T-celler og normalt antall Langerhans-celler. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Inflammatoriske dermatoser i humant immunsviktvirus. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Bruk av plastertesting for diagnostisering av abakavirrelatert overfølsomhetsreaksjon hos HIV-pasienter. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. HLA-B*58:01 er en risikofaktor for allopurinol-indusert DRESS og Stevens-Johnson syndrom/toksisk epidermal nekrolyse i en portugisisk befolkning. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Rase- og farmakogenomikk-personlig tilpasset medisin eller feilaktig praksis? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Innvirkning av chemokine CC ligand 27, forhudens anatomi og seksuelt overførbare infeksjoner på HIV-1 målcelletilgjengelighet hos unge sørafrikanske menn. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 er en promiskuøs reseptor for basiske peptider som forårsaker mastcelle pseudo-allergiske og anafylaktoide reaksjoner. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Fenotypisk analyse av sirkulerende T-celleundergruppe og dens assosiasjon med byrden av hudsykdom hos pasienter med kronisk aktinisk dermatitt: en hematologisk og klinisk patologisk studie av 20 personer. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Menneskelige huddendritiske celler i helse og sykdom. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, Se P, et al.. Humant vev inneholder CD141hi krysspresenterende dendritiske celler med funksjonell homologi med muse-CD103+ ikke-lymfoide dendritiske celler. Immunitet 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Forekomst og prediktorer av nevirapin og efavirenz-assosiert utslett blant indonesiske HIV-pasienter. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]