Ibuprofen reduserer testosteronnivået hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom
Jun 15, 2023
Abstrakt
Kontekst: Hyperandrogenisme er et sentralt trekk ved polycystisk ovariesyndrom (PCOS). In vitro har studier vist at inflammatoriske stimuli fremmer mens ibuprofen hemmer androgenproduksjon av ovarie-theca-interstitialceller.
Mål: Dette arbeidet hadde som mål å bestemme effekten av ikke-selektive hemmere av cyklooksygenasene COX-1 og COX-2 på testosteronnivået.
Metoder: En prospektiv pilotstudie fant sted på et akademisk sykehus av kvinner med PCOS definert i henhold til Rotterdam-kriterier (N=20). Evalueringer ble tatt ved baseline og etter 3 ukers administrering av ibuprofen (henholdsvis 400 mg to ganger daglig eller 400 mg 3 ganger daglig hos kvinner med vekt < og større enn eller lik 70 kg). Det viktigste utfallsmålet var totalt serumtestosteron.
Resultater: Ibuprofen-administrasjon var assosiert med en nedgang i totalt testosteron fra {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL til 0.59 ± 0.05 ng/mL (P { {8}} .008). Det var ingen statistisk signifikant endring i nivåene av andre relevante hormoner, inkludert dehydroepiandrosteronsulfat, gonadotropiner og insulin. Multippel regresjonsanalyse identifiserte at den største nedgangen i testosteron ble uavhengig forutsagt av baseline testosteronnivå (P=.004) og ved baseline insulinsensitivitetsindeks (P=.03).
Konklusjon: Ikke-selektiv hemming av COX-1 og COX-2 fører til selektiv reduksjon av testosteron i samsvar med en direkte hemmende effekt på ovariesteroidogenese.
Klikk for å cistanche herba for testosteron
Polycystisk ovariesyndrom (PCOS), den vanligste endokrine lidelsen blant kvinner i reproduktiv alder, er assosiert med hyperandrogenisme, ovulatorisk dysfunksjon og polycystisk ovariemorfologi [1-4]. Mens patofysiologien til dette syndromet fortsatt er dårlig forstått, er det sentrale trekk ved PCOS den overdreven produksjonen av androgener av ovarie-theca-celler [5]. I løpet av de siste 2 tiårene har akkumulert bevis vist at PCOS er assosiert med lavgradig systemisk betennelse preget av økt konsentrasjon av leukocytter, C-reaktivt protein og flere proinflammatoriske cytokiner [6-10].
Våre nyere studier har avdekket at kvinner med PCOS har forhøyede serummarkører for endotoksemi: lipopolysakkarider (LPS) og LPS-bindende protein [11], muligens på grunn av økt tarmveggpermeabilitet og/eller endret tarmmikrobiom [12]. In vitro-eksperimenter indikerer at proinflammatoriske stimuli kan bidra til økt syntese av androgener; faktisk, i studier av isolerte rotte-theca-interstitielle celler, fant vi at LPS og interleukin 1 direkte stimulerer androgenproduksjon ved å øke ekspresjonen av nøkkelgenet som regulerer androgensyntesen: Cyp17a1 [13].
Videre hemmer molekyler med uttalte antiinflammatoriske egenskaper, som statiner og resveratrol, uttrykket av Cyp17a1 og reduserer androgenproduksjonen i theca-interstitielle celler [14, 15]. I kliniske studier reduserte statiner og resveratrol testosteronnivået hos kvinner med PCOS [16-20].
Mer nylig fant vi at et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament, ibuprofen, hemmet androgenproduksjon av rotte-theca-interstitielle celler som opphevet stimulerende virkninger av LPS og interleukin 1 [21]. Disse effektene ble observert ved en farmakologisk konsentrasjon av ibuprofen (0,1 mM; humane studier av individer som tok 600 mg ibuprofen to ganger daglig i 6 uker [22, 23]). Gitt de nevnte observasjonene, gjennomførte vi en pilotstudie med kvinner med PCOS som evaluerte effekten av ibuprofen på serumtestosteron og andre relevante hormoner.
Materialer og metoder
Deltakere Studien ble utført ved Reproductive Endocrinology & Infertility Clinical Services ved Poznan University of Medical Sciences i Polen. Alle deltakerne oppfylte PCOS-kriterier som definert av Rotterdam-konsensus [24] og hadde minst 2 av følgende: 1) kliniske eller laboratoriemessige bevis på hyperandrogenisme; 2) oligomenoré eller amenoré; og/eller 3) polycystiske eggstokker som bestemt ved transvaginal ultralyd [25].
Personer med medfødt binyrehyperplasi, hyperprolaktinemi, skjoldbruskkjertelsykdom, Cushings sykdom og diabetes mellitus ble ekskludert. I løpet av de 2 månedene før studien brukte ingen av studiedeltakerne noen form for hormonbehandling som p-piller. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. Godkjenning av studien ble innhentet fra den institusjonelle vurderingskomiteen ved Poznan University of Medical Sciences.
Prosedyrer
Flytskjemaet for denne studien er skissert i fig. 1. Alle deltakerne ble evaluert ved baseline og etter 3 ukers administrering av ibuprofen (400 mg to ganger daglig hos kvinner med vekt < 70 kg og 400 mg 3 ganger daglig hos kvinner med vekt Større enn eller lik 70 kg). Denne justeringen av daglige doser i henhold til vekt var basert på bevis for at tunge individer viser økt clearance av ibuprofen og krever høyere doser for å oppnå tilstrekkelig plasmakonsentrasjon [26].
Kliniske vurderinger inkluderte bestemmelse av kroppsmasseindeks (BMI), midje-til-hofte-forhold (WHR) og hirsutisme (ved bruk av Ferriman-Gallwey-score). Transvaginale ultralydevalueringer ble utført ved bruk av en Voluson S8 Touch (General Electric Co). Ovarievolum ble beregnet ved bruk av prolatellipsoidformelen. Venøst blod ble samlet etter faste over natten. Serumprøver ble lagret ved –70 grader inntil analyse ble utført.
En 2-times oral glukosetoleransetest (OGTT) ble utført med bestemmelse av glukose og insulin i fastende tilstand samt etter en 75-g glukosebelastning ved 60 og 120 minutter. Glukose ble bestemt ved heksokinasemetoden ved bruk av en Roche Cobas e6001 immunanalysator (Roche Polska sp z oo). Insulin, totalt testosteron, luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH), kjønnshormonbindende globulin, 17-hydroksyprogesteron og dehydroepiandrosteronsulfat, ble bestemt ved bruk av spesifikke elektrokjemiluminescensanalyser (Roche Cobas e6001 immunanalysator; Roche Polska sp z oo).
Insulinsensitivitetsindeksen (ISI) ble beregnet ved å bruke glukose- og insulinnivåer oppnådd under en OGTT som beskrevet av Matsuda og DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvadratrot av [(fastende glukose × fastende insulin) × (gjennomsnittlig glukose × gjennomsnittlig insulin under OGTT)].
Statistisk analyse
Analyse ble utført ved bruk av JMP Pro 15 statistisk programvare (SAS Institute). P-verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikante. Sammenligninger av baseline- og oppfølgingsverdier ble utført ved å bruke den sammenkoblede t-testen. I fravær av normalfordeling (testet av AndersonDarling-testen), ble Wilcoxon signert rangtesting utført.
Korrelasjoner mellom ordinalvariabler ble utført ved bruk av Spearman rank test. Multippel regresjonsmodellering ble utført ved å bruke en bakover trinnvis tilnærming. Effektanalyse viste at evalueringen av 20 deltakere vil ha mer enn 90 prosent kraft til å oppdage en 20 prosent reduksjon av totalt testosteron med en variasjonskoeffisient på 100 prosent, og en feil på 0,05.
Resultater
CONSORT-flytdiagrammet for studien (se fig. 1) viser at 20 individer fullførte 3-ukers studie, som planlagt på tidspunktet for registrering av studien ved kliniske studier. gov. Gjennomsnittlig alder og BMI for deltakerne var henholdsvis 26,7 ± 0,8 år og 27,3 ± 1,1 (gjennomsnitt ± SEM).
Før oppstart av ibuprofenbehandling hadde 95 prosent (19/20) av deltakerne som senere fullførte studien bevis på enten klinisk eller biokjemisk hyperandrogenisme: Totalt 90 prosent (18/20) hadde totalt testosteron høyere enn 0,5 ng/mL, og 80 prosent (16/20) hadde hirsutisme (FerrimanGallwey-score større enn eller lik 8).
Effekter av behandling
Tabell 1 viser nivåer av testede variabler ved baseline og slutten av 3-ukens behandling med ibuprofen. Det primære resultatet, testosteronnivået, falt med 21 ± 7 prosent (P=.008) parallelt med en reduksjon på 28 ± 11 prosent av fritt testosteron (P=.01). Derimot var det ingen statistisk signifikant endring i nivåer av andre testede hormoner, inkludert dehydroepiandrosteronsulfat, gonadotropiner og mål på insulinfølsomhet.
Analyse av undergruppene av kvinner som fikk lavere doser av ibuprofen (400 mg to ganger daglig) kontra høyere doser (400 mg 3 ganger daglig) viste en ikke-signifikant trend mot større reduksjon i testosteronnivå hos de som får den laveste dosen av medisinen (–0,25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 prosent) sammenlignet med den høyere dosen (–0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 prosent ) (P=.17). Kvinner som fikk lavere doser ibuprofen hadde statistisk signifikant lavere BMI (P=.008).
Tabell 2 viser at nedgangen av testosteron korrelerte signifikant med WHR, baseline-nivåer av totalt testosteron og fritt testosteron. Spesielt siden den avhengige variabelen er definert som "nedgang", korrelerte den mest negative verdien, det vil si den største nedgangen av testosteron, med lavere WHR, høyere total testosteron og høyere fritt testosteron. Multippel regresjonsanalyse avslørte den største nedgangen av testosteron korrelert uavhengig med baseline testosteronnivå og baseline ISI; disse 2 variablene forklarte 50 prosent av variansen (justert R2) i denne modellen (tabell 3).
Diskusjon
Denne studien viser at en kort 3-ukes kur med et ikke-steroid antiinflammatorisk middel, ibuprofen, førte til en statistisk signifikant reduksjon av sirkulerende testosteronnivåer hos kvinner med PCOS. Denne observasjonen kaster nytt lys over forståelsen av mekanismen som regulerer androgenproduksjon og kan gi grunnlaget for et søk etter nye terapeutiske tilnærminger rettet mot kontroll av hyperandrogenisme. Vi er ikke kjent med tidligere publikasjoner som beskriver effekten av ikke-steroide antiinflammatoriske midler på de reproduktive aspektene ved kvinnelig fysiologi; Imidlertid avslørte en tidligere studie på menn at administrering av ibuprofen førte til "kompensert hypogonadisme" [22].
I den studien var plasmanivåene av LH og ibuprofen positivt korrelert og forholdet mellom testosteron og LH ble redusert. Nåværende konsepter som beskriver reguleringen av ovarial androgenproduksjon fokuserer på de direkte virkningene av LH på ovarie theca-celler som resulterer i oppregulert ekspresjon av nøkkelenzymer, inkludert Cyp11a1 og Cyp17a1 [28-30]. En annen godt anerkjent endokrin stimulator for androgensyntese er insulin som enten virker alene eller i synergi med LH [31, 32].
I denne studien var en nedgang i testosteronnivåer etter ibuprofenbehandling ikke assosiert med statistisk signifikante endringer i LH- eller insulinnivåer, noe som tyder på at ibuprofens virkninger ikke medieres av disse hormonene og kan skyldes direkte virkninger på nivået av eggstokken. Faktisk, i våre tidligere eksperimenter på rotte-theca-interstitielle celler, fant vi at ibuprofen kraftig reduserer androgenproduksjon og hemmer RNA-ekspresjon av Cyp11a1 og Cyp17a1 [21].
Ibuprofen er en ikke-selektiv hemmer av cyklooksygenasene COX1 og COX 2, enzymene som er ansvarlige for omdannelsen av arakidonsyre til aktive prostaglandiner, inkludert proinflammatorisk prostaglandin E2 (PGE2), en viktig parakrin mediator i eggstokken. Faktisk produserer og frigjør granulosaceller fra kvinner med PCOS større mengder PGE2 enn celler fra kvinner uten PCOS [33]. I dyrestudier ble PGE2 vist å stimulere testosteronproduksjonen [28].
Gitt de nevnte betraktningene og de nåværende funnene, antar vi at ibuprofen direkte hemmer ovarie PGE2-produksjon og dermed reduserer androgensyntese. Gitt bivirkningene av ibuprofen, kan ikke langtidsbruk hos hyperandrogene pasienter anbefales. Videre, siden eggløsningsprosessen involverer aktivering av inflammatoriske veier [34], bør administrering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler unngås hos kvinner som ønsker eggløsning. Imidlertid peker de nåværende funnene på potensialet for nye behandlinger av overdreven androgenproduksjon ved utvikling av nye behandlinger rettet mot betennelse, eller muligens selektiv hemming av produksjon og/eller virkning av PGE2.
En annen potensielt klinisk relevant observasjon er forholdet mellom ISI og responsen på ibuprofenbehandling (se tabell 3), hvor kvinner med størst insulinfølsomhet opplevde en større reduksjon av testosteron. Med andre ord, de med insulinresistens, og dermed kompenserende hyperinsulinemi, hadde mindre sannsynlighet for å reagere på ibuprofen, noe som tyder på at insulinmediert androgensyntese er mindre følsom for hemming av proinflammatoriske veier.
Selv om den nåværende studien presenterer interessante funn, har den bemerkelsesverdige begrensninger, inkludert et lite antall relativt unge deltakere med i gjennomsnitt bare moderat forhøyet BMI. Følgelig er ytterligere større kliniske studier på mer forskjellige populasjoner av kvinner med PCOS berettiget. Oppsummert støtter denne pilotstudien konseptet om at hyperandrogenisme kan reduseres ved undertrykkelse av proinflammatoriske veier.
Mekanismen til Cistanche øker testosteroneffekten
Cistanche har vist seg å øke testosteronnivået på flere måter. For det første inneholder den forbindelser kjent som echinacoside og acteosid, som har vist seg å øke produksjonen av luteiniserende hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerer Leydig-cellene i testiklene til å produsere testosteron. Cistanche inneholder også polysakkarider og fenyletanoidglykosider, som har vist seg å ha antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper. Dette kan bidra til å redusere oksidativt stress og betennelse i testiklene, noe som kan svekke testosteronproduksjonen. I tillegg har Cistanche blitt funnet å øke ekspresjonen av gener som er involvert i testosteronsyntesen og redusere aktiviteten til enzymer som bryter ned testosteron, for eksempel {{1} }alfa-reduktase. Samlet sett antas kombinasjonen av disse mekanismene å bidra til Cistanches testosteron-forsterkende effekter.
Referanser
1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. En undersøkelse av polycystisk ovariesyndrom på den greske øya Lesbos: hormonell og metabolsk profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148
2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. En prospektiv studie av forekomsten av polycystisk ovariesyndrom hos uslekterte kaukasiske kvinner fra Spania. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682
3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalensen og trekk ved polycystisk ovariesyndrom i en uselektert populasjon. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046
4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalensen av polycystisk ovariesyndrom i en samfunnsprøve ble vurdert under kontrasterende diagnostiske kriterier. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399
5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Bevis for en primær abnormitet ved tekalcellesteroidogenese i polycystisk ovariesyndrom. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x
6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metaanalyse av risikomarkører for kardiovaskulær sykdom hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Hum Reprod-oppdatering. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025
7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Sirkulerende inflammatoriske markører i polycystisk ovariesyndrom: en systematisk oversikt og meta-analyse. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036
8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukin-6-nivåer hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom: en systematisk oversikt og metaanalyse. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531
9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Forhøyede serumnivåer av tumornekrosefaktor-alfa hos normalvektige kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Metabolisme. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2
10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Bevis på proatherogen betennelse ved polycystisk ovariesyndrom. Metabolisme. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolsk.2009.02.022
11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Økning av markører for endotoksemi hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194
12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Tarmmikrobielt mangfold hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom korrelerer med hyperandrogenisme. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153
13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Inflammatoriske stimuli utløser økt androgenproduksjon og endringer i genuttrykk i theca-interstitielle celler. Endokrinologi. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/no.2019-00588
14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatin reduserer steroidogenese ved å hemme Cyp17a1-genekspresjonen i theca-interstitielle celler i eggstokkene hos rotter. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714
15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrol reduserer steroidogenese i rotteovarie-theca-interstitielle celler: rollen som hemming av Akt/PKB-signalveien. Endokrinologi. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/no.2012-1385
16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Sammenligning av simvastatin og metformin i behandling av polycystisk ovariesyndrom: en prospektiv randomisert studie. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674
17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Effekter av simvastatin og metformin på polycystisk ovariesyndrom etter seks måneders behandling. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501
18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Effekter av resveratrol på polycystisk ovariesyndrom: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858
19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Effekten av atorvastatin hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom: en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750
20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin er et rimelig behandlingsalternativ for pasienter med polycystisk ovariesyndrom: en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619
21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen hemmer nøkkelgener involvert i androgenproduksjon i theca-interstitielle celler. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004
22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen endrer menneskets testikkelfysiologi for å produsere en tilstand av kompensert hypogonadisme. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115
23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: plasmakonsentrasjoner hos mennesker. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110
24. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponset PCOS Consensus Workshop Group. Revidert konsensus fra 2003 om diagnostiske kriterier og langsiktige helserisikoer knyttet til polycystisk ovariesyndrom. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
25. Rotterdam ESHRE/ASRM-sponset PCOS Consensus Workshop Group. Revidert konsensus fra 2003 om diagnostiske kriterier og langsiktige helserisikoer knyttet til polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098
26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Ibuprofendisposisjon hos overvektige individer. Leddgikt Reum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006
27. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulinfølsomhetsindekser hentet fra oral glukosetoleransetesting: sammenligning med den euglykemiske insulinklemmen. Diabetes omsorg. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462
28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulering av testosteronproduksjon i isolert tekalvev fra kanin med LH/FSH, dibutyryl syklisk AMP, PGE2alpha og PGE2. Endokrinologi. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452
29. Fortune JE, Armstrong DT. Androgenproduksjon av theca og granulosa isolert fra proestrus rottefollikler. Endokrinologi. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341
30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulering av kolesterol-sidekjedespaltning og 17 alfa-hydroksylase/lyase-aktiviteter i prolifererende humane theca interna-celler i langsiktig monolagskultur. Endokrinologi. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959
31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulin stimulerer androgenakkumulering i inkubasjonene av humant ovariestroma og theca. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019
32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mekanismer som ligger til grunn for den steroidogene synergien av insulin og luteiniserende hormon i grisegranulosaceller: felles amplifikasjon av pivotale sterolregulerende gener som koder for lavdensitetslipoprotein (LDL) reseptoren, steroidogent akutt regulatorisk (StAR) protein og cytokrom P450 sidekjedespalting (P450scc) enzym. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8
33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Økt produksjon og frigjøring av prostaglandin-E2 av humane granulosaceller fra polycystiske eggstokker. Prostaglandiner. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Eggløsning: paralleller med inflammatoriske prosesser. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075
Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 og Antoni J. Duleba2,
1 avdeling for infertilitet og reproduktiv endokrinologi, avdeling for gynekologi, obstetrikk og gynekologisk onkologi, Poznan University of Medical Sciences, 60-535 Poznan, Polen; og
2 avdeling for reproduktiv endokrinologi og infertilitet, avdeling for obstetrikk, gynekologi og reproduksjonsvitenskap, University of California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, USA
