Hvordan peritonealdialyse forvandler bukhinnen og vaskulaturen hos barn med kronisk nyresykdom – hva kan vi lære for fremtidig behandling?

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

Barn medKronisk nyre sykdom (CKD) lider av betennelse og reaktivt metabolitt-indusert stress, som akselererer vev og vaskulær aldring. Peritonealdialyse (PD) er den foretrukne dialysemetoden hos barn, men for tiden brukte PD-væsker inneholder langt suprafysiologiske glukosekonsentrasjoner for væske- og toksinfjerning og glukosedegraderingsprodukter (GDP). Mens peritonealmembranen til barn med CKD G5 bare viser mindre endringer, utløser PD-væsker en rekke molekylære kaskader som resulterer i større peritonealmembranbetennelse, hypervaskularisering og fibrose, med distinkte molekylære og morfologiske mønstre avhengig av BNP-innholdet i PD-væsken. PD forverrer det systemiske ytterligerevaskulær sykdom. Den systemiske vaskulære aldringsprosessen er spesielt uttalt når PD-væsker med høye BNP-konsentrasjoner brukes. BNP induserer desintegrasjon av endotelforbindelsen, apoptose, fibrose og intima-fortykning. Denne gjennomgangen gir en oversikt over de molekylære mekanismene for peritoneal og vaskulær transformasjon og strategier for å forbedre peritoneal og vaskulær helse hos pasienter med PD.

Nøkkelord: Kronisk nyresykdom, Peritoneal dialyse, Peritoneal membran, Vaskulær sykdom, Glukose nedbrytningsprodukter, Endotelial, Mesothelial

Peritoneal dialyse (PD) er en livreddende nyreerstatningsterapi som utnytter egenskapene til bukhinnen som en semipermeabel biomembran som letter fjerningen av overflødig vann, oppløste stoffer og toksiner hos pasienter med nyresvikt. PD er den foretrukne og mest brukte modaliteten hos barn medKronisk nyre sykdom(CKD), spesielt hos spedbarn og små barn hvor permanent vaskulær tilgang for hemodialyse kan være svært utfordrende. Automatisert syklistdialyse over natten gir høy kompatibilitet med sosialt liv og skolegang. Siden sykdommer som krever kronisk nyreerstatningsterapi er sjeldne, er det dessuten kun noen få spesialiserte pediatriske dialysesentre tilgjengelig i de fleste land; avstandene er ofte lange, og tre ganger ukentlig oppfølging som kreves for hemodialyse er neppe mulig hos mange barn. PD er også foretrukket når det er kontraindikasjoner for systemiske antikoagulantia som kreves ved hemodialyse og hos pasienter med kardiovaskulær ustabilitet, som kan forverres i hemodialyse av det ekstrakorporale blodvolumet og høye hastigheter for væskefjerning (ultrafiltrering) innen noen få timer. Hos voksne er tidlig overlevelse overlegen med PD sammenlignet med hemodialyse.

Initiativet for standardiserte resultater i nefrologi (SONG) forente pasienter, omsorgspersoner og helsepersonell for å identifisere kjerneresultater. SONG-PD-initiativet identifiserte PD-relaterte infeksjoner,hjerte-og karsykdommer, dødelighet, PD-teknikksvikt og livsdeltakelse som kjerneresultatparametere, som bør rapporteres i alle PD-relaterte kliniske studier. Effektivitet og bærekraft av PD-terapien, dvs. bevaring av peritonealmembranens integritet og funksjon er relevant for alle disse resultatene. Dessverre er nåværende PD-væsker bioinkompatible, inneholder store mengder glukose, og glukosedbrytningsprodukter (BNP) som negativt påvirker lokal parietal peritoneal integritet og systemisk helse, f.eks. arterioler som ikke er direkte eksponert for PD-væsker. Kardiovaskulære hendelser kan forekomme allerede i tidlig voksen alder og er den primære dødsårsaken senere i livet [4]. En grundig forståelse av PD-indusert peritoneal og vaskulær patofysiologi er avgjørende for å forbedre pasientresultatene. Barn er unikt egnet for sensitive og spesifikke studier av de underliggende molekylære mekanismene for peritoneal og vaskulær transformasjon, siden de stort sett er blottet for endringer i livsstil og aldring, og den underliggende sykdommen i de fleste tilfeller er begrenset til nyre og urinveier. Denne gjennomgangen oppsummerer nylige funn om PD-assosiert parietal peritoneal skade, så vel som de tilhørende effektene på systemisk vaskulær sykdom, deres underliggende molekylære patomekanismer og terapeutiske strategier for å dempe disse uheldige effektene.

Den parietale peritoneum, en semipermeabel biomembran, kronisk utsatt for giftige PD-væsker

Den parietale peritoneale membranen dekker bukveggen og de intraperitoneale organene. Den er sammensatt av mesothelcelle-monolaget som fôrer det submesotheliale interstitielle rommet, som når det underliggende muskel-, fett- og organvevet. Submesothelium består av kollagenfibre og inneholder blodkapillærer og lymfekar sammen med nerver og sparsomt vevsresidenteinflammatoriskceller. Den peritoneale submesothelial tykkelsen hos individer med normalnyrefunksjoner aldersavhengig, med gjennomsnittsverdier på 230 μm hos spedbarn til 400 um i puberteten og 170 μm i sen voksen alder. Blodkapillærtettheten følger en U-formet kurve med omtrent 2- ganger høyere tetthet hos spedbarn og sent i voksen alder sammenlignet med ungdom. Peritoneal lymfekartetthet er lav på tvers av aldersgrupper. Blod og lymfekar og nerver er organisert i tre lag i det submesotheliale rommet. I de to første lagene er kapillærer tilstede sammen med lymfe- og nervebunter, mens arterioler med ca. 100 um diameter for det meste finnes i det tredje, dype submesotheliale laget [5]. PD-væsker inneholder natrium, klorid og magnesium i lave fysiologiske konsentrasjoner og kalsium i konsentrasjoner på 1.25-1,75 mmol/l. Høye konsentrasjoner av kalsium i dialysat gir mulighet for kompensasjon av

ultrafiltreringsassosierte kalsiumtap og betjener etterspørselen til det voksende skjelettet. Bufferforbindelsen, laktat eller bikarbonat, er tilstede i konsentrasjoner på 34-35 mmol/l og korrigerer metabolsk acidose av CKD. Glukose er tilstede i langt suprafysiologiske konsentrasjoner på opptil 4250 mg/dl for å etablere en krystalloid osmotisk gradient for å fjerne vann. Overskudd av elektrolytter og små, vannløselige uremiske toksiner diffunderer over konsentrasjonsgradienten inn i PD-væsken, sammen med de oppløste oppløste stoffene i ultrafiltratet (konvektiv rensing). Clearance av større mellommolekyler er vesentlig lavere; og proteinbundne toksiner blir knapt fjernet [6,7] og deres effektive fjerning avhenger i stor grad av gjenværende nyrefunksjon. Det kapillære endotelet regnes som hovedbarrieren for utveksling ved PD, mens det submesotheliale interstitium ikke er en barriere med mindre alvorlig fibrose har oppstått [8]. Barrierefunksjonen til mesotelcellemonolaget er usikker.

Peritonealmembranen og vaskulaturen i CKD G5

Hos barn med CKD grad 5 før dialyse utvikles det kun mindre endringer i peritonealmembranen [9]. Disse inkluderer infiltrasjon av isolerte CD45-positive inflammatoriske celler i det submesotheliale rommet og peritoneale fibrinavleiringer. Bare noen få mesotelceller kan påvises i det submesotheliale rommet. Disse har gjennomgått epitel- til mesenkymal overgang (EMT) og ervervet en migrerende fenotype. Mikrokartettheten økes med 30 prosent, hovedsakelig på grunn av en økning i blodkartettheten, mens lymfekartettheten er uendret. Sammenlignet med alderstilpassede friske barn, er overfloden av transformerende vekstfaktor-B (TGF-B) effektormolekyl pSMAD2/3, som reflekterer pro-fibrotisk signalering, økt, mens peritoneal overflod av den pro-angiogeniske cytokin vaskulære endoteliale vekstfaktoren (VEGF) er sammenlignbar. Peritoneale kar viser allerede mild, men betydelig vaskulær lumen obliterasjon, selv hos yngre barn; et slående funn som er i tråd med vaskulære avbildningsstudier hos barn med CKD [10]. Kar av pasienter med CKD viser arteriosklerotiske lesjoner, lumen obliterasjon og vaskulære forkalkninger. Tallrike klassiske risikofaktorer som hypertensjon, røyking, hyperkolesterolemi, fedme og CKD-spesifikke faktorer som akkumulering av uremiske toksiner og CKD mineralbeinsykdom resulterer i akselerert vaskulær sykdom. Tidlige mekanismer inkluderer endotelskade og dysfunksjon [11], som gjenspeiles på et molekylært nivå ved reorganisering av intercellulære endotelforbindelser, som sikrer riktig polarisering og funksjon, av adherenskryss og aktincytoskjelettet, og til slutt resulterer i tap av endotelceller [12] . I mellomstore arterier oppnådd fra barn med CKD G5, er gensett involvert i en ekstracellulær matriseorganisasjon inkludert elastin, kollagen type I, versikan og vevsinhibitor av matrisemetalloproteinase 2, nedregulerte og forkalkningsrelaterte gener osterix, runt- relatert transkripsjonsfaktor 2 og syklinavhengig kinasehemmer 2A ble oppregulert sammenlignet med barn med normal nyrefunksjon. Kalsiuminnholdet i vevet ble betydelig økt[13]. Til sammen viser disse dype patofysiologiske endringene som er tilstede hos barn med CKD behovet for en dyptgående og omfattende forståelse av de molekylære patomekanismene til vaskulær sykdom hos barn med CKD og, fokuset i denne gjennomgangen, den spesifikke virkningen av PD.

Transformasjon av den parietale peritoneale membranen i løpet av PD

Konvensjonelle, sure, enkeltkammer PD-væsker brukes fortsatt i mange land, inkludert Storbritannia og USA. Ved siden av høye konsentrasjoner av glukose inneholder de mange svært reaktive GDP generert under varmesteriliseringsprosessen og langvarig lagring, slik som metylglyoksal og 3,4-dideoksyglukoson-3-en (3,4-DGE) . I en landemerkeartikkel demonstrerte Williams et al progressivt tap av peritoneal mesothelial celle monolag, submesothelial fibrose og vaskulær lumen innsnevring med kronisk PD [14]. Sammenlignet med de få friske kontrollene, men ikke med pasienter med CKD G5, som viste en viss økning i vaskularisering [9], økte karantall per mm seksjonslengde kun i undergrupper av pasienter som trengte kirurgiske inngrep og hos pasienter med ultrafiltrasjonssvikt [14] .

De underliggende molekylære mekanismene til de parietale peritoneale endringene indusert av høye BNP PD-væsker ble studert hos gnagere. Daglig eksponering for GDP-væsker økte peritoneal og vaskulær peritoneal avsetning av avanserte glykeringssluttprodukter (AGE), og AGE-assosiert RAGE-aktivering, og resulterte i peritoneal celleapoptose, fibrose og angiogenese [15]. Fibroserelaterte veier inkluderer induksjon av TGF-ß og bindevevsvekstfaktorsignalering sammen med betennelse og EMT. Tallrike farmakologiske modulatorer rettet mot de pro-fibrotiske og angiogene prosessene har blitt foreslått og inkludert interferens med AGE-signalering ved å nøytralisere anti-RAGE-antistoffer[16], cyklooksygenase-2-hemmere, renin-angiotensin-systemhemmere og benmorfogent protein [17]. Imidlertid er oversettelse til menneskelig setting utfordrende på grunn av antatte systemiske uheldige effekter [18].

For 20 år siden ble det introdusert nøytral pH, dobbeltkammer PD-fluider, som skiller glukose ved svært lav pH fra bufferen. BNP-dannelse er i stor grad forhindret, etter en blanding av begge avdelinger før installasjon i bukhulen, er pH nøytral til fysiologisk.

In vitro og eksperimentelle in vivo-studier antyder mindre peritoneal BNP og AGE-akkumulering, forbedret lokalt vertsforsvar, redusert mesothelial skade, mindre submesothelial fibrose og angiogenese, dvs. bedre bevaring av peritonealmembranen. En nylig studie på mus viste imidlertid større celleinfiltrasjon, nemlig pro-inflammatoriske M1-makrofager og interleukin-17-uttrykkende CD4-celler, med væsker med lavt BNP sammenlignet med væske med høyt BNP[19]. Dermed økte den forbedrede biokompatibilitetsprofilen med lavere eksponering for giftig BNP den inflammatoriske responsen på PD-væskene, som inneholder høye konsentrasjoner av glukose.

Hos mennesker sammenlignet få observasjonsstudier den peritoneale membrantransformasjonen med PD-væsker med lavt og høyt BNP. Åttifire barn med lav BNP PD-væsker ble systematisk sammenlignet om histomorfometriske endringer og molekylære mekanismer over tid på PD til 90 barn med CKD G5 (tidspunkt for kateterinnføring). I løpet av bare 4 måneder etter PD var tettheten i peritonealkaret to ganger høyere sammenlignet med CKD G5. VEGF-A-overflod ble økt og signifikant infiltrasjon av alfa-glattmuskelaktin-positive aktiverte fibroblaster, CD45-positive leukocytter, CD68-positive makrofager og EMT-celler utviklet seg [9]. Aktivering av TGF- -indusert pSMAD2/3 og sub-mesothelial fortykkelse var mindre uttalt; signifikant fibrose utviklet med langvarig lavt BNP PD og var tilstede hos de fleste pasienter etter mer enn 4 år med PD. I multivariable analyser predikerte den peritoneale kartettheten uavhengig peritoneal transportfunksjon (D/Doglucose og D/Pereatinin). Submesothelial fibrose ble forutsagt av PD-varighet og tilstedeværelsen av EMT, peritoneal blodmikrokar-tetthet ved dialytisk glukoseeksponering [9]. Forskjellig fra pasienter behandlet med høyt BNP PD-væsker, virker virkningen av peritonittepisoder på peritoneal histomorfologi [20] og transportfunksjon mindre uttalt [21], og den kliniske alvorlighetsgraden av peritonittepisoder ble redusert.

Funnet av en tidlig og stor økning i peritoneal blodkartetthet med glukoserike, lavt BNP-væsker tilgjengelig for transport av oppløste stoffer og glukose, sammenlignet med stort sett uendret kartetthet hos pasienter behandlet med PD-væsker med høyt BNP, er godt i tråd med funksjonelle data oppnådd i BalANZ-forsøket [23]. I løpet av det første året med PD hadde pasienter randomisert til et lavt BNP, nøytral pH-væske høyere transporthastigheter for oppløste stoffer målt hver tredje måned og lavere ultrafiltreringshastigheter enn pasienter på sure PD-væsker med høyt BNP. Disse forskjellene forsvant deretter. Den generelle PD-membranfunksjonen var stabil i pasientgruppen med væske med lavt BNP, samtidig som transportstatusen økte med lavere ultrafiltreringshastigheter utviklet med langvarig bruk av væsker med høyt BNP. Lignende funksjonelle forskjeller over tid ble demonstrert i ytterligere studier som omfattet totalt 430 pasienter som gjenspeiler PD væskespesifikke morfologiske endringer (tabell 1) [21,24]. Studier av voksne som systematisk sammenlignet påvirkningen av PD-væsker med høyt kontra lavt BNP på peritonealmembran, viste mindre peritoneal AGE-avsetning, bedre bevaring av mesotelcellelaget og mindre peritoneal vaskulopati med PD-væsker med lavt BNP[25-27]. barn, høy BNP PD-væskebruk var assosiert med mer submesothelial fibrose, lavere peritoneal blodkartetthet og mindre inflammatorisk celleinvasjon.

Ved siden av BNP-innholdet kan PD-bufferforbindelsen påvirke peritonealmembranens langsiktige funksjon. En randomisert studie i liten størrelse med barn viste bedre bevaring av ultrafiltreringskapasitet per gram dialytisk glukoseeksponering med ren bikarbonat versus laktatbufret væske med lavt BNP [28]. In vitro induserte den bikarbonatbuffrede PD-væsken med lavt BNP mindre endotelial angiogenese enn den laktatbaserte væsken. Bikarbonatvæsken økte angiopoietin 1/2-forholdet, dvs. induserte et skifte mot karmodning, samt en tyrosinkinasereseptortranslokasjon til endotelcellemembranen, hvor den samlokaliserte seg med VE-cadherin, og fremmet endotelmodning. I tråd med in vitro-funnene, viste peritoneale kar fra barn behandlet med bikarbonat-PD-væsker et større tverrsnittsareal som reflekterte karmodning, sammenlignet med alders- og glukoseeksponeringsmatchede barn behandlet med den respektive laktat-PD-væsken [29] .

Icodextrin-baserte løsninger er et alternativ til glukosebaserte PD-løsninger for en enkelt lang opphold per dag. En fersk Cochrane-metaanalyse bekreftet på nytt økte ultrafiltreringshastigheter, færre episoder med væskeoverbelastning sammen med redusert daglig glukoseabsorpsjon, noe som totalt sett sannsynligvis reduserer dødelighetsrisikoen hos voksne [30]. Det ble ikke observert morfologiske forskjeller i peritoneale biopsier fra pasienter som brukte væsker med lavt BNP sammen med ikodekstrinvæsker [9, 31], men pasienttallet som ble studert var lavt og sensitiviteten til ikodekstrinspesifikke peritoneale effekter ved administrering én gang daglig er sannsynligvis lav. In vitro er det påvist betydelig skade på mesotelceller ved eksponering for ikodekstrin. I pasientavledede mesothelceller og peritoneale biopsier fra pediatriske pasienter, er mesothelial aB-crystallin (CRYAB) spesifikt oppregulert som respons på icodextrin PD væske og korrelert med markører for angiogenese og fibrose [32]. Alt i alt er det sterke bevis fra randomiserte kliniske studier på at administrering én gang daglig av ikodekstrin for en lengre opphold forbedrer ultrafiltrering, hydreringsstatus og blodtrykk, og dette reduserer sannsynligvis dødelighetsrisikoen. Ex vivo og in vitro-studier støtter imidlertid ikke enstemmig lokal peritoneal biokompatibilitet av ikodekstrinvæsker, respektive langtidsstudier er nødvendige.

Aminosyrer representerer et annet, BNP-fritt alternativ til glukose, som i tillegg kan forbedre ernæringsstatusen til PD-pasienter dersom de administreres i forholdet ett til tre sammen med glukosebaserte løsninger. I likhet med icodextrin påføres de en gang daglig for å forhindre risiko for acidose og azotemi. Hos voksne antydet flere studier forbedret proteinsyntese sammen med opprettholdelse av nitrogenbalansen [33], men en fersk metaanalyse inkludert 14 studier, hvorav ni var randomiserte, viste ikke konsekvent forbedring i antropometriske mål og ga en liten nedgang i serumalbumin med bruk av aminosyrevæske [34]. Gitt den begrensede effekten av aminosyrebaserte PD-væsker på ernæringsstatus og den kritiske betydningen av tilstrekkelig ernæring, er enteral sondeernæring vanligvis foretrukket hos små barn [35]. Påvirkningen av aminosyrevæsker på peritonealmembranen er ikke studert systematisk. In vitro, mesothelial celle transkriptomanalyser demonstrerte opp- og nedregulering av 464 gener innen 24 timer etter inkubering med aminosyrebaserte PD-væsker, sammenlignet med 208 med PD-væsker med høyt BNP og 45 til 71 med forskjellige PD-væsker med lavt BNP. Regulerte gener var hovedsakelig relatert til cellesyklusprosesser [36]. Hos rotter induserte en aminosyreholdig PD-væske mindre betennelse og angiogenese sammenlignet med en glukoseholdig PD-væske [15,37]. I en randomisert crossover-studie med seks pasienter på automatisert PD, ble utløps-IL-6 økt i dagtid effluent etter en overnatting over natten med aminosyreløsning [38]. Langtidseffekten av aminosyrefluider på peritonealmembranen er usikker.

PD væskeassosiert systemisk vaskulær sykdom GDP absorberes raskt fra bukhulen og øker systemiske AGE-konsentrasjoner. Bytte fra væsker med høyt til lavt BNP reduserer sirkulerende AGE-konsentrasjoner med 20 prosent hos barn [39] og voksne [40], og omvendt. Det er økende bevis for at den ekstra reaktive metabolittbelastningen assosiert med høye BNP PD-væsker har store uheldige systemiske effekter. Flere randomiserte studier viste overlegen bevaring av gjenværende nyrefunksjon med lav sammenlignet med høy BNP-væskebruk, en nøkkelprediktor for utfall [40]. Redusert glomerulær, tubulær og/eller vaskulær skade skal ha utviklet seg. Vaskulære molekylære patomekanismer har nylig blitt påvist hos barn med PD med lav og høy BNP PD-væsker tilpasset alder, dialyse-årgang og dialytisk glukoseeksponering i mentale arterioler beskyttet mot direkte PD-væskeeffekter av omgivende fettvev og representerer således systemisk vaskulær sykdom [27] . Disse arteriolene gjennomgikk grundig mikrodisseksjon fra fettvevet og gjennomgikk transkriptom- og proteomanalyser. Gruppene ble matchet for alder, PD-årgang, dialytisk glukoseeksponering og historie med peritonitt, mens dialytisk BNP-eksponering var 10- ganger høyere med BNP-rike PD-væsker. GDP-rike PD-væsker resulterte i tre ganger høyere arteriolære AGE-konsentrasjoner, oppregulering av celledød/apoptose-veier og undertrykkelse av cellelevedyktighet/overlevelse, organisering av cytoskjelett og biofunksjoner i immunresponsen. Vaskulopati-assosierte kanoniske veier regulert på gen- og proteinnivåer med høy BNP-eksponering inkluderte celledød/proliferasjon, apoptose, organisering av cytoskjelett, metabolisme og avgiftning, cellekrysssignalering og immunrespons. Validering i parietale peritoneale arterioler, utsatt for BNP og de høye glukosekonsentrasjonene av PD-væsker, i uavhengige kohorter bekreftet på nytt tight junction-forstyrrelse i enkeltmolekylklyngeanalyser og endotelcelleapoptose. Endotelcelleantall per endoteloverflatelengde er omvendt korrelert med den dialytiske BNP-eksponeringen, med AGE, RAGE, IL-6 og p16-overflod. TGF- -indusert fosforylering av pSMAD2/3 korrelerte positivt med IL-6, p16 og AGE/RAGE. ZO-1-overflod korrelerte omvendt med lumen-innsnevring, dvs. intima-fortykkelse [27]. Uavhengig av PD, har junctional forstyrrelse og nedbrytning av endotelbarrieren i aterosklerose-utsatte regioner blitt vist å muliggjøre subendotelial akkumulering av aterogene lipider[41,42]. I samme retning spiller aktincytoskjelettet en nøkkelrolle i å regulere stabiliteten av endotelcellekontakter og vaskulær permeabilitet med omorganisering av cytoskjelett som er grunnlaget for vaskulær remodellering og vaskulopati. Dannelsen av kontraktile stressfibre, f.eks. under inflammatoriske tilstander, bidrar til destabilisering av kryss og initiering og progresjon av den aterosklerotiske prosessen. In vitro demonstrerte vi reduksjon av antiapoptotisk Lamin-A/C og membran ZO-1 sammenstilling med 3,4-DGE, mens pSMAD2/3, ionisk og 4 og 10 kDa dekstranpermeabilitet av arterielle endotelceller økte [27]. Til sammen antyder disse funnene sterkt mindre systemisk vaskulær sykdom med redusert dialytisk BNP-eksponering.

Vaskulære molekylære patomekanismer hos barn med lav BNP PD er imidlertid fortsatt forskjellige fra de med CKD G5. Sammenlignet med CKD G5, demonstrerte vi markert omental arteriolær komplementaktivering, som i parietal peritoneum korrelerte med dialytisk glukoseeksponering, arteriolær TGF-ß induksjon og lumeninnsnevring [44].

Fremskritt for å forbedre det kliniske resultatet

Det er økende bevis på at PD-væsker med lavt BNP-innhold har mindre langsiktige skadelige effekter på peritonealmembranmorfologien [26, 45] og bedre opprettholder langsiktig peritonealmembranfunksjon [23, 24, 46]. Bytting fra væsker med høyt til lavt BNP i flere land var assosiert med redusert forekomst av innkapslende peritoneal sklerose, en livstruende komplikasjon av langvarig PD [47, 48]. Ved siden av den reduserte lokale peritoneale skaden, peker økende bevis på systemiske fordeler ved redusert dialytisk BNP-eksponering. Disse omfatter overlegen bevaring av gjenværende nyrefunksjon med lavt BNP-væskeforbruk [49] og distinkte molekylære patomekanismer totalt sett som resulterer i mindre uttalt vaskulær sykdom. Hvorvidt disse fordelene oversettes til forbedrede langsiktige PD-pasientutfall, må imidlertid fortsatt demonstreres. Prospektive studier som bekrefter forbedring av klinisk relevant endepunkt med væsker med lavt BNP mangler fortsatt. I motsetning til dette reduserer erstatning av glukose med ikodekstrin for en lang opphold per dag, ikke bare væskeoverbelastning, men har vist seg i randomiserte studier for å forbedre PD-pasientens overlevelse. Totalt sett har introduksjonen av nye PD-væsketyper vært et stort skritt fremover mot forbedret PD-biokompatibilitet, om enn uten å løse det presserende behovet for et inert osmotisk middel, blottet for lokal peritoneal og systemisk toksisitet, som fullstendig erstatter glukose. For å oppnå adekvat ultrafiltrering blir pasienter fortsatt utsatt for ekstremt høye dialysatglukosekonsentrasjoner på 1300-2500 mg/dl) i de fleste utvekslinger, og tilfeller med redusert ultrafiltreringskapasitet til og med opptil 4250 mg/dl. Dette skaper et alvorlig diabetisk miljø i peritonealhulen og utløser massiv lokal og systemisk skade som beskrevet ovenfor og i Tabell 1 og Fig.1[9,44,45]. Hvorvidt fordelene med PD-behandling oppnådd så langt resulterer i overlegne PD-pasientutfall sammenlignet med hemodialyse er usikkert, siden hemodialysebehandling har forbedret seg samtidig, for eksempel ved introduksjon av høykonvektiv hemodialyse hos barn [50, 51]. Randomiserte sammenligninger av begge optimaliserte dialysemoduser mangler.

Flere alternative osmotiske løsninger er under utvikling. L-karnitin er en vannløselig, kjemisk stabil forbindelse som har en lignende osmotisk kapasitet som glukose, hovedsakelig involvert i mitokondriell fettsyreoksidasjon og energiproduksjon. In vitro har karnitin redusert innvirkning på mesotel- og endotelceller, og hos kaniner bevarer det bukhinnen bedre enn bikarbonatglukose og icodextrin PD-væsker. En randomisert kontrollert klinisk studie viste forbedret insulinfølsomhet, noe som gjorde denne PD-løsningen til en lovende terapi, spesielt hos diabetespasienter. Xylitol er en femkarbon sukkeralkohol, pentitol, en sukkererstatning for glukose som brukes i parenteral ernæring. In vitro-studier antyder en overlegen mesotel- og endotelcellelevedyktighet, mindre mesenkymal transdifferensiering, redusert oksidativt stress, redusert inflammatorisk cytokinsekresjon, redusert endotelrørdannelse og bevart mesotelbarrierefunksjon. Større kliniske studier pågår som kombinerer ulike konsentrasjoner av xylitol med L-karnitin og lave konsentrasjoner av glukose i én pose (NCT04001036 og NCTO3994471). I prekliniske studier induserte taurin, en sulfonisk beta-aminosyre, og hyperforgrenet polyglyserol mindre uheldige effekter, i sistnevnte tilfelle inkludert bedre bevaring av peritonealmembran og nyrefunksjon sammen med mindre uønskede systemiske metabolske effekter, men oversettelsen til kliniske studier venter på .

En annen strategi for å dempe den negative effekten av glukosebaserte PD-løsninger er å legge til en beskyttende forbindelse. Tilskudd av alanyl-glutamin til PD-væske med lavt BNP ga lovende resultater, dvs. fase II kliniske studier. Det økte mesothelial cellemassemarkør CA125, forbedret immunokompetanse i effluentceller, og, av spesiell interesse, reduserte dialytisk proteintap og økte liten clearance av oppløste stoffer, noe som totalt antyder forbedret semipermeabilitet av PD-membranen [56]. I tråd med dette forbedret tilsetningen av alanyl-glutamin endotelcellebarrierefunksjonen og oppregulerte tight junction overflod og clustering in vitro, og oppregulerte forseglingsforbindelse claudin-5 hos mus behandlet med alanyl-glutamin supplert høy BNP PD væske [57 , 58]. En fase II-studie er i gang. Et annet lovende PD-væskeadditiv med gunstige effekter er litiumklorid, en GSK-3ß-banemodulator, som i prekliniske studier reduserte EMT og angiogenese via nedregulering av angiogenesemediatoren, lite varmesjokkprotein CRYAB. Basert på eksperimentelle studier er tilsetning av litium lovende, men krever utvidede studier på systemisk absorpsjon, akkumulering og potensiell langtidstoksisitet hos pasienter med kronisk PD.

Ved siden av å forbedre biokompatibiliteten for PD-væske og dempe de uheldige effektene av beskyttende kosttilskudd, er nåværende forskning fokusert på å identifisere pasienter med spesiell risiko for ineffektiv PD-behandling og kardiovaskulær sykdom. En genomomfattende assosiasjonsstudie identifiserte 23 enkeltnukleotidvarianter på fire loci assosiert med peritoneal transporthastighet og en estimert arvelighet av peritoneal transportfunksjon på 19 prosent [59]. Under den tidlige fasen av oppholdet skjer ultrafiltrering hovedsakelig via den vannselektive kanalen aquaporin-1; globale AQP-1 knock-out mus har 50 prosent redusert ultrafiltrering. En fersk storstilt landemerkestudie viste AQP1 genetiske variantavhengige pasientutfall. TT AQP1-promotervarianten som er tilstede hos 10 til 16 prosent av PD-pasientene, og som gir redusert AQP1-promoteraktivitet, var assosiert med 20-35 prosent lavere ultrafiltreringshastigheter og en 70 prosent økt risiko for teknikksvikt eller død sammenlignet med 35 til 47 prosent av pasientene som hadde en vanlig CC AQP-1-variant [61]. Overraskende nok er AQP-1 for tiden den eneste velkarakteriserte peritoneale membrantransportøren; andre transcellulære transportører som natrium-glukose-kotransportøren SGLT-2 [62] er påvist; og den nøyaktige rollen er imidlertid usikker. Det relative bidraget til de paracellulære tight junctions er ukjent. Disse bør definere peritoneal membran semipermeabilitet og utøve stor transport av oppløste stoffer og vann og dermed representere lovende terapeutiske mål.