Humoral immunitet mot SARS-CoV-2 MRNA-vaksinasjon i multippel sklerose: relevansen av tid siden siste rituximab-infusjon og første erfaring fra sporadiske revaksinasjoner

ABSTRAKT

Introduksjon

Effekten av sykdomsmodifiserende terapier (DMT) på vaksinerespons er stort sett ukjent. Å forstå utviklingen av beskyttende immunitet er av største betydning for å bekjempe covid-19-pandemien.

Sykdomsmodifiserende terapi refererer til lindring eller eliminering av symptomer på en sykdom gjennom en rekke behandlinger, inkludert medikamentell terapi, kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Immunitet er kroppens evne til å motstå sykdom, inkludert to aspekter av medfødt immunitet og ervervet immunitet. Sykdomsmodifiserende terapier er relatert til immunitet som følger:

1. Sykdomsmodifiserende terapi kan forbedre kroppens immunitet. Forekomsten av noen sykdommer vil føre til nedgang i kroppens immunitet, som kreft, AIDS og så videre. Behandlingen av disse sykdommene kan forbedre immunfunksjonen til pasientene og øke kroppens motstand mot sykdommer.

2. Sykdomsmodifiserende terapi kan påvirke kroppens immunitet. Visse medisiner og behandlinger, som kreftmedisiner og strålebehandling, kan påvirke den normale funksjonen til kroppens immunsystem. Derfor er det nødvendig å ta hensyn til virkningen på kroppens immunitet under behandlingen for å unngå negative effekter på kroppens immunfunksjon.

3. Etter behandling er det nødvendig å styrke kondisjoneringen av kroppens immunitet. Selv om sykdomsmodifiserende terapi kan hjelpe pasienter med å lindre symptomene, kan kroppens immunitet bli svekket etter behandling. Pasienter må derfor restitueres etter behandling for å styrke kroppens immunfunksjon og forhindre tilbakefall eller sekundær infeksjon. For eksempel riktig trening, kosthold, kosttilskudd osv.

Avslutningsvis er det en nær sammenheng mellom sykdomsmodifiserende terapi og immunitet, og det bør rettes oppmerksomhet mot pasientens immunfunksjon under behandlingen. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche har en betydelig effekt på å forbedre immuniteten fordi kjøttpasta er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitamin C, karotenoider osv. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidativt stress. Stimulere og forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Objektiv

For å karakterisere humoral immunitet etter mRNA-COVID-19-vaksinasjon av personer med multippel sklerose (pwMS).

Metoder

Alle pwMS i Norge fullvaksinerte mot SARS-CoV-2 ble invitert til en nasjonal screeningstudie. Humoral immunitet ble vurdert ved å måle antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG-respons 3–12 uker etter full vaksinasjon, og sammenlignet med friske personer.

Resultater

528 pwMS og 627 friske forsøkspersoner ble inkludert. Redusert humoral immunitet (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Konklusjoner

Pasienter som behandles med fingolimod eller rituximab bør informeres om risikoen for redusert humoral immunitet, og vaksinasjoner bør times nøye hos rituximabpasienter. Resultatene våre identifiserer behovet for studier angående holdbarheten til vaksineresponser, rollen til cellulær immunitet og revaksinasjoner.

INTRODUKSJON

Mens personer med multippel sklerose (pwMS) ikke har økt risiko for SARS-CoV-2-infeksjon eller alvorlig COVID-19-sykdom i seg selv, er risikoen forhøyet ved tilstedeværelse av komorbiditeter, høyere alder, høyere MS-assosiert funksjonshemming, progressivt sykdomsforløp og pågående behandling med visse sykdomsmodifiserende terapier (DMT).1–6 Tidlig oppstart av behandling med høyeffektiv DMT ser ut til å være den viktigste enkeltfaktoren for å redusere langvarig funksjonshemming ved pwMS .7 8 Spesifikk DMT er imidlertid assosiert med økt risiko for infeksjoner.9 Ekspertorganisasjoner over hele verden anbefaler at alle pwMS bør vaksineres mot COVID19.10

Det er noen bevis på redusert humoral immunitet etter mRNA-COVID-19-vaksiner blant pasienter behandlet med fingolimod og rituximab11 12, og det er behov for eller en bedre forståelse av vaksinerespons blant pasienter behandlet med DM. å rapportere de første resultatene av en landsomfattende studie designet for å vurdere utviklingen av immunitet etter COVID-19-vaksinasjon i pwMS. Vi rapporterer også om to tilfeller av revaksinering i pwMS behandlet med fingolimod og rituximab som ikke viste noen antistoffrespons etter de to første dosene av mRNA-vaksine.

METODER

Studiepopulasjon

Alle pwMS i Norge ble invitert til å delta i denne studien via Nasjonalt MS-register og biobank, sosiale medier, og nettsideannonsering. Invitasjonsbrev ble spredt digitalt som inneholdt en elektronisk lenke/QR-kode som fører til et digitalt samtykkeskjema, et spørsmål, er og et blodprøveskjema. Inkluderingskriterier var MS-diagnose, signerte ulemper, ent og fullført covid-19-vaksinasjon (dvs. enten to vaksinedoser eller tidligere covid-19 og én vaksinedose). Friske forsøkspersoner ble rekruttert blant fullvaksinerte helsearbeidere og blodgivere. Vi rapporterer om alle pasienter som har gitt blodprøve innen 30. juni 2021.

Antistoffmåling

Antistoffer i full lengde Spike (HexaPro) fra SARS-CoV-2 og det reseptorbindende domenet (RBD) ble målt ved hjelp av en perlebasert flowcytometrisk analyse13 hos alle inkluderte pasienter 3–12 uker etter full vaksinasjon. Post-immunisering Ititersres ble brukt som en korrelat av beskyttelse,14 og redusert immunitet ble antatt i tilfeller av IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Datainnsamling

Demografiske, sykdomsspesifikke, fiktive og behandlingsspesifikke variabler ble innhentet gjennom et digitalt spørreskjema og fra MS-registeret og Biobank ved behov. Informasjon om covid-19-vaksiner ble hentet fra Norsk vaksinasjonsregister, mens relevant informasjon om covid-19-sykdom ble hentet fra Norsk overvåkingssystem for smittsomme sykdommer.

Statistikk

Kontinuerlige og kategoriske variabler ble sammenlignet ved bruk av henholdsvis Mann-Whitney og Fisher eksakte tester. p-verdi mindre enn 0.05 ble ansett som statistisk signifikant. Korrelasjoner ble vurdert av Spearman s. Fareforhold ble vurdert ved bruk av Cox proporsjonale faremodeller. Statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS V.26.

RESULSerumrom fra 627 friske forsøkspersoner og 528 pwMS var tilgjengelig for analyser innen 30. juni 2021. Kliniske og demografiske variabler er presentert i tabell 1.

Flertallet av alle pasientene fikk BNT162b2 (81 prosent som første og 86 prosent som andre dose), etterfulgt av mRNA-1273 (14 prosent og 14 prosent) og ChAdOx1-S (5 prosent og 0 prosent ) av alle tilfeller. Hos de 10 (2 prosent) pasientene etter COVID-19-sykdommen ble det kun gitt én dose. Gjennomsnittstiden mellom de to inokuleringene var 36 dager (95 prosent KI 35 til 38 dager) og skilte seg ikke mellom de forskjellige DMT. Den hyppigste DMT var rituximab (38 prosent) etterfulgt av kladribin (16 prosent), fingolimod (13 prosent), natalizumab (,8 prosent) og alemtuzumab (7 prosent). Andre DMT inkluderte dimetylfumarat (6 prosent), teriflunomid (5 prosent), interferoner (3 prosent), glatirameracetat (,3 prosent) og ocrelizumab (1 prosent).

Redusert humoral immunitet var tilstede i pwMS behandlet med fingolimod (82 prosent av alle 61 pasienter, 54 prosent uten antistoffrespons) og rituximab (80 prosent av alle 183 pasienter, 48 prosent uten antistoffrespons), mens pasienter behandlet med annen DMT viste lignende frekvenser som friske forsøkspersoner og ubehandlet pwMS (figur 1A). Lengre tid i ce. var den siste rituximab-infusjonen og høyere CD19-B-celletall assosiert med høyere nivåer av beskyttende antistoffer (r2 =0.174, s.<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

To pasienter behandlet med fingolimod og rituximab ble identifisert i vår kohort uten antistoffrespons (til tross for fullført vaksinasjon og gjennomgikk tilleggsimmuniseringer (henholdsvis 1 og 3 måneder etter full vaksinasjon). Økende antistoffnivåer ble observert i begge tilfeller etter ytterligere vaksinedoser (fra kl.<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 AU ble observert hos disse tre pasientene henholdsvis 4, 5 og 6 uker etter en enkelt vaksinedose.

DISKUSJON

Vi presenterer de første resultatene av en landsomfattende studie av covid-19-vaksinerespons i pwMS. Resultatene våre viser en normal humoral immunrespons hos de fleste pasienter, inkludert de som får kladribin, alemtuzumab, mab og natalizumab, så vel som ubehandlede pasienter med MS. Behandling med anti-CD20 monoklonale antistoffer (rituximab og ocrelizumab) og sfingosin1-fosfatreseptor (S1PR) modulatorer (fingolimod) er assosiert med svekkede humorale responser.

Resultatene våre er i tråd med tidligere rapporter om redusert humoral immunrespons i pwMS behandlet med S1PR-modulatorer og anti-CD20-terapier.12 15 Imidlertid viste en større andel av pasientene på fingolimod i vår studie en normal antistoffrespons til tross for lignende absolutt antall lymfocytter.12 15 Viktigere, vi demonstrerte at nesten en tredjedel av pasientene i disse behandlingsgruppene produserte en svekket, men tilstedeværende antistoffrespons.

Vi fant også at tre pasienter uten antistoffrespons post-COVID-19 sykdom utviklet beskyttende antistoffnivåer etter én dose vaksinasjon, og at to pasienter uten antistoffrespons til tross for timmunisering fikk en svak antistoffrespons etter ytterligere vaksinasjoner, noe som tyder på at Pasienter som ikke responderer på initialimmunisering kan ha potensial til å svare på ytterligere vaksinasjon. Vi fant en positiv sammenheng mellom tid siden siste rituximab-infusjon og antistoffrespons, som har blitt foreslått, men ikke vist tidligere.12

Hovedstyrken til denne studien er det nasjonale kohortdesignet. Selv om vi rapporterer om det største antallet pasienter som hittil har brukt høyeffektive behandlinger, er resultatene våre basert på observasjonsdata med begrenset oppfølging, og antallet serologiske prøver er ennå ikke tilstrekkelig til å gi en fullstendig beskrivelse av vaksineresponsene i det hele tatt. MS-populasjon. Utvalgsskjevhet kan være tilstede blant tidlige svar. En annen svakhet ved denne studien er mangelen på kliniske detaljer (f.eks. sykdomsforløp, graden av funksjonshemming), og data vedrørende pasienter nylig behandlet med alemtuzumab, mens antallet pasienter i enkelte behandlingsgrupper er lavt. Videre rapporterer vi bare data om IgG-responser som en korrelat av humoral immunitet, mens den adaptive immunresponsen mot SARS-CoV-2 ser ut til å avhenge ikke bare av virusspesifikke antistoffer, men også av cellulære responser.16

Selv om fraværende humoral immunitet etter full vaksinasjon er hyppig ved pwMS behandlet med rituximab og fingolimod, har mange også normal eller lav antistoffrespons. Våre data indikerer at alle pwMS bør oppmuntres til å følge immuniseringsprogrammer. Vaksinasjoner bør fortrinnsvis gis utenfor tidsintervallet en til 1–4 måneder etter rituximab-behandling, da sjansen for robust IgG-respons er liten til rundt 5 måneder etter behandling (og deretter øker markant), men vi understreker at vaksinasjon i denne tiden. vinduet kan indusere humoral respons og bør vurderes individuelt. Pasienter behandlet med S1P-modulatorer og anti-CD20-behandlinger bør informeres om risikoen for svekkede vaksineresponser og testes for antistoffresponser etter fullført vaksinasjon.

En studie av effekten av revaksinering hos pasienter med lav eller ingen antistoffrespons etter to immuniseringer igangsettes etter disse resultatene.

Rettingsvarsel

Denne artikkelen har blitt rettet siden den ble publisert første gang. Forfatterens navn er Kjell-Morten Myhr er rettet.

Anerkjennelser

Vi takker Haakon Haugaa og Andreas Barratt-Due for deres hjelp med rekruttering av friske forsøkspersoner.

Bidragsytere

MK er innsendende og korresponderende forfatter. Han bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, samlet inn data, ga og tok hånd om studiepasienter, bearbeidet statistiske analyser og komponerte manuskriptet. ARL bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. HMT bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. TTT bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, utførte immunologiske analyser, og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. SS-R bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. EBV bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, utførte immunologiske analyser, og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. AM bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. SW bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, overvåket invitasjon av alle deltakere og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. JA bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, overvåket invitasjonen til alle deltakerne og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. IASA bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. ØT bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold.

TH bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. TB bidro til forestillingen og utformingen av verket, og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. MK-M bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. HFH bidro til forestillingen og utformingen av verket og reviderte verket kritisk for viktig intellektuelt innhold. JTA fungerte som vitenskapelig rådgiver, behandlet farmakologiske analyser og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. LAM bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, bearbeidet immunologiske analyser, og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. AS bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, veiledet analyser vedrørende friske emner og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. EGC bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, overvåket studien og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. JTV bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, bearbeidet immunologiske analyser, veiledet studien og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. FL-J bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, bearbeidet immunologiske analyser, veiledet studien og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. GON bidro til unnfangelsen og utformingen av arbeidet, veiledet studien og reviderte arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold. FL-J og GON er delt, de siste forfatterne.

Finansiering

Denne studien har mottatt midler fra Helse Sør-Øst (stipendnummer er ikke aktuelt) og fra Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (stipendnummer er ikke aktuelt). Denne studien har mottatt et forskningsstipend (gjennom ARL) fra Sanofi (ingen stipendnummer er tilgjengelig).

Konkurrerende interesser

ARL forskningsfinansiering fra Sanofi. SW har mottatt æresbevisninger fra og sittet i vitenskapelige rådgivende styrene for Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi og Novartis. ØT har mottatt æresbevisninger fra og sittet i vitenskapelige råd for Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck og Novartis. TH har mottatt æresbevisninger og/eller ubegrensede forskningsstipend fra Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi og Bristol-Myers Squibb, og deltatt i kliniske studier organisert av Merck, Sanofi og Roche. TB har mottatt ubegrensede forskningsstipend fra Biogen Idec og Sanofi Genzyme. MK-M har mottatt ubegrensede forskningsstipender til sin institusjon; vitenskapelig rådgivende styre og høyttalerhonorar fra Biogen, Merck, Novartis, Roche og Sanofi, og har deltatt i kliniske studier organisert av Biogen, Merck, Novartis, Roche og Sanofi. HFH har mottatt æresbevisninger for forelesninger eller råd fra Biogen, Merck, Roche, Novartis og Sanofi. AS er aksjonær i Age Labs, et selskap for molekylærdiagnostikk som oppdager, utvikler og kommersialiserer diagnostiske tester for tidlig påvisning av aldersrelaterte sykdommer. EGC har mottatt æresbevisninger for forelesninger og råd fra Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche og Sanofi.

Pasientens samtykke til publisering

Ikke aktuelt.

Etikkgodkjenning

Studien ble godkjent av Den norske regionale etiske komité (200 631 og 2021/8504). Alle deltakerne ga informert samtykke før de deltok i studien. Denne studien og alle forfattere fulgte World Medical Associations Helsinki-erklæring.

Herkomst og fagfellevurdering

Ikke i oppdrag; eksternt fagfellevurdert.

Åpen tilgang

Dette er en artikkel med åpen tilgang distribuert av Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0)-lisensen, som tillater andre å distribuere, remikse, tilpasse, bygge på dette arbeidet ikke-kommersielt, og lisensiere deres avledede verk på forskjellige vilkår, forutsatt at det originale verket er korrekt sitert, passende kreditt er gitt, eventuelle endringer angitt, og bruken er ikke-kommersiell. Se http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

REFERANSER

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 hos pasienter med multippel sklerose: assosiasjoner til sykdomsmodifiserende terapier. CNS Drugs 2021;35:317–30.

2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Negative SARS-CoV2-antistoffer etter positiv COVID-19-PCR nasofaryngeal vattpinne hos pasienter behandlet med anti-CD20-behandlinger. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Utfall og risikofaktorer assosiert med SARSCoV-2-infeksjon i et nordamerikansk register over pasienter med multippel sklerose. JAMA Neurol 2021;78:699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Sykdom-modifisering i terapier og koronavirussykdom 201 Alvorlighetsgrad ved multippel sklerose. Ann Neurol 2021;89:780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Kliniske egenskaper og utfall hos pasienter med koronavirussykdom 2019 og multippel sklerose. JAMA Neurol 2020;77:1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Økt antall sykehusinnleggelser for COVID-19 blant rituximab-behandlede multippel sklerosepasienter: en studie av det svenske multippel skleroseregisteret. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Forening av initial sykdomsmodifiserende terapi med senere konvertering til sekundær progressiv multippel sklerose. JAMA 2019;321:175–87.

8 Hauser SL, Cree BAC. Behandling av multippel sklerose: en gjennomgang. Am J Med 2020;133:1380–90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Infeksjonsrisiko blant pasienter med multippel sklerose behandlet med fingolimod, natalizumab, rituximab og injiserbare terapier. JAMA Neurol 2020;77:184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Oppdatering om behandling av multippel sklerose under COVID-19-pandemien og post-pandemien: en internasjonal konsensuserklæring. J Neuroimmunol 2021;357:577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. SARS-CoV-2-vaksinasjonsresponser hos ubehandlede, konvensjonelt behandlede og anti-cytokinbehandlede pasienter med immunmedierte inflammatoriske sykdommer. Ann Rheum Dis 2021;80:1312–6.

12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Humoral immunrespons mot COVID-19 mRNA-vaksine hos pasienter med multippel sklerose behandlet med høyeffektive sykdomsmodifiserende terapier. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Systemisk komplementaktivering er assosiert med respirasjonssvikt hos COVID-19 sykehusinnlagte pasienter. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Bevis for antistoffer som en beskyttende korrelasjon for covid-19-vaksiner. Vaksine 2021;39:4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Serologisk respons på SARS-CoV-2-vaksinasjon hos multippel sklerosepasienter behandlet med fingolimod eller ocrelizumab: en første opplevelse fra det virkelige livet. J Neurol 2021:1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Påvisning av SARS-CoV-2-spesifikk humoral og cellulær immunitet hos COVID-19 rekonvalesentpersoner. Immunitet 2020;52:971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com