Kontakt: emily.li@wecisanche.com

Nyrefunksjon er ikke relatert til hjerneamyloidbelastning på PET-bildebehandling i 90 pluss studiekohorten

Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

Kognitiv svikt er vanlig ved kronisk nyresykdom (CKD). Mens bevis på vaskulær kognitiv nedgang er vanlig ikronisk kidnøye sykdom(CKD). Mens beviset på vaskulær kognitiv svikt i denne populasjonen er robust, er rollen tilAlzheimerpatologien til er ukjent. Vi evaluerte serumcystatin C-estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), hjerneamyloid-positronemisjonstomografi (PET)-avbildning og kognitiv funksjon hos 166 deltakere fra The 90 plus Study. Gjennomsnittlig alder var 93 år (område 90-107) og 101 (61 prosent ) var kvinner; 107 deltakere hadde normal kognitiv status mens 59 deltakere hadde kognitiv svikt ingen demens (CIND) eller demens. Gjennomsnittlig ± standardavvik cystatin C var 1,59 ± 0,54 mg/L med eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Den høyere amyloidbelastningen var assosiert med demens, men ikke med alder, diabetes, hypertensjon eller kardiovaskulær sykdom. Vi fant ingen sammenheng mellom amyloidbelastning i hjernen og cystatin C eGFR. Vi har tidligere rapportert at nyrefunksjonen var assosiert med kognisjon og cerebrale mikroblødninger i samme kohort av eldste voksne (90 pluss år). Samlet antyder disse funnene at mikrovaskulær snarere enn Alzheimers patologi driver CKD-assosiert kognitivdysfunksjoni denne befolkningen.

Nøkkelord:Kronisk nyre sykdom, cystatin C, amyloid PET, aldring, kognitiv svikt og demens

Cistanche for å forbedre nyrefunksjonen

INTRODUKSJON

Kronisk nyre sykdom(CKD) blir i økende grad anerkjent som en uavhengig risikofaktor for cerebrovaskulær sykdom og kognitiv nedgang. Denne assosiasjonen ser ut til å være robust selv med høy alder: i en eldste gruppe av voksne som bor i lokalsamfunnet i alderen 90 pluss år, rapporterte gruppen vår nylig om en signifikant sammenheng mellom CKD (Kronisk nyre sykdom) og tilfeldig demens så vel som infratentoriale cerebrale mikroblødninger. Mikrovaskulær sykdom ved CKD (Kronisk nyre sykdom)inkluderer blod-hjerne-barrieredysfunksjon, cerebrale mikroblødninger, gråstoffatrofi og arteriolær nevropatologi; det er drevet av faktorer som kronisk betennelse, uremiske toksiner og nedsatt autoregulering av cerebral blodstrøm.

Cystatin C, en proteasehemmer med lav molekylvekt (13 kDa) produsert av alle kjerneholdige celler i kroppen, filtreres fritt gjennom glomeruli og brytes ned av proksimale tubulære celler. Cystatin C akkumuleres ved CKD og er en mer gyldig estimat avnyrefunksjon(estimert glomerulær filtrasjonshastighet, eGFR) enn kreatinin hos eldre individer siden det ikke påvirkes av kosthold eller muskelmasse. Sammenlignet med kreatininbasert eGFR, er cystatin C-basert eGFR en sterkere prediktor for dødelighet og skrøpelighetsutfall i eldre kohorter.

Mens cerebral småkarsykdom er et veletablert fenomen ved CKD, er den potensielle sammenhengen mellom CKD og amyloidavleiringer i hjernen mindre klar. Merk at cystatin C er rapportert å samlokalisere med amyloid-, som samler seg i hippocampus og entorhinal cortex hos individer som lider avAlzheimers sykdom. I tillegg har en vanlig polymorfisme av cystatin C-genet vært knyttet til risikoen forAlzheimers sykdom. Vi antok derfor at høyere blodcystatin C (mer avansert CKD) ville være assosiert med økt hjerneamyloidbelastning.
图

Avbildning av amyloidtettheter gjennom positronemisjonstomografi (PET) er et fremvoksende verktøy for ikke-invasiv overvåking av amyloidavsetning (17). Amyloid-PET utforskes for diagnose av Alzheimers patologi og kan ha nytte for å spore behandlingsrespons (18, 19). Dette bildeverktøyet har tidligere blitt utforsket i en liten gruppe av 90 pluss-åringer. I den nåværende studien undersøkte vi sammenhengen mellom amyloid-avbildning med (a) kognitiv funksjon og (b) cystatin C, i en eldste gruppe av voksne som bor i samfunnet.

MATERIALER OG METODER

Vi rapporterer resultater fra en undergruppe av deltakere i The 90 plus Study, en pågående longitudinell studie av aldring og demens hos personer i alderen 90 år eller eldre. Deltakere av The 90 plus Study ble rekruttert fra to grupper: overlevende fra Leisure World Cohort Study, en epidemiologisk helsestudie etablert på 1980-tallet av innbyggerne i Leisure World, et pensjonistsamfunn i Orange County, California, som var 90 år eller eldre. på eller etter 1. januar 2003, da påmeldingen til The 90 plus Study startet, og over 90 år gamle innbyggere i Orange County, California, som bodde innenfor en 2-times kjøretur fra studiestedet, og ble med i studere gjennom åpen rekruttering. Deltakerne selv rapporterte fødselsdato, utdanning og medisinsk historie. Institutional Review Board (IRB) ved University of California, Irvine (UC Irvine) godkjente denne studien.

Amyloid PET-skanning

Avbildning av amyloidtettheter gjennom PET-skanning er et fremvoksende verktøy for ikke-invasiv overvåking av amyloidavsetning. Mellom 2009 og 2020 gjennomgikk 308 deltakere en 10-min PET-skanning ved ~50 minutter etter injeksjon av 370 MBq Florbetapir F18. Etter kvalitetskontroll og justering av alle native PET-bilder til standard malplass, ble standard opptaksverdiforhold (SUVR) beregnet ved å bruke en erodert cerebral hvitstoff-regionreferanse. For å få hjerneindekser for amyloidavsetning brukte vi en statistisk definert region av interesse (statROI) bestående av precuneus og bakre cingulate cortex. Denne regionen ble valgt fordi fordelingen av gjennomsnittlig SUVR ga en maksimal separasjon av normale og kognitivt svekkede individer.

Cystatin C og eGFR

En blodprøve for cystatin C ble lagt til IRB-protokollen i juli 2014, ble samlet inn ved PET-skanningen frem til april 2017. Siden mai 2017 har cystatin C blitt målt ved et regelmessig oppfølgingsbesøk. Cystatin C tatt på eller nær tidspunktet for PET-skanningen var tilgjengelig for 166 av de 308 deltakerne. Serumcystatin C ble målt ved bruk av Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method av Pathology and Laboratory Services ved UC Irvine Medical Center. Den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) ble beregnet fra cystatin C basert påKronisk nyre sykdom-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning som står for alder og kjønn (22). Blodprøven tatt nærmest PET-skanningen ble valgt ut for analyse.

Nevropsykologisk undersøkelse og kognitiv statusevaluering

Deltakerne ble sett hver 6. måned og gitt et standardbatteri med 10 nevropsykologiske tester som indekserte flere kognitive domener og inkluderte Modified Mini-Mental State Examination (3MS), av trente og sertifiserte psykometrister. Deltakerne gjennomgikk også en nevrologisk undersøkelse av nevrologiske undersøkere (utdannede leger eller sykepleiere) for å bestemme den kognitive statusen (normal, kognitiv svikt ingen demens [CIND], eller demens). Under dette besøket ble også sykehistorien oppdatert. Besøket nærmest PET-skanningen ble valgt ut for analyse.

Dataanalyse

Gjennomsnitt og standardavvik (SD) for PET-statROI ble beregnet for kategorier av demografisk, medisinsk historie og kognitiv status. Forskjeller i gjennomsnitt ble testet ved hjelp av t-tester og variansanalyse (med post-hoc analyse for flere sammenligningstester av gjennomsnitt). Spearman rangkorrelasjon og partielle korrelasjonskoeffisienter ble beregnet for alder, eGFR og PET statROI. Spearman rang korrelasjonskoeffisient mellom PET statROI og CKD(Kronisk nyre sykdom) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av SAS programvareversjon 9.4 for Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RESULTATER

Av de 3{{10}}8 deltakerne med en amyloid PET-skanning, var cystatin C-måling tilgjengelig hos 166 deltakere. Av disse 166 var 101 (61 prosent ) kvinner og gjennomsnittsalderen var 93 år. Flertallet av deltakerne (n=94) fullførte blodprøvetaking for cystatin C og amyloid PET-skanning samme dag; alle unntatt 10 deltakere fullførte amyloid PET-skanning innen 90 dager etter cystatin C-måling. Cystatin C varierte 0.72-3,02 mg/L (gjennomsnittlig 1,59, SD 0,54) og eGFR varierte 14 til 92 ml/min/1,73 m2 (gjennomsnittlig 40,7, SD 18,7). Antall deltakere etter CKD(Kronisk nyre sykdom)stadium var: CKD stadium 2, n=29 (17 prosent); CKD stadium 3a, n=27 (16 prosent); CKD stadium 3b, n=54 (33 prosent); CKD stadium 4, n {{10}} (32 prosent ); og CKD stadium 5, n=3 (2 prosent ). PET-statROI varierte 0.59-0.93 (gjennomsnittlig 0.76, SD=0.07).

Tabell 1 viser gjennomsnittet ± SD av PET-statROI ved deltakernes egenskaper hos de 166 deltakerne med cystatin C-målinger. Verken kjønn, utdanning, røyking eller noen av sykehistorievariablene var relatert til PET-statROI. Ved å undersøke den større kohorten på 3{{10}}8 deltakere med PET-bildediagnostikk, skilte deltakere med vs. uten cystatin C-måling (166 vs. 142 deltakere) seg kun på koronararteriesykdom (9 vs. 18 prosent , p=0.02; data vises ikke). De to gruppene var ikke forskjellig på kroppsmasseindeks eller skjoldbruskkjertelstimulerende hormon, faktorer som kan endre cystatin C-nivåer. Vi hadde ingen informasjon om inflammatoriske markører som C-reaktivt protein. Gjennomsnittlig statROI var signifikant høyere hos de med demens (0.84) enn hos de med normal kognisjon (0.75) eller CIND (0.76), p=0.004. I en undergruppeanalyse av de 94 deltakerne som hadde cystatin C-blodprøvetaking og amyloid PET-skanning samme dag, forble assosiasjonen med kognitiv svikt konsistent og signifikant (p=0.01). PET statROI var ikke korrelert med cystatin C (r=0.09), eGFR (−0.09) eller alder (r=0.12) (tabell 2 og figur 1) eller med CKD(Kronisk nyre sykdom)trinn (r=0.05) (tabell 3)

DISKUSJON/ KONKLUSJON

Den nåværende studien viser en signifikant sammenheng mellom amyloidbelastning i hjernen (målt på PET-skanning) og kognitiv svekkelse i en eldste kohort fra The 90 plus Study, men ingen sammenheng mellom cystatin C eGFR eller CKD stadium og hjernens amyloidbelastning. Vi har tidligere rapportert en signifikant sammenheng mellom CKD(Kronisk nyre sykdom), indekser for cerebral mikrovaskulær sykdom og kognitiv nedgang i samme kohort. Samlet antyder vårt arbeid at redusertnyrefunksjonog hjerneamyloidbelastning påvirker kognisjon via forskjellige patofysiologiske veier.

Selv om høyere serumamyloidnivåer er rapportert ved CKD(Kronisk nyre sykdom)pasienter, kan dette skyldes redusert renal clearance av amyloid-. Vår nåværende studie i en ikke-dialyse eldre kohort er i samsvar med rapporten fra Reusche et al. av en obduksjonsanalyse fra 50 pasienter med sluttstadiumnyresviktpå kronisk hemodialyse. Ingen økning iAlzheimers sykdommorfologi, sammenlignet med alderstilpassede kontroller, ble observert. I den nåværende studien fant vi ingen sammenheng mellom CKD(Kronisk nyre sykdom) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 år gammel hvor eGFR var relativt bevart (median eGFR 73 med interkvartilt område 60-84 ml/min/1,73 m2), var CKD assosiert med kognitiv nedgang over tid, men var ikke assosiert med avbildningstrekk vedAlzheimers sykdom(kortikal amyloid- og hippocampus atrofi). En styrke ved den nåværende studien er bruken av cystatin C eGFR-målinger, som ikke modifiseres av kosthold eller muskelmasse og dermed er mer gyldige enn kreatininbasert eGFR hos eldre individer.

I motsetning til mangelen på assosiasjon med Alzheimers-assosiert patologi, har tidligere arbeid fra oss og andre vist en sammenheng mellom CKD(Kronisk nyre sykdom) og cerebral mikrovaskulær sykdom. CKD-assosiert cerebral småkarsykdom inkluderer mikroblødninger, mikroinfarkter, lakuner, hvit substans eller global atrofi og arteriolosklerose. I en tidligere analyse av The 90 plus Study cohort, laverenyrefunksjonkorrelert med svekket global kognisjon, eksekutiv funksjon og visuell-romlig evne; infratentorielle mikroblødninger; og lavere gråstoffvolum (4). Risikoen for tilfeldig demens hos den høyeste cystatin C-tertilen var 3,81 (justert for alder, kjønn, utdanning og komorbide tilstander) og ble dempet når mikroblødninger ble inkludert i risikomodellen, noe som tyder på at virkningen av CKD på kognitivdysfunksjoner delvis mediert av mikroblødninger. Hos 2526 deltakere fra den populasjonsbaserte Rotterdam-studien var lavere cystatin C-basert eGFR assosiert med en høyere forekomst av hull og større lesjonsvolum av hvit substans. Det er viktig å merke seg at visse risikofaktorer forAlzheimers sykdomer fremtredende ved CKD, inkludert vaskulærdysfunksjonog forhøyet serumhomocystein. Gitt disse delte risikofaktorene, studier som korrelerer CKD med risikoen forAlzheimers sykdomkrever nøye tolkning. I den nåværende studien ble ikke evalueringen av amyloid- som er et patologisk substrat for Alzheimers korrelert mednyrefunksjon. 

Vi erkjenner flere studiebegrensninger. 90 pluss-studien gir robuste longitudinelle data om individer i alderen 90 år og eldre, men siden flertallet av deltakerne er hvite, høyt utdannede og moderat velstående kan det hende at resultatene ikke kan generaliseres til andre befolkningsgrupper. Vi kan ikke utelukke overlevelsesskjevhet, da individer som bor i lokalsamfunnet i The 90 plus Study har relativt god kardiovaskulær helse og ikke har avansert CKD. Vår studie kan være underkraftig til å oppdage en sammenheng mellom CKD(Kronisk nyre sykdom)og hjernens amyloidbelastning. Til slutt, selv om de fleste deltakerne (n=94) hadde cystatin C-måling og amyloid PET-avbildning på samme dag, varierte intervallet mellom PET-avbildning og blodinnsamling for cystatin C. Imidlertid viste undergruppeanalyse begrenset til deltakere som hadde en måling av cystatin C samme dag og amyloid-PET-avbildning en konsistent positiv sammenheng mellom høyere statROI med verre kognitiv svekkelse, noe som tyder på at de samlede gruppeanalysene forblir representative.

Oppsummert, cystatin C-estimertnyrefunksjonvar ikke assosiert med hjerneamyloidbelastning hos voksne > 90 år. Tidligere arbeid fra oss og andre har vist en uavhengig assosiasjon mellom CKD med kognisjon og cerebral mikrovaskulær sykdom. Disse funnene tyder på at kognitiv svikt i CKD(Kronisk nyre sykdom)populasjonen gjenspeiler i stor grad vaskulær snarere enn amyloidpatologi.

Fra: 'Nyrefunksjon er ikke relatert til hjerneamyloidbelastning på PET-bildebehandling i 90 pluss studiekohorten' av Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al.

Grenser i medisin |www.frontiersin.org. 6. september 2021|Bind 8|Artikkel 671945