Verts antivirale responser mot fugleinfeksjonsbronkittvirus (IBV): Fokus på medfødt immunitet del 3

4.1. IBV-infeksjon utløst interferonaktivering

IFNs, inkludert type I, type II og type III IFNs [71], er multifunksjonelle i det medfødte immunsystemet.

Type III interferon (IFN) er en viktig immunregulatorisk faktor som har antivirale, antitumor- og immunmodulerende effekter. Nyere studier har funnet at type III IFN også har en positiv innvirkning på kognitiv funksjon og hukommelsesforbedringer.

Når det gjelder kognitiv funksjon og hukommelse, er hovedrollen til type III IFN å fremme vekst og tilkobling av nerveceller, forbedre balansen mellom nevrotransmittere og forbedre immuniteten til nevroner, og dermed gjøre hjernecellene mer aktive og smidige, og forbedre minne og tenkning. evnen. I tillegg kan type III IFN også fremme tilpasningsevnen til nevrale stamceller til miljøet, øke dannelsen og veksten av nye nevroner, hjelpe hjernen til å holde seg ung og sunn, og forhindre nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom.

I tillegg kan type III IFN også redusere nedgangen i hukommelse og kognitiv funksjon ved å regulere interaksjonen mellom immunsystemet og nervesystemet, hemme hjernens inflammatoriske respons og beskytte nevroner mot inflammatorisk skade.

Det er viktig å merke seg at effekten av type III IFN er nært relatert til dose. En passende mengde type III IFN kan bidra til å forbedre kognitiv funksjon og hukommelse, men en overdreven tilførsel av type III IFN kan utløse en inflammatorisk respons, skade nerveceller og nevrale nettverk og forårsake hukommelsessvikt.

Samlet sett er forholdet mellom type III IFN og hukommelse positivt. Passende injeksjoner av type III IFN kan forsinke hjernealdring og bidra til å opprettholde god kognitiv funksjon og hukommelse. Ved bruk av type III IFN må imidlertid doseringen kontrolleres strengt for å unngå overdreven bruk for å unngå tilbakeslag. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Generelt har type I IFN (IFN-, IFN-, etc.) og type III IFN (IFN-λ) blitt bevist for antiviral aktivitet, mens type II IFN (IFN- ) kan aktivere T-celler og makrofager [72]. I IFN fungerer som en kraftig antiviral mekanisme, som er involvert i vertsrespons etter IBV-infeksjon.

Det ble vist at IFN- kunne hemme respiratoriske Beaudette- eller Grey IBV-stammer både in vitro og in vivo [73].

In vitro-studier viste at induksjonen av IFN- er på en MDA-5-avhengig måte [56]. På et tidlig infeksjonsstadium (9 hp) ble IFN- oppregulert når det ble infisert med en nevropatogene IBV-stamme [55]. Når respiratorisk M41 IBV-stamme ble brukt, ble imidlertid ekspresjonen av IFN- i CEK-celler forsinket til 12 dpi, mens tilbehørsprotein 5b var involvert i induksjonen av vertsavstengning som resulterte i en reduksjon av IFN-er [74].

Videre ble den respiratoriske Beaudette IBV-stammen vist å interferere med IFN- -indusert translokasjon av STAT1- og STAT1-fosforylering i Vero-celler ved sene stadier av infeksjon (18 dpi), ref. [74] antyder respiratorisk IBV-mediert hemming av IFN-signalering på en tidsavhengig måte.

Forskjellene i IFN-ekspresjon mellom respiratoriske og nevropatogene IBV-infeksjoner krever fremtidig arbeid, noe som kan bidra til å forstå mekanismene som ligger til grunn for vevstropismen til forskjellige IBV-stammer. In vivo viste studier et mer komplekst resultat, ved at ekspresjonsnivået av IFN- ble betydelig oppregulert ved 1 dpi i milten etter virulent respiratorisk IBV-infeksjon [62], mens oppreguleringen av IFN ikke ble observert i luftrøret ved 3 dpi [61].

Videre utgjorde kyllinger vaksinert med svekket respiratorisk M41 eller LDT3 sterkere type I IFN-nivåer, henholdsvis [61]. Virulensen til IBV-er kan være årsaken til forskjellene i IFN-nivåer. I samsvar med resultatene i PRR-ekspresjon antyder disse resultatene også at det er viktig at virulensen til IBV-stammer tas i betraktning ved feltkontroll av viruset.

I likhet med type I IFN-er, på et tidlig stadium av infeksjon (12 dpi), etter inokulering med den respiratoriske Conn IBV-stammen, ble IFN- signifikant nedregulert i luftrørene og lungene til den infiserte kyllingen [26]. Ved 2–3 dpi, når inokulert med respiratorisk M41 IBV-stamme, ble IFN- indusert i luftrørene og lungene [35,75].

Selv om den antivirale aktiviteten til IFN- mot IBV ikke er fullstendig karakterisert, basert på resultater observert hos fugleinfluensavirus (AIV) infiserte kyllinger, ble det antydet at IFN- indirekte kan forstyrre IBV-replikasjon gjennom initiering av ISG-kodet ribonuklease L (RNase). L) [76].

Forexpresjon av ISG-er, studier viste at i forskjellige systemer, inkludert kyllingembryoer (6 hp), luftrør (3 dpi) og nyrer (5–6 dpi), ble oppregulering av ISG-er presentert intranskripsjonell analyse etter infeksjon med forskjellige respiratoriske IBV-stammer [61] .

For å oppsummere, selv om responsene til IFN-er etter IBV-infeksjon varierer på en stammeavhengig og tidsavhengig måte, begrenses generelt aktivering av IFN-er på et meget tidlig stadium av IBV-infeksjon for å tillate viral replikasjon.

Oppregulering av IFN-er blir ofte observert med aktiverte ISG-er etter at infeksjon er etablert når den medfødte immuniteten reagerer på viral clearance. Derfor er tidlig intervensjon og aktivering av IFN avgjørende for kontroll av sykdommen.

4.2. IBV-infeksjon utløste annen cytokin- og kjemokinaktivering

Andre cytokiner og kjemokiner er også avgjørende regulatorer av medfødte immunresponser mot virusinfeksjon. For eksempel, korrelert med rekrutterte makrofager, var produksjonen av IL-1 involvert i å redusere IBV viral belastning i luftveiene [27].

I tillegg oppregulering av IFN-, IFN- og IL12 ved 12 hpi, oppregulering av IFN-, IL-8 og makrofaginflammatorisk protein (MIP)-1 ved 48 hpi, og oppregulering av IFN- og IL-6 ved 72 hpi ble også observert, og oppreguleringen av disse cytokinene var assosiert med hemming av respiratorisk IBV Ark99-replikasjon [77].

Avhengig av IBV-stammen ble det rapportert at proinflammatorisk cytokinekspresjon ble indusert forskjellig i forskjellige vev. I luftrørene, på et tidlig infeksjonsstadium (1–3 dpi), ble ekspresjon av IL-1, IL-10R2, IL-6 og LITAF fremkalt etter inokulering med enten respiratorisk eller nevropatogene IBV-stammer [61].

Ekspresjonen av IL-1 ble opprinnelig nedregulert (12 hp) og økte kraftig etter hvert som IBV-infeksjonen progredierte i luftrørene når kyllinger ble inokulert med den respiratoriske Conn IBV-stammen [26].

Videre ble ekspresjon av IL-6 oppregulert av p38-fosforylering under IBV-infeksjon [78]. I nyrene ble ikke reguleringen av disse cytokinene signifikant påvirket etter infeksjon med respiratorisk IS/885/00-lignende (885), M41 , og nevropatogene QX-lignende IBV-stammer [79]. Kyllinger infisert med den nevropatogene IBV-stammen av KIIa-genotypen presenterte oppregulerte mRNA-nivåer av IL-6 og IL-1 ved 1 dpi i luftrør og nyrer, mens kyllinger infisert med den respiratoriske IBV-stammen av ChVI-genotypen viste relativt mildt oppregulert mRNA-ekspresjon av disse cytokinene [80].

I tillegg, i miltens immunsystem, ble ekspresjonsnivåene av IL-7 og IL-18 signifikant oppregulert ved 1 dpi etter respiratorisk IBV-infeksjon [62]. Kjemokiner orkestrerer migreringen av celler under immunovervåking. Masse IBV-stamme stimulerte genuttrykk av CXCR4, CCR6, kjemokinlignende reseptor 1/CHEMR23 og Matrix metalloproteinase (MMPs) fra en tidlig fase av viral infeksjon (1 dpi) intracheas [58].

Disse kjemokinene kan spille en rolle i migreringen av aktiverte T-celler, som ytterligere kan bidra til eliminering av viruset. Basert på disse observasjonene, etter at IBV-infeksjon oppstår, aktiveres den medfødte immuniteten, noe som resulterer i rekruttering av medfødte celler ved infeksjonen steder og oppregulering av forskjellige PPR, cytokiner, kjemokiner, etc. Nedregulering av PPR (TLR7), IFN (IFN-, IFN-) og andre cytokiner (IL-1) ble imidlertid fortsatt observert på et veldig tidlig stadium av infeksjon (12 hk) av respiratoriske IBV-stammer, noe som tyder på at hemming av den medfødte immuniteten er viktig for å etablere vellykkede IBV-infeksjoner, noe som kan gjenspeile vanlige strategier koronavirusene kan ta for å unngå påvisning av vertens medfødte immunitet.

Fordi de fleste studiene ble utført ved bruk av respiratoriske IBV-stammer, ville det være viktig å få mer informasjon om de antivirale vertsresponsene ved å bruke de nevropatogene IBV-stammene, som kan bidra til å utvikle vaksinasjonsstrategier og andre intervensjonsprogrammer. En generell beskrivelse av de medfødte immunresponsene mot IBV-infeksjon er vist i figur 1.

5. Apoptose utløst av IBV-infeksjon

Apoptose er en av de viktigste mekanismene som dyr bruker for å bekjempe virusinfeksjoner. Det kan også lette virusspredning på et senere stadium av infeksjon [81]. Det har vært rapporter om IBV-indusert apoptose både in vivo [55] og in vitro [28,82].

Det foreslås at IBV ORF1b-regionen er ansvarlig for å utløse apoptose [83]. I pattedyrceller er Bcl 2-familien av proteiner, inkludert proapoptotisk (Bax og Bak) og anti-apoptotisk (Mcl 1, Bcl 2 og Bcl XL) proteiner, modulert IBV-indusert apoptose i et tidlig stadium av IBV-infeksjon [55].

I IBV M41-infiserte HD11- og PBMCs-Mφ-celler antyder redusert ekspresjon av Bcl-2 ledsaget av økt ekspresjon av Bcl-2-assosiert X(Bax) at viral replikasjon provoserer apoptose ved 48 hpi [ 28]. På et sent stadium av infeksjonen ble det vist at apoptose letter IBV-replikasjon. Vurder for eksempel IBV Beaudetteinfiserte DF-1-celler [84].

I disse cellene ble den mitogenaktiverte proteinkinase/ekstracellulær signalregulerte proteinkinase (MAPK/ERK)-veien aktivert; denne banen er negativt regulert av fosfatase DUSP6 [84]. Videre ble den utfoldede proteinrespons (UPR) sensoren IRE1 -XBP1-banen også aktivert på sene stadier.

6. Perspektiver i IBV-kontroll

Siden den første gang ble dokumentert i USA i 1931, har IBV blitt endemisk i hele fjørfeindustrien [10]. Det har blitt antydet at andre fuglearter kan spille en rolle i spredningen av IBV over hele verden [86].

For eksempel viste en delvis nukleotidsekvens av koronavirus isolert fra papegøyer (E. roratus) 100 % homologi med IBV GI-13-avstamningen [87]. Hvorvidt ville fugler og disse fuglekoronavirusene bidrar til spredningen av IBV krever ytterligere bevis.

Ved siden av forskning på vaksinasjon og forebyggingstiltak har det de siste årene vært fokusert mer oppmerksomhet på å forstå de tidlige immunresponsene etter IBV-infeksjon, da dette vil utvide vår kunnskap om virusets patologi, som igjen kan være til fordel for utviklingen av forebyggings- og kontrollstrategier. .

Medfødt immunitet bidrar til et nettverk ved å bruke PPR-er for å oppdage konserverte PAMP-er, der forskjellige komponenter som IFN-er og proinflammatoriske cytokiner spiller viktige roller i antiviral aktivitet. Flere anmeldelser angående kyllingimmunresponser på IBV-infeksjon anbefales for en omfattende forståelse av virus-vert-immunitetsinteraksjonen [55].

Gitt det store mangfoldet av IBV-stammer, varierer medfødte immunresponser fremkalt av IBV-infeksjon på en belastningsavhengig og tidsavhengig måte. Likevel er tidlig intervensjon og aktivering av medfødt immunitet avgjørende for kontroll av sykdommen. For å fremkalle en tidlig medfødt immunrespons, har agonister av PRR og IFN trukket mer oppmerksomhet til ny vaksinedesign. I tillegg bidrar populasjonsmangfoldet til viruset også til forbedring av vertsimmunitet, ettersom en mer mangfoldig viruspopulasjon i vaksinen induserer sterkere medfødte immunresponser [88].

Derfor, for en mer omfattende forståelse av IBV-vertens medfødte immunitetsinteraksjon og fremtidig utvikling av forebyggings- og kontrollstrategier, bør IBV-populasjonsstrukturen, mangfoldet av viralt genom og kultursystem, samt tilstanden til vertsdyrene tas i betraktning.

Selv om informasjonen om IBV-verts medfødt immunitetsinteraksjon fortsatt er begrenset på grunn av mangelen på eksperimentelle tiltak hos kyllinger, er det velkjent at medfødt immunitet ikke bare bidrar til utvikling av forebyggende strategier, men også til virusets patogenisitet. For effektiv kontroll av viruset er tidlig forbedring av vertens medfødte immunitet avgjørende.

Videre, fordi kyllingens medfødte immunitet virker på en stammeavhengig og tidsavhengig måte etter IBV-infeksjon, er tidlig diagnose av IBV-stammen også viktig for bedre kontroll av viruset. Ytterligere undersøkelse er nødvendig for å utforske forskjeller i immunrespons utløst av forskjellige IBV-stammer med forskjellige genotyper og patogenisitet.

Forfatterbidrag: Manuskriptforberedelse, YZ; Revisjon, YZ, ZX; Tilsyn, YC; FundingAcquisition, YZ Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne studien ble støttet av Doctoral Initiative Project til Natural Science Foundation of Guangdong Province (18zxxt49), og Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (2019B1515210026).

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer at de ikke har noen økonomiske eller personlige forhold til andre personer eller organisasjoner som kan påvirke arbeidet. Det er ingen profesjonelle eller andre personlige interesser av noen art eller art i noe produkt, tjeneste og/eller selskap som kan tolkes som å påvirke posisjonen presentert i denne anmeldelsen. Forfatterne har ingen kommersielle eller assosiative interesser som representerer en interessekonflikt i forbindelse med det innsendte arbeidet.

Referanser

1. Cavanagh, D.; Elus, MM; Cook, JK Forholdet mellom sekvensvariasjon i S1-piggproteinet til smittsomt bronkittvirus og omfanget av kryssbeskyttelse in vivo. Avian Pathol. 1997, 26, 63–74. [CrossRef] [PubMed]

2. Cavanagh, D. Coronavirus aviær infeksiøs bronkittvirus. Vet. Res. 2007, 38, 281–297. [CrossRef] [PubMed]

3. Ganapathy, K.; Wilkins, M.; Forrester, A.; Lemiere, S.; Cserep, T.; McMullin, P.; Jones, RC QX-lignende smittsom bronkittvirus isolert fra tilfeller av proventrikulitt hos kommersielle slaktekyllinger i England. Vet. Rec. 2012, 171, 597. [CrossRef]

4. Ambali, AG; Jones, RC Tidlig patogenese hos unger av infeksjon med en enterotropisk stamme av smittsomt bronkittvirus. AvianDis. 1990, 34, 809–817. [CrossRef] [PubMed]

5. Pantin-Jackwood, MJ; brun, TP; Huff, GR Reproduksjon av proventrikulitt hos kommersielle og spesifikt patogenfrie slaktekyllinger. Avian Dis. 2005, 49, 352–360. [CrossRef] [PubMed]

6. Raj, GD; Jones, RC Infeksiøs bronkittvirus: Immunopatogenese av infeksjon i kyllingen. Avian Pathol. 1997, 26, 677–706.[CrossRef]

7. Matthijs, MG; van Eck, JH; Landman, WJ; Stegeman, JA Evne til infeksiøs bronkittvirus av Massachusetts-type til å øke følsomheten for kolibacillose hos kommersielle slaktekyllinger: En sammenligning mellom vaksine og virulent feltvirus. Avian Pathol. 2003, 32.473–481. [CrossRef] [PubMed]

8. Matthijs, MG; Ariaans, MP; Dwars, RM; van Eck, JH; Bouma, A.; Stegeman, A.; Vervelde, L. Infeksjonsforløp og immunresponser i luftveiene til IBV-infiserte slaktekyllinger etter superinfeksjon med E. coli. Vet. Immunol. Immunopatol. 2009, 127,77–84. [CrossRef]

9. De Wit, J.; Cook, J. Spotlight på fuglepatologi: Infeksiøs bronkittvirus. Avian Pathol. 2019, 48, 393–395. [CrossRef]

10. Cook, JK; Jackwood, M.; Jones, RC Det lange perspektivet: 40 år med forskning på smittsom bronkitt. Avian Pathol. 2012, 41, 239–250.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com