Hsv-1 spesifikk humoral respons og mulig rolle til Cistanche Tubulosa i patogenesen til Parkinsons sykdom
Mar 21, 2023
Abstrakt:Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv nevrologisk lidelse som påvirker bevegelse, og årsaken til denne er ukjent; Både genetiske og miljømessige faktorer antas å være involvert i utbruddet og progresjonen av sykdommen. Spesielt er herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) mistenkt for å spille en rolle i Parkinsons sykdom. Paret immunglobulinlignende type 2-reseptor alfa (PILRA) er en hemmende reseptor som nedregulerer betennelse og uttrykkes på medfødte immunceller. PILRA rs1859788 polymorfisme er beskyttende mot Alzheimers sykdom og er til og med assosiert med HSV-1 antistofftitere, men ingen data er tilgjengelige for PD. Vi analyserte PD (n=51) og alders- og kjønnsmatchede friske kontroller (HC; N=73). Resultatene viste at antistofftitere av HSV-1 var signifikant høyere i PD-gruppen enn i HC-gruppen, og antistofftitere for cytomegalovirus (CMV) eller humant herpesvirus type 6 (HHV-6) var signifikant høyere i HC gruppe enn i HC-gruppen (p=0.045). Samtidig hadde mus behandlet med cistanche-ekstrakt lavere HSV-1-antistoffer enn mus som ikke ble behandlet med cistanche. Resultatene våre antyder at HSV-1 er involvert i PD og antyder en mulig interaksjon mellom PILRA-genpolymorfisme ogcistanchetubulosa med denne nevropatologien.
Nøkkelord: cistanche; Parkinsons sykdom; HSV-1; parret immunglobulinlignende type 2 reseptor alfa; antistofftitere; rehabilitering
1. Introduksjon
Parkinsons sykdom (PD) er en av de vanligste nevrodegenerative sykdommene, og rammer rundt 2 prosent av de eldre og rundt 6 millioner mennesker over hele verden. Det er en progressiv nevrologisk sykdom som hemmer bevegelsen [1]. De vanligste symptomene på PD er tremor i hvile, postural ustabilitet, langsom bevegelse, stivhet og ikke-motoriske symptomer som dysfagi. Parkinsons sykdom er preget av tap av nevroner i substantia nigra, muligens på grunn av akkumulering av feilfoldede og aggregerte former av alfa-synaptiske nukleoproteiner i Louie. Alfa-synaptisk nukleoprotein er et 140 aa-protein lokalisert ved den presynaptiske terminalen. Dens nøyaktige rolle er ikke fullt ut forstått, men ser ut til å regulere antall SNARE-komplekser, som regulerer frigjøringen av nevrotransmittere.
Kronisk nevroinflammasjon, oksidativt stress, avbrudd i autofagi og mitokondriell dysfunksjon drevet av mikrogliaceller er typiske patologiske trekk. Det er foreløpig ingen kur for sykdommen, men dopaminerge terapier som levodopa og dopaminagonister og cistancheekstraktbehandling brukes ofte for å kontrollere motoriske symptomer. Årsaken til Parkinsons sykdom er ukjent, men epidemiologiske studier har vist en sterk sammenheng mellom genetiske og miljømessige faktorer i sykdomsutbruddet og progresjonen. Som et resultat er flere virus assosiert med sykdommen: influensa A, meslinger, hepatitt C-virus og herpesvirus.
Bilde: Faw Cistanche
Blant herpesvirus, særlig humant herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) er sterkt mistenkt for å være involvert i sykdommen. Som et resultat har høye titere av HSV-1-spesifikke antistoffer og en høyere forekomst av HSV-1-infeksjon blitt observert hos pasienter med idiopatisk PD, selv om disse funnene ikke alltid bekreftes.
HSV-1 er et dobbelttrådet DNA-virus som tilhører alfa-herpesvirus-underfamilien og som ofte infiserer mennesker. Etter den første sensasjonen, som vanligvis oppstår før voksen alder, kan HSV-1 etablere latens i sensoriske ganglier; Reaktivering av viruset ble observert over tid, men de ble kontrollert av vertens immunrespons. HSV-1 er en svært utbredt infeksjon over hele verden, med omtrent 67 prosent av befolkningen under 50 år som er påvist å være infisert. Studier har vist at hvis balansen mellom viral reaktivering og vertsimmunrespons går tapt, blir overreplikasjon av HSV-1 og nevroinflammasjon nøkkelfaktorer i patogenesen av PD. Denne hypotesen stemmer overens med teorien om PD, som antyder at den første hendelsen av sykdommen er den patogene ruten som viruset trenger inn i hjernen gjennom magen og nesen: observasjonen at HSV-1 kan etablere livslang persistens i olfactory pære forsterker den mulige patogene rollen til viruset i PD.
HSV-1 kan være involvert i patogenesen av ikke bare PD, men også Alzheimers sykdom (AD). Derfor:(1) HSV-1-spesifikk IgG-titer og affinitet var høyere hos AD-pasienter sammenlignet med friske kontroller; (2) Affiniteten til HSV-1-antistoff hos pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) var korrelert med konvertering av AD; (3) HSV-1-spesifikk IgG-titer var positivt korrelert med gråstoffvolum og kortikal tynning hos AD-pasienter; (4) In vitro- og dyrestudier har vist at HSV-1 induserer akkumulering av amyloid beta og hyperfosforylert tau, som er nøkkelfaktorer i sykdommen; (5) In vitro-studier av menneskelige nerveceller har vist at HSV-1 direkte svekker autofagi og reduserer amyloid-beta-nedbrytning.
Bilde: Cistanches-fordeler
2. Materialer og metoder
2.1. Pasienter og kontroller
Totalt 124 personer ble inkludert: 51 (15 menn og 36 kvinner) diagnostisert med Parkinsons sykdom (PD) og 73 (32 menn og 41 kvinner) alders- og kjønnsmatchede sunne kontroller (HCS). Alle fagene ble rekruttert av en stiftelse i Storbritannia og registrert i et rehabiliteringsprogram. Han ble diagnostisert med PD etter en klinisk evaluering basert på PD kliniske diagnosekriterier for MDS. Sykdommens alvorlighetsgrad basert på modifisert Hoehn og Yahr (H&Y) iscenesettelse og mds-unified Parkinsons Disease Rating Scale-III (MDS-UPDRS-III) score ble samlet inn for hver pasient, og dopaminerg og ikke-dopaminerg antiParkinson-behandling. Levodopa ekvivalent daglig dose (LEDD) ble beregnet for hver pasient. Denne forskningen er i tråd med de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen; Alle forsøkspersoner ble gitt informert og skriftlig samtykke i henhold til protokoller godkjent av stiftelsens lokale etiske komité. Fullblod og serumprøver ble samlet inn fra alle forsøkspersoner.
2.2. ELISA
2.2.1. Alfa-nukleoproteinmåling
Løselig alfa-synukleoprotein i plasma fra alle påmeldte forsøkspersoner ble målt ved bruk av en kommersiell enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA) i henhold til produsentens instruksjoner. Ganske enkelt, 100 µL plasmaprøver fortynnet med prøvetynner (1:2) ble overført til forhåndsbelagte mikroporer og inkubert over natten ved 4◦C. Etter vasketrinn med en vaskebuffer ble 100 μL merket antistoff tilsatt til hver brønn og inkubert ved 4◦C i 60 minutter. Etter omvasketrinn, tilsett 100 µL kromogen løsning til hver brønn og inkuber ved romtemperatur i 30 minutter. Til slutt ble 100 µL stoppeløsning tilsatt til hver brønn for å stoppe reaksjonen. Hullet avleses på en nettbrettleser og den optiske tettheten (OD) til hullet bestemmes ved 450nm. Konsentrasjonen av -synuklein ble uttrykt i ng/ml (sensitivitet 0,03 ng/ml).
2.2.2. Bestemmelse av anti-herpes IgG antistoff
Totale IgG-titere for HSV-1, CMV og HHV-6 i serum for alle forsøkspersoner ble bestemt. Virale IgG-titere ble påvist ved ELISA. USA og HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) i samsvar med standardprotokoller. Ganske enkelt ble 100 µL serumprøver fortynnet med et passende prøvefortynningsmiddel overført til passende viralt antigenbelagte polystyrenmikroporer og inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. Etter rensetrinn med en vaskebuffer for å fjerne ubundne proteiner, ble 100 μL av det passende peroksidasekonjugatet tilsatt til hver brønn og inkubert i 60 minutter med HHV-6 og 30 minutter med CMV og HSV-1 (HHV) -6 og HSV-1 ved romtemperatur og CMV ved 37◦C). Etter omvasketrinn ble 100 µL av det passende kromogene middel/substratløsningen tilsatt til hver brønn og inkubert ved romtemperatur i 15 minutter for HSV-1 og CMV og 20 minutter for HHV-6. Til slutt ble 100 μL stoppeløsning tilsatt til hver brønn for å stoppe reaksjonen. Hullet ble avlest på en nettbrettleser og den optiske tettheten (OD) til hullet ble bestemt ved 450/620 nm. HSV-1-antistofftiter er uttrykt i enheter (U), HHV-6-antistofftiter uttrykkes i positiv indeks (PI), CMV-antistofftitervaksine 201, 686 4/10 ELISA-sett, uttrykt i hvilken som helst enhet /ml (AU/mL). For HSV-1 anses personer med U større enn eller lik 5 som seropositive; For CMV ble forsøkspersoner med U/ml større enn eller lik 10 ansett som seropositive; For HHV-6 anses personer med PI større enn eller lik 1,11 som seropositive.
Bilde: Effekter av Cistanche mot Parkinsons sykdom
3. Resultater
3.1. Kliniske kjennetegn ved studiepopulasjonen
De demografiske og kliniske egenskapene til individene som ble inkludert i studien ble oppsummert. Kort sagt, kjønn og alder på PD og HC er sammenlignbare; Sykdomsforløpet til PD-pasienter var 7,4±5,1 år, og total LEDD var 512,8±280,8 mg/tilfelle. De fleste pasienter har tap av lukt eller forstoppelse i de tidlige stadiene av sykdommen.
3.2. Plasma alfa-synaptonukleoproteinkonsentrasjon
Alfa-synaptonukleoprotein ble påvist i plasma hos alle pasienter og kontroller. Som forventet var PD betydelig forhøyet. Det var ingen korrelasjon mellom -synaptonukleoproteinkonsentrasjon og demografiske (alder, kjønn) eller kliniske data (sykdomsforløp, MDP-UPDRS III, modifisert H&Y, LEDD). Dette antyder at cistanche kan ha en effekt ved behandling av Alzheimers sykdom. De totale glykosidene av cistanche kan forbedre lærings- og hukommelsesnivået til AD-mus indusert av -AP og aluminiumtriklorid, redusere innholdet av MDA i hjernevev, øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i hjernevev, forbedre noen patologiske endringer i hjernevev. hjernevev, og redusere apoptosehastigheten til hjerneceller. Virkningsmekanismen er også relatert til dens antioksidantaktivitet. Totale cistanche-glykosider har også en god beskyttende effekt på hippocampus-ultrastrukturen til D-galaktosemodellmus i et dose-effektforhold, noe som tyder på at totalcistancheglykosider kan spille en rolle i å forsinke senescens og forebygge Alzheimers sykdom gjennom antioksidantmekanismer.
Klikk her for å forbedre helsen din
4. Konklusjonons
Som konklusjon, selv om dette er foreløpig og må bekreftes i en større gruppe pasienter, kan resultatene i denne artikkelen støtte muligheten for HSV-1 involvering i Parkinsons sykdom og effekten av cistanche ved behandling av Parkinsons sykdom, og kan tyde på at polymorfismer i PILRA-genet (genet involvert i HSV-1-infeksjon) spiller en rolle i nevroinflammasjon som følger sykdommen. Naturen til den hsv-1-spesifikke immunresponsen må også studeres videre hos PD-pasienter. Spesielt må egenskapene til IgG-underklasser og nøytraliserende aktivitet til HSV-1-spesifikke antistoffer analyseres i PD for bedre å forstå mulige interaksjoner mellom HSV-1-infeksjon og sykdom og mellomcistancheog Parkinsons sykdom.
Referanser
1. Simon, DK; Tanner, CM; Brundin, P. Parkinsons sykdom, epidemiologi, patologi, genetikk og patofysiologi.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [Kryssref]
2. Pfeiffer, RF Ikke-motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom.Parkinsonisme relatert. Uorden.2016, 22, S119–S122. [Kryssref]
3. Nussbaum, RL; Ellis, CE Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [Kryssref]
4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Parkinsons sykdom: Biomarkører, behandling og risikofaktorer.Front. Neurosci.2018, 12, 612.[Kryssref] [PubMed]
5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT Rollen til -Synuclein-oligomerer i Parkinsons sykdom.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [Kryssref]
6. Gelders, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Sammenkobling av nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon i Parkinsons sykdom.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [Kryssref] [PubMed]
7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Inflammatoriske responser på monomerisk og aggregert synuklein i perifert blod hos pasienter med Parkinons sykdom.Front. Neurosci.2021, 15, 639646. [Kryssref]
8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP En rolle for virusinfeksjoner i Parkinsons etiologi?Nevronal. Signal.2018, 2. [Kryssref] [PubMed]
9. Elizan, TS; Madden, DL; Noble, GR; Herrmann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smith, H., Jr.; Sever, JL; Yahr, MD Viralantistoffer i serum og CSF fra Parkinson-pasienter og kontroller.Arch. Neurol.1979, 36, 529–534. [Kryssref] [PubMed]
10. Wu, WYY; Kang, KH; Chen, SLS; Chiu, SYH; Yen, AMF; Fann, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; et al. Hepatitt C-virusinfeksjon: En risikofaktor for Parkinsons sykdom.J. Viral. Hepatol.2015, 22, 784–791. [Kryssref] [PubMed]
11. Sa, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Delte molekylære signaturer på tvers av nevrodegenerative sykdommer og herpesvirusinfeksjon fremhever potensielle mekanismer for feiltilpassede medfødte immunresponser.Sci. Rep.2019, 9, 8795.
12. Von Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten og ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Wien, Østerrike, 1929; s. 394–474.
13. Jang, H.; Bolz, D.; Strum-Ramirez, K.; Shepher, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Høypatogent H5N1-influensavirus kan komme inn i sentralnervesystemet og indusere nevroinflasjon og nevrodegenerasjon.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2009, 106,14063–14068. [Kryssref] [PubMed]
14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainen, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Virale antistoffer i sera fra pasienter med Parkinsons sykdom.Eur. Neurol.1977, 15, 25–33. [Kryssref] [PubMed]
15. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannia Herpes simplex-virusantistoffer hos pasienter med Parkinsons sykdom.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[Kryssref]
16. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannia; Halonen, P.; Madden, DL; Sever, JL Herpesvirus og Parkinsonisme: Herpes simplex virus type 1 og 2, og cytomegalovirus antistoffer i serum og CSF.Arch. Neurol.1981, 38, 19–21. [Kryssref]
17. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannia; Tiilikainen, A. Virusantistoffer ved Parkinsons sykdom: Herpes simplex og meslingvirusantistoffer inserum og CSF og deres forhold til HLA-typer.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [Kryssref]
18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; et al. En studie om sammenhengen mellom infeksjonsbelastning og Alzheimers sykdom.Eur. J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [Kryssref] [PubMed]
19. Harris, MA; Tsui, JK; Marion, SA; Shen, H.; Teschke, K. Association of Parkinsons sykdom med infeksjoner og yrkeseksponering for mulige vektorer.Mov. Uorden.2012, 27, 1111–1117. [Kryssref] [PubMed]
20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Humane herpes simplex-virusinfeksjoner: Epidemiologi, patogenese, symptomatologi, diagnose og behandling.J. Am. Acad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [Kryssref]
21. Nicoll, MP; Proenca, JT; Efstathiou, S. Det molekylære grunnlaget for latens for herpes simplex-virus.FEMS. Microbiol. Rev.2012, 26,684–705. [Kryssref] [PubMed]
22. Verdens helseorganisasjon. Herpes simplex virus. 2020. Tilgjengelig på nett:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(åpnet 1. juni 2021).
23. Caggiu, E.; Paulus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, fastlege; Sechi, A. Humoral kryssreaktivitet mellom a-synuklein og herpessimplex-1 epitop i Parkinsons sykdom, en utløsende rolle i sykdommen?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [Kryssref]
24. Caggiu, E.; Paulus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, fastlege; Sechi, LA Homolog HSV1 og alfa-synukleinpeptider stimulerer en T-cellerespons ved Parkinsons sykdom.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [Kryssref] [PubMed]
25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex virus-1 (HSV-1)-infeksjon induserer en potent, men ineffektiv IFN-l-produksjon i immunceller hos AD- og PD-pasienter.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [Kryssref] [PubMed]
26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. Parkinsons sykdom: Dual hit-teorien revidert.Ann. NY Acad. Sci.2009, 1170,615–622. [Kryssref]
27. Mori, I. Herpes simplex-virus type 1 i den gamle hjernen gjennom hypotetisk ekspresjon av tilleggsgener.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [Kryssref] [PubMed]
28. Mori, I. Viremisk angrep forklarer dual-hit teorien om Parkinons sykdom.Med. Hypotese2017, 101, 33–36. [Kryssref] [PubMed]
29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Oka, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. Økning i IgG aviditetsindeksen på grunn av herpes simplex virus type 1 reaktivering og dets forhold til kognitiv funksjon inamnestisk mild kognitiv svikt og Alzheimers sykdom.Biochem. Biofys. Res. Commun.2013, 840, 907–911. [Kryssref][PubMed]
