Identifisering og utvikling av terapeutiske produkter for COVID-19

Ansvarlig: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando,a,b,c Nils Wellhausen,a Soumita Ghosh,d Alexandra J. Lee,a Anna Ada Dattoli,e Fengling Hu,f James Brian Byrd,g Diane N. Rafizadeh,h,i Ronan Lordan,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n, o Ashwin N. Skelly,h,p Bharath Ramsundar,q Jinhui Wang,r Rishi Raj Goel,p YoSon Park,a COVID-19 Review Consortium, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

COVID-19-pandemien er en krise i rask utvikling. Med det verdensomspennende sci-entific samfunnet skiftende fokus påSARS-CoV-2virus ogCOVID-19en stor num-ber av mulige farmasøytiske tilnærminger for behandling og forebygging har blitt pro-posert. Det som var kjent om hver av disse potensielle intervensjonene utviklet seg raskt gjennom hele 2020 og 2021. Dette fartsfylte forskningsområdet gir viktig innsikt i hvordan den pågående pandemien kan håndteres, og viser også kraften i tverrfaglig samarbeid for raskt å forstå et virus og matche egenskapene til eksisterende eller nye legemidler. Som illustrert av den fortsatte trusselen om viral epi-demics i løpet av det nåværende årtusenet, kan en rask og strategisk respons på nye virustrusler redde liv. I denne gjennomgangen utforsker vi hvordan forskjellige former for å identifisere kan-didate terapeutiske stoffer har båret ut under COVID-19.

NØKKELORD COVID-19, gjennomgang, terapeutiske

Klikk til cistanche NZ for immunitet

LEKSJONER FRA TIDLIGERE HCoV-UTBRUDD

FørstSARS-CoV-2's raske skifte fra et ukjent virus til en betydelig verdensomspennende trussel tett parallelt fremveksten av Alvorlig akutt respiratorisk syndrom-relatert co- ronavirus 1 (SARS-CoV-1), som var ansvarlig for 200222003 SARS epidemi. Det første dokumenterte tilfellet avCOVID-19ble rapportert i Wuhan, Kina, i november 2019, og sykdommen spredte seg raskt over hele verden i de tidlige månedene av 2020. I com- parison ble det første tilfellet av SARS rapportert i november 2002 i Guangdong-provinsen i Kina, og det spredte seg i Kina og deretter inn i flere land over kontinenter i løpet av første halvdel av 2003 (3, 8, 9). Genomsekvensering avslørte faktisk raskt viruset som førte til at COVID-19 var et nytt betacoronavirus nært beslektet med SARS-CoV-1 (10).

Mens likheter mellom disse to virusene er ikke overraskende gitt deres nære fysisk-logenetiske forhold, er det også noen forskjeller i hvordan virusene påvirker mennesker. SARS-CoV-1-infeksjonen er alvorlig, med en estimert dødsrate for sars på 9,5 % (8), mens estimatene for CFR forbundet med COVID-19 er mye lavere, med opptil 2 % (1). SARS-CoV-1 er svært smittsom og spres hovedsakelig ved droplet trans-mission, med et grunnleggende reproduksjonsnummer (R0) på 4 (dvs. hver person smittet ble esti- parret for å infisere fire andre personer) (8). Det er fortsatt en viss kontrovers om SARS- CoV-2 primært spres av dråper eller primært er luftbåren (11-14). De fleste estimatene for R0 faller mellom 2,5 og 3 (1). Derfor antas SARS å være en dødeligere og mer overførbar sykdom enn COVID-19.

Med 17-årsforskjellen mellom disse to utbruddene var det store forskjeller i verktøyene som var tilgjengelige for arbeidet med å organisere internasjonale svar. Da SARS-CoV-1 dukket opp, var det ikke identifisert noen ny HCoV på nesten 40 år (9). Identiteten til viruset som ligger til grunn for SARS-sykdommen forble ukjent frem til april 2003, da SARS-CoV-1-viruset ble preget av en verdensomspennende vitenskapelig innsats ledet av Verdens helseorganisasjon (WHO) (9). Derimot ble den genomiske sekvensen SARS- CoV-2 utgitt 3. Mens SARS-CoV-1 tilhørte en tydelig avledning fra de to andre HCoVs kjent på tidspunktet for oppdagelsen (8), er SARS-CoV-2 nært knyttet til SARS-CoV-1 og er en mer fjern slektning av en annen HCoV karakterisert i 2012, Midtøsten respiratorisk syndrom-relatert coronavirus (MERS-CoV) (15, 16). Det var lagt ned en betydelig innsats for å forstå SARS-CoV-1 og MERS-CoV og hvordan de samhandler med menneskelige verter. Derfor oppstod SARS-CoV-2 under svært flittige omstendigheter enn SARS-CoV-1 når det gjelder vitenskapelig kunnskap om HCoVs og verktøyene som er tilgjengelige for å karakterisere dem.

POTENSIELLE TILNÆRMINGER TIL BEHANDLING AV COVID-19

Terapeutiske intervensjoner kan bruke to tilnærminger: de kan redusere effekten av en infeksjon som skader en smittet person, eller de kan hindre spredning av infec-tion i en vert ved å forstyrre den virale livssyklusen. Målet med den tidligere strategien er å redusere alvorlighetsgraden og risikoen for en aktiv infeksjon, mens det for sistnevnte er å hemme replikering av et virus når en person er smittet, potensielt frysende sykdomspro-gression. I tillegg kan to store tilnærminger brukes til å identifisere intervensjoner som kan være relevante for å håndtere en fremvoksende sykdom eller et nytt virus: stoffrepur-posering og narkotikautvikling. Gjenbruk av narkotika innebærer å identifisere et eksisterende kom-pund som kan gi fordeler i interessesammenheng (17). Denne strategien kan fokusere på enten godkjente eller undersøkende legemidler, som det kan være aktuelt preklinisk- eller sikkerhetsinformasjon for (17). Narkotikautvikling gir derimot en op-portunity for å identifisere eller utvikle en forbindelse som er spesielt relevant for et bestemt behov, men det er ofte en langvarig og kostbar prosess preget av gjentatt svikt (18). Gjenbruk av narkotika har derfor en tendens til å bli vektlagt i en situasjon som COVID-19-pandemien på grunn av potensialet for en raskere respons.

Selv fra de første månedene av pandemien begynte studier å frigjøre resultater fra analyser av godkjente og undersøkende legemidler i sammenheng med COVID-19. Den raske tidsskalaen av dette svaret betydde at de fleste bevisene i utgangspunktet kom fra observasjonsstudier, som sammenligner grupper av pasienter som gjorde og ikke fikk behandling for å avgjøre om det kan ha hatt effekt. Denne typen studier kan utføres rap-idly, men er gjenstand for forvirrende. Randomiserte kontrollerte studier (RCTs) er derimot gullstandardmetoden for å vurdere effekten av en intervensjon. Her blir pasienter prospektivt og tilfeldig tildelt behandlings- eller kontrollforhold, slik at mye sterkere tolkninger kan trekkes; Det tar imidlertid mye lengre tid å samle inn data fra disse studiene. Begge tilnærmingene har vist seg å være viktige kilder til infor-mation i utviklingen av en rask respons på COVID-19-krisen, men etter hvert som pan-demic trekker på og flere resultater blir tilgjengelige fra RCTs, blir mer definitive svar tilgjengelige om foreslåtte terapeutiske behandlinger. Intervensjonelle kliniske studier undersøker eller har for tiden undersøkt et stort antall mulige terapeutiske behandlinger og kombinasjoner av terapeutiske behandlinger for behandling av COVID-19 (fig. 1).

Formålet med denne gjennomgangen er å gi en ressurssporing i stadig utvikling status for arbeidet med å gjenbruke og utvikle legemidler til behandling av COVID-19. Vi fremhever fire strategier som gir forskjellige paradigmer for identifisering av potensielle phar-maceutiske behandlinger. WHO-retningslinjene (20) og en systematisk oversikt (21) er kom-plementære levende dokumenter som oppsummerer COVID-19-terapier.

GJENBRUK AV LEGEMIDLER FOR SYMPTOMHÅNDTERING

En rekke symptomprofiler med en rekke alvorlighetsgrader er forbundet med COVID-19 (1). I mange tilfeller er covid-19 ikke livstruende. En studie av COVID-19-pasienter på et sykehus i Berlin i Tyskland rapporterte at den høyeste risikoen for død var forbundet med infeksjonsrelaterte symptomer, som sepsis, luftveissymptomer som ARDS og kardiovaskulær svikt eller lungeemboli (22). Tilsvarende rapporterte en analyse i Wuhan i Kina at respirasjonssvikt (assosiert med ARDS) og sepsis/multiorgansvikt utgjorde henholdsvis 69,5 % og 28,0 % av dødsfallene blant 82 avdøde pasienter (23). COVID-19 er preget av to faser. Den første er den akutte responsen, der en adaptiv immunrespons på viruset etableres og i mange tilfeller kan redusere virusskader på organer (24). Den andre fasen karakteriserer mer alvorlige tilfeller av COVID-19. Her opplever pasienter en cytokinstorm, der overdreven pro-duksjon av cytokiner strømmer i omløp, noe som fører til systemisk betennelse, immundysregulering og multiorgan dysfunksjon som kan forårsake multiorgansvikt og død hvis ubehandlet (25). ARDS-assosiert åndedrettssvikt kan oppstå i denne fasen. Cytokindysregulering ble også identifisert hos pasienter med SARS (26, 27).

I begynnelsen av COVID-19-pandemien forsøkte leger å identifisere potensielle behandlinger som kunne være til nytte for pasientene, og delte i noen tilfeller sine erfaringer og råd med det medisinske samfunnet på sosiale medier som Twitter (28). Disse behandlingsstrategiene på bakken kan senere analyseres i ettertid i observasjonsstudier eller undersøkes i et intervensjonsparadigme gjennom RCTs. Flere bemerkelsesverdige tilfeller involverte bruk av småmolekyler, som er syntetiserte forbindelser med lav molec-ularvekt, vanligvis mindre enn 1 kDa (29). Småmolekyler farmasøytiske midler har vært en ryggrad i legemiddelutviklingen siden oppdagelsen av penicillin tidlig på 1900-tallet (30). Det og andre antibiotika har lenge vært blant de mest kjente anvendelsene av små molekyler til terapeutiske, men bioteknologiske utviklinger som prediksjon av proteinproteininteraksjoner (PPIer) har lagt til rette for fremskritt i presis målretting av spe-cific strukturer ved hjelp av små molekyler (30). Småmolekylelle legemidler omfatter i dag et bredt spekter av terapeutiske stoffer utover antibiotika, inkludert antivirale stoffer, proteinhemmere og mange bredspektret legemidler.

TILNÆRMINGER RETTET MOT VIRUSET

Terapeutiske behandlinger som retter seg direkte mot selve viruset, har potensial til å forhindre at personer som er smittet med SARS-CoV-2, utvikler potensielt skadelige symptomer (fig. 3). Slike legemidler faller vanligvis inn i den brede kategorien antivirale stoffer. Antivirale terapier hindrer spredning av et virus i verten, i stedet for å ødelegge eksisterende kopier av viruset, og disse stoffene kan variere i deres spesifisitet til et smalt eller bredt spekter av virale mål. Denne prosessen krever hemming av replikeringssyklusen til et virus ved å forstyrre ett av seks grunnleggende trinn (69). I den første av disse trinnene festes viruset til og går inn i vertscellen gjennom endokytose. Deretter gjennomgår viruset uncoating, som er klassisk definert som frigjøring av viralt innhold i vertscellen. Deretter kommer den virale genetiske kompisen- rial inn i kjernen der den replikeres under biosyntesestadiet. Under monteringsfasen oversettes virale proteiner, slik at nye virale partikler kan monteres. I det siste trinnet slippes nye virus ut i det ekstracellulære miljøet. Selv om antivirale stoffer er utformet for å målrette mot et virus, kan de også påvirke andre prosesser i verten og kan ha utilsiktede effekter. Derfor må disse terapeutiske behandlinger evalueres for både effekt og sikkerhet. Ettersom teknologien for å reagere på nye virustrusler også har utviklet seg de siste 2 tiårene, har det blitt identifisert en rekke kandidatbehandlinger for tidligere virus som kan være relevante for behandling av COVID-19.

Mange antivirale legemidler er designet for å hemme replikasjonen av viralt genetisk materiale under biosyntesetrinnet. I motsetning til DNA-virus, som kan bruke vertsenzymene til å forplante seg, er RNA-virus som SARS-CoV-2 avhengig av sin egen polymerase, den RNA-avhengige RNA-polymerase (RdRP), for replikering (71, 72). RdRP er derfor et potensielt mål for antivirale stoffer mot RNA-virus. Forstyrrelse av RdRP er den foreslåtte mekanismen som ligger til grunn for behandlingen av SARS og MERS med ribavirin (73). Ribavirin er et antiviralt legemiddel som er effektivt mot andre virusinfeksjoner som ofte ble brukt i kombinasjon med kortikosteroider og noen ganger interferon (IFN) medisiner for å behandle SARS og MERS (9). Analyser av effektene i retrospektive og in vitro-analyser av henholdsvis SARS og SARS-CoV-1-viruset har vært inkonklusive (9). Mens IFN-er og riba-virin har vist løfte i in vitro-analyser av MERS, er deres kliniske effektivitet fortsatt ukjent (9). Den nåværende COVID-19-pandemien har gitt en mulighet til å vurdere de kliniske effektene av disse behandlingene. Som et eksempel ble ribivarin også brukt i de tidlige dagene av COVID-19, men en retrospektiv kohortstudie som sammenlignet pasienter som gjorde og ikke fikk ribivarin, viste ingen effekt på dødeligheten (74).

Siden nukleotider og nukleosider er de naturlige byggesteinene for RNA-syntese, har en alternativ tilnærming vært å utforske nukleoside- og nukleotidanaloger for deres potensial til å hemme viral replikasjon. Analoger som inneholder modifikasjoner på nukleo-tidevann eller nukleosider kan forstyrre viktige prosesser, inkludert replikasjon (75). En enkelt inkorporering påvirker ikke RNA-transkripsjon; Flere tilfeller av inkorporasjon fører imidlertid til arrestasjon av RNA-syntese (76). En kandidat antiviral vurdert for behandling av COVID-19 er favipiravir (Avigan), også kjent som T-705, som ble oppdaget av Toyama Chemical Co., Ltd. (77). Det ble tidligere funnet å være effektivt for å blokkere virusforsterkning i flere influensavirusundertyper samt andre RNA-virus, som Flaviviridae og Picornaviridae, gjennom en reduksjon i plakkforma-sjon (78) og viral replikasjon i Madin-Darby hunde nyreceller (79). Favipiravir (6-influensa-oro-3-hydroksy-2-pyrazinekarboksamid) fungerer som en purin- og purinkjerneidanalog som hemmer viral RNA-polymerase på en doseavhengig måte over en rekke RNA-virus, inkludert influensavirus (80–84). Biokjemiske eksperimenter viste at favi-piravir ble anerkjent som en purinkjerneanalog og innlemmet i den virale RNA-malen. I 2014 ble stoffet godkjent i Japan for behandling av influensa som var resistent mot konvensjonelle behandlinger som neuraminidasehemmere (85). Selv om innledende analyser av favipiravir i observasjonsstudier av effektene på COVID-19-pasienter var lovende, tyder nylige resultater fra to små RCT-er på at det er usannsynlig å påvirke COVID-19-resultatene (vedlegg).

Derimot er en annen nukleosidanalog, remdesivir, en av de få behandlingene mot COVID-19 som har fått FDA-godkjenning. Remdesivir (GS-5734) er en intrave- nous antiviral som ble foreslått av Gilead Sciences som en mulig behandling for ebolavirussykdom. Den metaboliseres til GS-441524, en adenosinanalog som hemmer et bredt spekter av polymeraser og deretter unngår eksonukleasereparasjon, forårsaker kjedeavslutning (86-88). Gilead fikk en nødbruksautorisasjon (EUA) for remdesivir fra FDA tidlig i pandemien (mai 2020) og ble senere funnet å redusere dødelighet og re-covery tid i en dobbeltblindet, placebokontrollert, fase 3 klinisk studie utført på 60 prøvesteder, hvorav 45 var i USA (89-92). Deretter rapporterte WHO Solidarity-studien, en storstilt, åpen studie som inkluderte 11 330 voksne pasienter ved 405 sykehus i 30 land rundt om i verden, ingen effekt av remdesivir på dødelighet i slangen, varigheten av sykehusinnleggelsen eller progresjonen til mekanisk ventilasjon (93). Derfor kan ytterligere kliniske studier av remdesivir i forskjellige pasientpooler og i kombinasjon med andre terapier være nødvendig for å avgrense bruken i klinikken og bestemme kreftene som driver disse forskjellige resultatene. Remdesivir tilbyr bevis på prinsipp om at SARS-CoV-2 kan målrettes på nivået av viral replikasjon, siden remdesivir tjære - får viral RNA polymerase ved høy styrke. Identifisering av slike kandidater avhenger av kunnskap om de virologiske egenskapene til en ny trussel. Imidlertid understreker suksessen og den relative mangelen på suksess henholdsvis remdesivir og favipiravir det faktum at legemidler med lignende mekanismer ikke alltid vil gi lignende resultater i kliniske studier.

Dette er vårt produkt.

Hvis du vil ha mer informasjon, klikker du bildet.