Immunminne i aldring: et bredt perspektiv som dekker mikrobiota, hjerne, metabolisme og epigenetikk 3

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Samspillet mellom metabolisme og immunminne

Metabolisme og metabolsk betennelse er nøkkelprosesser som både påvirker og blir påvirket av aldring. Metabolske sykdommer som diabetes mellitus type 2, hjerte- og karsykdommer og overvekt regnes også som aldersrelaterte sykdommer. Disse tilstandene er ledsaget av kronisk betennelse, kalt metaflammasjon, som er drevet av overskudd av næringsstoffer. Selv om triggerne kan variere, er mekanismene bak metaflammasjon og betennelse ganske like.

Mitokondriell dysfunksjon, akkumulering av senescentceller og cellulært rusk, og hyperaktivering av medfødte immunresponser, slik som inflammasom, bidrar til begge prosessene [120]. Derfor er det avgjørende å forstå samspillet mellom cellulær aldring, metabolisme og betennelse i kronologisk aldring og aldersrelaterte metabolske sykdommer for å snu dem.

T-cellemetabolisme

Stillegående T-celler bruker hovedsakelig katabolske prosesser, mens aktiverte celler er avhengige av anabole prosesser for å støtte proteinproduksjon og proliferasjon. Celler må aktivere en kritisk serin/treoninkinase, pattedyrmålet for rapamycin (mTOR), for å indusere anabole veier [121]. Mens den driver vekst og spredning, oppregulerer mTOR også glukosetransport og glykolyse.cistanche tubulosa dosering redditGlykolyse er en av hovedveiene for å generere energi. Selv om det ikke er energieffektivt ——bare 2 adenosintrifosfat (ATP)-molekyler kan genereres fra ett glukosemolekyl — genererer det energi svært raskt, noe som er nyttig for aktive og prolifererende T-celler[122]. Behandling av glukose gir ATP, NADH og pyruvat. Pyruvat omdannes deretter til laktat og eksporteres som melkesyre ved glykolyse eller på annen måte transporteres til mitokondrier for oksidativ fosforylering (OXPHOS).

Klikk her for å vite mer

OXPHOS er en mye mer effektiv bioenergetisk vei, som produserer 36 ATP-molekyler fra hvert glukosemolekyl [123]. I dette tilfellet omdannes pyruvat til acetyl-CoA og går inn i trikarboksylsyresyklusen (TCA-syklusen), som er koblet til elektrontransportkjeden (TCA) gjennom elektrondonorene NADH og FADH2. TCA-syklusen kan fylles på med aminosyrer og oksidasjon av fettsyrer. Fettsyreoksidasjon (FAO) brukes hovedsakelig av celler med lavt energibehov og spiller en kritisk rolle i CD8-minne og CD4 pluss Treg-utvikling [124]. Aktiverte T-celler oppregulerer glutaminopptaket og utfører glutaminolyse for å gi -ketoglutarat, som går inn i TCA-syklusen.

I tillegg kan TCA-syklusmetabolitter regulere immunfunksjoner på andre måter enn energiproduksjon. For eksempel fungerer acetyl-CoA som nøkkelkofaktoren for histonacetylering [125]. I aktiverte T-celler er acetyl-CoA nødvendig for IFNy-produksjon gjennom histonacetylering [126]. Acetyl-CoA bidrar også til acetylering av mitokondrielle proteiner [127], som har store funksjonelle konsekvenser for både medfødte og adaptive immunceller [128].

Stillegående naive T-celler dekker deres energibehov med OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 og TCR-signalering er avgjørende for deres metabolske regulering og overlevelse [130, 131]. Når T-celler aktiveres, oppstår det et umiddelbart behov for energi for effektorfunksjoner og biomassegenerering. Cellene oppregulerer transportører som glukosetransportør 1(GLUT1) og engasjerer seg i aerob glykolyse, og fremmer cytokinproduksjon gjennom veier, slik som fosfoinositid 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR-aksen og mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) signalering[132]. Den glykolytiske bryteren er nødvendig for effektorfunksjonene, f.eks. IFNy-produksjon, men ikke avgjørende for spredning[133]. OXPHOS kan også brukes til sprednings- og overlevelsesformål. Selv om aktiverte T-celler funksjonelt er avhengige av glykolyse, er OXPHOS absolutt ikke uunnværlig: når OXPHOS hemmes med oligomycin, blokkeres T-celleaktivering og proliferasjon [133].

Selv om de er avhengige av OXPHOS og FAO i hviletilstand, må minne T-celler reagere raskt og effektivt ved antigenmøte. Derfor kan de skifte til glykolyse raskere enn naive T-celler [134]. Større mitokondriell masse og en sterk mitokondriell reserverespirasjonskapasitet har vært knyttet til denne bioenergetiske fordelen [135, 136]. I tillegg er mitokondriell fusjon avgjørende for utvikling og funksjon av minne T-celler [137].

Påvirkning av aldring på T-cellemetabolisme

Økt p38 MAPK-aktivitet er en av egenskapene til senescent T-celler. Hemming av p38 forbedrer telomeraseaktivitet, proliferasjon, autofagi og mitokondriell kondisjon, på en mTOR-uavhengig måte [17]. MAPK-hemming forbedrer også T-celle- og antistoffresponser hos influensavaksinerte gamle mus [138].

Pasienter med gain-of-function mutasjoner i PI3K har utarmet naive T-celler, men en akkumulering av senes-cent effektorceller, akkurat som hos eldre [139]. Hemmende mTOR-aktivitet med rapamycinbehandling gjenoppretter delvis den senescerende fenotypen hos disse pasientene. Derfor foreslås overaktiv PI3K/AKT/mTOR-signalering som en av driverne for T-celle-aldring.

Eldre naive T-celler har høyere mitokondriell masse, men interessant nok mindre mitokondriell respirasjonskapasitet, muligens på grunn av transkripsjonell nedregulering av respiratoriske kjedegener [140]. Videre er enzymer med enkarbonmetabolisme mangelfulle i gamle naive T-celler, og tilskudd med formiat og glycin, metabolitter med ettkarbonmetabolisme, forbedrer celleoverlevelse og aktivering [14].

Autofagi er viktig for generering av T-celleminne, og induksjon av autofagi av spermidin forbedrer CD8 pluss T-celleresponser mot influensavaksinasjon hos gamle mus [142]. CD4 pluss minne T-celler hos eldre viser oppregulert oksidativ fosforylering, produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og fettsyreoksidasjon [143].bioflavonoiderDe har også et høyere uttrykk for Sirtuin 1 (SIRT1), en NAD-avhengig deacetylase, sammenlignet med yngre celler. SIRT1 og AMPK, to viktige næringssansende molekyler og negative regulatorer av mTOR, påvirker hverandre positivt [144]. I motsetning til CD4 pluss minneceller har aldringsassosiert terminalt differensiert minne CD8 pluss CD28-T-celler en høy glykolytisk kapasitet, som er knyttet til deres nedregulerte SIRTI-uttrykk [145].

CD8 pluss TEMRA-celler har et høyere uttrykk for glykolyse og glutaminolyse-relaterte gener og en større ATP-pool sammenlignet med naive og EM-celler [146]. Til tross for oppregulert glykolytisk transkripsjon i TEMRA-celler, ligner basale glykolysenivåer på naive og EM-celler. I likhet med EM-celler kan TEMRA-celler raskt øke glykolyse og OXPHOS ved aktivering [146]. Når det gjelder funksjon, er TEMRA-celler i stand til cytotoksisitet og cytokinproduksjon, til tross for sin senescent tilstand og svekket mitokondriefunksjon [17, 36].

Langvarig CMV-infeksjon, kjent for å fremme immunosenescens, endrer også den cellulære metabolismen av T-celler, øker glukoseopptaket, fremmer glykolyse, restrukturerer lipidflotter og forstyrrer kolesterolmetabolismen [147, 148]. I tillegg kronisk betennelse på grunn av livslang CMV Infeksjon forstyrrer bukspyttkjertelceller og øker risikoen for type 2 diabetes hos eldre [149].

B-cellemetabolisme

De metabolske veiene som regulerer T-celler er også essensielle for B-cellefunksjon, selv om det ikke har vært mye forskning på B-celle-metabolisme. Når en B-celle aktiveres ved antigengjenkjenning av BCR- og T-cellehjelpen, aktiverer den PI3K/AKT/mTOR-signalering [150]. Akkurat som aktiverte T-celler, trenger aktiverte B-celler rask energiproduksjon for å øke biomassen og spre seg. Som et resultat øker glukose- og glutaminopptaket, sammen med oksygenforbruk, OXPHOS og mitokondriell ombygging [151]. OXPHOS og glutamin-fylling av TCA-syklusen har blitt foreslått som de kritiske bioenergetiske veiene for B-cellevekst og funksjon, mens glukose var unødvendig [152].

En studie viste at aktiverte B-celler har flere mitokondrier, men lignende mengder mitokondrielt DNA, noe som indikerer at fisjon av naive B-celle mitokondrier med flere nukleoider, snarere enn mitokondriell replikasjon, skjer ved aktivering [152]. En annen studie antydet at mitokondriell ombygging og ROS-nivåer bestemmer skjebnen til aktiverte B-celler. Celler med økt mitokondriell masse og høyere ROS-nivåer ved aktivering er bestemt for klassebryterrekombinasjon, mens celler med redusert mitokondriell masse gjennomgår plasmacelledifferensiering [153].

Energibehovet til aktiverte B-celler i GC-er skifter ofte [154].hvor mye cistanche å taI den hypoksiske lyssonen forbruker cellene mindre oksygen og er mer glykolytiske.mTORC1 er ikke nødvendig for regulering av glykolyse her, men det er kritisk, sammen med c-Myc, for positiv seleksjon av cellene og migrasjon til den mørke sonen for spredning og somatisk hypermutasjon [155,156].

Cistanche kan anti-aldring

Ved GC-modning, når en celle differensierer til minne B-celler, blir den metabolske tilstanden mer rolig med dominerende OXPHOS. Imidlertid er rask reaktivering av mTORC1 og glykolyse mulig for senere differensiering til antistoffproduserende plasmablaster [157]. Videre har minne B-celler høy basal autofagi, noe som er avgjørende for deres overlevelse inntil antigen møter [158,159].

GC-er produserer også langvarige plasmaceller, som kan produsere tusenvis av antistoffer per sekund. Dette er naturligvis svært energikrevende. mTORC1 er essensielt for generering av plasmaceller og antistoffsyntese [160]. Plasmaceller har høye nivåer av glukoseopptak, men mesteparten av glukosen brukes til proteinglykosylering [161]. Likevel ble overlevelse og antistoffproduksjon av plasmaceller svekket når glukosetransportøren Glute ble slettet [162]. Mitokondriell import av pyruvat, levert av glykolyse, er også kritisk for langsiktig vedlikehold av plasmaceller [161].

Til slutt er vevsresidente B1 B-celler mer aktive i glykolyse og OXPHOS enn andre B-celler, de klassiske antikroppsproduserende og minne B-celler. I tillegg er autofagi kritisk for mitokondriell funksjon og selvfornyelse av B1-celler [163].

Påvirkning av aldring på B-cellemetabolisme

Det er mindre litteratur om hvordan B-cellemetabolismen reguleres og påvirkningene fungerer når organismer eldes. En studie viste at antistoff-utskillende B-celler fra eldre individer hadde lavere SIRTI-ekspresjon, og høyere SIRT1-nivåer var assosiert med bedre antistoffrespons mot flere influensavirusstammer [164]. Også naive og aktiverte B-celler hos eldre hadde litt mindre glykolytisk kapasitet og en mer slående reduksjon i OXPHOS. Hos mus hadde gamle B-celler lignende glykolyse- og OXPHOS-hastigheter som deres unge motparter, men kunne ikke ytterligere forbedre OXPHOS ved stimulering [165] . Imidlertid var cellene i stand til å oppregulere glykolyse for å dekke deres energibehov.

Leptin, et pro-inflammatorisk hormon utskilt av adipocytter, er høyere i sirkulasjonen til overvektige individer [166]. Blant ikke-overvektige mennesker er leptinkonsentrasjonen påfallende høyere hos eldre [167]. Leptinoverflod i serumet er også positivt assosiert med skrøpelighet [168]. Etter eksponering for leptin, viser B-celler fra unge magre individer en lignende profil som B-celler fra eldre magre og unge overvektige individer når det gjelder transkripsjonsprofilen og antistoffsekresjonen [167]. Leptin reduserer også influensaspesifikk antistoffproduksjon fra B-celler in vitro. Fedme er kjent for å svekke B-celleresponser på vaksinasjon, og studier tyder på at leptin kan være delvis ansvarlig for dette [169].

I tillegg modulerer post-transkripsjonell glykosylering av antistoffer deres funksjon, og endrede glykosyleringsmønstre har blitt knyttet til aldring [170,171]. 4-Galaktosyltransferaseaktivitet øker med alderen [172], noe som ville ha funksjonelle konsekvenser, selv om det ennå ikke er undersøkt.

Metabolisme i trent immunitet

Metabolsk omprogrammering er en av nøkkelmekanismene bak trent immunitet (også kjent som medfødt immunminne), sammen med kromatinremodellering. Faktisk kan metabolske endringer drive epigenetiske endringer siden visse metabolitter, f.eks. acetyl-CoA, kan regulere epigenetiske enzymer [173]. Fumarat er ett eksempel på TCA-metabolitter som driver epigenetiske endringer. Det kan indusere trent immunitet på egen hånd, og dets akkumulering under denne prosessen induserer trimetylering av histon 3 lysin 4 ved promotorene til IL-6 og TNF [104]. Dette skyldes at fumarat hemmer aktiviteten til lysinspesifikk histondemetylase KDM5.

AKT/mTOR/HIFl-banen er den mest kritiske veien for å indusere aerob glykolyse i -glukantrente monocytter [174]. I motsetning til -glukanindusert trent immunitet, oppregulerer BCG ikke bare glykolyse, men også OXPHOS [175]. Glutaminolyse og kolesterolsyntese er andre viktige metabolske veier for -glukanindusert trent immunitet [104]. Å avbryte disse banene blokkerer disse prosessene in vitro og in vivo.BCG induserer også glutaminolyse, og glutamintilgjengelighet er viktig for den trente responsen [175].

Syntesen av kolesterol i seg selv er ikke avgjørende for trent immunitet, men snarere akkumulering av det mellomliggende mevalonatet. Blokkering av mevalonatgenerering hemmer trent immunitet, mens mevalonat alene kan indusere trent immunitet i monocytter gjennom aktivering av insulinlignende vekstfaktor 1(IGF1)reseptor og mTOR [176].hva er en cistancheVidere er endringene i glykolyse og mevalonatveier observert ikke bare i monocytter, men også i HSPCer [108].

oxLDL, en ikke-mikrobiell induser av medfødt immunminne, oppregulerer både glykolyse og oksygenforbruk, og høy glukosetilgjengelighet forbedrer den trente immunitetsresponsen ytterligere [103]. Tilsvarende er katekolamin-indusert trent immunitet ledsaget av økt glykolyse og oksygenforbruk. Merk at den spesielle metabolske omkoblingen kan variere for forskjellige indusere av medfødt immunminne. For eksempel er stimulering med aldosteron ikke assosiert med forhøyet glykolyse eller OXPHOS, men er avhengig av fettsyresyntese [177].

Foreløpig har trente immunitetsresponser og tilhørende metabolske tilstander ikke blitt karakterisert i sammenheng med aldring. Imidlertid vil flere pågående storskalastudier av BCG-vaksinasjon hos eldre snart kaste lys over effekten av BCG-indusert trent immunitet på metabolismen til gamle immunceller (NCT04537663, NCT04417335).

Rollen til epigenetiske endringer i immunminne

Epigenetiske endringer inkluderer histonmodifikasjoner og DNA-metylering som regulerer måten et gen fungerer på. Disse modifikasjonene er dynamiske og påvirker alle celler og vev gjennom hele livet. Miljø og livsstil, samt aldring, kan føre til dramatiske epigenetiske endringer. For formålet med denne gjennomgangen vil vi fokusere på hvordan aldersavhengige epigenetiske modifikasjoner endrer medfødt og adaptivt immunminne.

DNA-metylering i adaptiv immunitet

DNA-metylering er den mest utbredte epigenetiske modifikasjonen som skjer ved å overføre en metylgruppe til det femte karbonet i cytosinet [178]. DNA-metylering indikerer ikke alltid et lavere genuttrykk; Imidlertid er metylering i genpromotorer generelt assosiert med dårlig TF-binding og redusert transkripsjon [179]. Biologisk kjønn, genetisk bakgrunn, miljøfaktorer og alder påvirker DNA-metyleringsprofilen [180]. Blant disse faktorene er aldersavhengig metylering veldig godt karakterisert. Bemerkelsesverdig nok er forskjellige matematiske modeller utviklet for å forutsi den biologiske alderen basert på metyleringsnivåene til visse CpG-steder fra forskjellige vev eller celler [180-182].

Fremskreden alder er assosiert med et progressivt tap av metyleringsmerker på DNA [183], selv om unormale hypermetyleringsmønstre også observeres i noen genpromotorer [184]. Endringer i metyleringslandskapet er Tap av CD28 co-stimulerende protein i CD4 pluss T-celler er et av de godt karakteriserte aldringsmerkene, som fører til nedsatt T-celleaktivering og differensiering. En sammenligning av metyleringsprofiler til CD28 pluss og CD28"l T-celler avslørte 296 differensielt metylerte gener assosiert med dårlig TCR-signalering og cytotoksisk respons [194]. Videre var uttrykket av genene involvert i inflammasomaktivering høyere i CD28nul T-celler, noe som tyder på at disse cellene har en høyere pre-aktiveringstilstand En annen studie rapporterte at økt metylering ved BACH2-lokuset til CD4 pluss T-cellene i mellom- og aldersgruppene resulterer i lavere BACH2-ekspresjon [195].BACH2 har en regulerende rolle i immunforsvaret responser, modulerer CD4 pluss T-celledifferensiering og kontrollerer inflammasjon [196] Totalt sett bidrar endringer i DNA-metyleringsmønstrene til at CD4 pluss T-celler blir mer inflammatoriske hos eldre.

Noen få studier belyser DNA-metyleringsprofilen til B-celler under aktivering og sykdommer [197-200]; Hvorvidt B-celler påvirkes av aldersavhengige metyleringsendringer er imidlertid ennå ikke kjent.

Histonmodifikasjoner i adaptiv immunitet

N-terminale histonhaler er mål for post-translasjonelle enzymatiske modifikasjoner inkludert acetylering, metylering, fosforylering, ubiquitylering og sumoylering [201]; Imidlertid vil denne anmeldelsen fokusere på metylering og acetylering, som er de mest velkarakteriserte endringene som regulerer histonstrukturen. Metylgrupper legges til histonen av histonmetyltransferaser og fjernes med histondemetylaser [202]. Trimetyleringen av histon 3 lysiner 4(H3K4me3), histon 3 lysin 36(H3K36) og histon 3 lysin 79(H3K79) er knyttet til åpne og aktivt transkriberte regioner [203]. På den annen side er monometylering av histon 3 lysin 9(H3K9me), histon 3 lysin 27(H3K27me) og histon 4lysin 20(H4K20me) assosiert med lukkede og inaktive kromatinregioner. Videre er histonacetylering assosiert med løsnet kromatinstruktur og økt gentranskripsjon [204]. Histonacetyltransferaser katalyserer lysinacetylering, mens histondeacetylaser (HDAC) reverserer modifikasjonen [205]. Post-translasjonelle modifikasjoner av histoner påvirker ikke bare tilgjengeligheten og transkripsjonen av gener, men modulerer også alternativ spleising, DNA-replikasjon og reparasjon [206]. Histoner og epigenetiske merker på histoner gjennomgår overganger med aldring. HSC-er fra gamle mus har flere H3K4me3- og H3K27me3-topper sammenlignet med unge HSC-er [186]. I tillegg ble ekspresjonen av FLT3, en av regulatorene av CLP-er, redusert på grunn av H3K27me3 i de gamle HSC-ene, noe som tyder på en sammenheng mellom dårlig lymfoid differensieringspotensiale av HSCs hos eldre. En omfattende studie utført på unge og gamle eneggede tvillinger viste at kromatinmodifikasjoner under aldring er ikke-arvelige [207]. Dessuten er histonmodifikasjonsprofiler til en viss grad homogene hos unge individer og heterogene blant eldre individer. Heterogenitet i histonmodifikasjoner ble observert mellom individer og også celletyper hos eldre.

Epigenetiske endringer er en av de underliggende årsakene til de store defektene som sees i CD8 pluss T-celler hos eldre. Mer lukkede kromatinregioner er observert i forsterker- og promoterregionene til genene relatert til T-cellesignalering hos eldre sammenlignet med unge [208]. Videre er -7R, i minnet CD8 pluss T-celler, et av de beste genene relatert til flere lukkede kromatintopper hos eldre. Siden IL-7 sikrer homeostase og vedlikehold av T- og B-celler, kan dårlig IL-7-signalering hos eldre være en underliggende årsak til en svekket adaptiv immunrespons [209]. Videre har naive CD8 pluss-celler hos eldre lavere kromatintilgjengelighet ved genpromotorene assosiert med dårlig nukleær respiratorisk faktor 1 (NRF1)-binding [140]. Tatt i betraktning rollen til NRF1 i oksidativ fosforylering, kan redusert kromatinaktivitet delvis forklare den svekkede CD8 T-cellemetabolismen hos eldre [210]. Andre viktige funn av studien er at åpne kromatinregioner er assosiert med en minnecelleprofil, og tilgjengeligheten til promotorene er redusert hos eldre individer.

Som nevnt i DNA-metyleringsseksjonen, observeres en aldersassosiert reduksjon i BACH2-ekspresjon i CD4 pluss T-celler. En annen mekanisme som fører til lavere BACH2-gentranskripsjon er på grunn av Menin-mangel observert i immun senescens [211]. Menin induserer BACH2-ekspresjon ved å binde seg til dets locus og opprettholde histonacetylering. Redusert binding av Menin til BACH2-lokus og deretter redusert BACH2-ekspresjon bidrar til immunosenescens i CD4 pluss T-celler. En studie som undersøkte de epigenetiske endringene i B-celleforløpere hos gamle og unge mus assosierte disse endringene med genuttrykk [212]. Den avslørte at gamle pre-B-celler viser et tap av H3K4me3 på promotorstedet til insulinreseptorsubstrat 1(IRSI), som er assosiert med lavere transkripsjon. Siden insulinsignalering er nødvendig for utvikling av B-celler i benmargen [213], kan redusert insulinvekstfaktor(IGF)-signalering føre til defekter i B-celleutvikling.

Epigenetisk omprogrammering som et kjennetegn på trent immunitet

En distinkt epigenetisk profil regulerer trente immunitetsresponser etter den første fornærmelsen. Som et resultat av visse infeksjoner eller stimuleringer gjennomgår primede celler en epigenetisk omprogrammering som lar dem reagere sterkere på en heterolog infeksjon ved å lette transkripsjonen av gener relatert til betennelse og metabolisme [106].

H3K4me3 er det første karakteriserte epigenetiske merket i monocytter etter -glukanbehandling [91]. Ytterligere analyse avslørte at H3K4me3-topper er beriket på promoterstedene til TNF-, IL6-, IL18-, DESTINY- og MYD88-gener, noe som indikerer at gentranskripsjoner er mer aktive i disse regionene. I tillegg er økt H3K27ac et godt karakterisert histonmerke i trente celler, som fremmer glykolyse og aktivering av PI3K/AKT-vei [174, 214]. Foruten anrikningen i H3K4me3 og H3K27ac, ble redusert H3K9me3 funnet i promotorene av gener relatert til cytokinproduksjon og glykolyse [175]. Siden H3K9me3 er et undertrykkende merke, antyder redusert trimetylering tilstedeværelsen av åpne kromatinregioner. Disse studiene viser at trente immunitetsresponser moduleres av epigenetiske modifikasjoner som letter forbedrede cytokinresponser og spesifikke metabolske endringer. Trente celler deler en felles epigenetisk profil; forskjellige stimuli kan imidlertid føre til mindre unike epigenetiske endringer.

Infeksjoner og visse stimuleringer etterlater merker på DNA-metyleringsprofilen, så vel som histoner, til medfødte immunceller [215]. Studier viser rollen til DNA-metylering i anti-mykobakterierespons etter BCG-vaksinasjon, og skiller respondere fra ikke-respondere [216,217]. Responderere på BCG-vaksinasjon ble karakterisert ved redusert DNA-metylering ved promotorene til inflammatoriske gener [216]. Hvorvidt DNA(de)metylering spiller en direkte rolle i utviklingen av ikke-spesifikke beskyttende responser, blir imidlertid fortsatt undersøkt.

Som hos voksne, blir trent immunitet modulert av histonmodifikasjoner hos eldre. Giamarellos-Bourboulis og kolleger viste nylig at økt cytokinproduksjon ved BCG-vaksinasjon hos eldre ble ledsaget av acetylering av H3K27 ved promoterregionene til TNF- og IL6-gener [113]. Imidlertid er ytterligere studier berettiget for å sammenligne de epigenetiske forskjellene etter medfødt immunminneutvikling mellom voksne og eldre individer og utforske hvordan aldring påvirker epigenetiske merker i sammenheng med trent immunitet.

Tarmmikrobiota som modulerer immunminne

Aldring forårsaker endringer i hele kroppen til mennesker, og billioner av mikrober som lever der, er ingen unntak. Sammensetningen og mangfoldet av tarmmikrobiota skifter dynamisk i spedbarnsalderen, forblir relativt stabil i voksen alder, og begynner å avta med høy alder [218].

Interaksjoner mellom mikrobiota og det adaptive immunsystemet

Tarmmikrobiotaen har viktige roller i å utdanne det adaptive immunsystemet ved å indusere et visst nivå av immunrespons og finjustere betennelsen. For eksempel forbedrer og regulerer Bacteroides fragilis, en kommensal i tarmen, CD4 pluss T-celledifferensiering til T-hjelper 1 (Th1) og Th2[219]. I nærvær av tarmbakterier og TGF blir naive CD4 pluss T-celler Tregs, produserer IL-10 for å opprettholde immunhomeostase. På den annen side induserer Tregs- og Th17-celler i de lymfoide folliklene i tarmen B-celleklassebytte, noe som resulterer i IgA-sekresjon [220,221]. Mikrobiota-assosiert IgA-, IgM- og IgG-sekresjon fra B-celler skjer også via TLR-signalaktivering uten T-cellehjelp [22].

Det adaptive immunsystemet kan begrense den inflammatoriske responsen mot kommensale tarmmikrober mediert av det medfødte immunsystemet. IgA produsert av B-celler er forklart som en del av bærekraftig vert-mikrobe-interaksjon, som kontrollerer den inflammatoriske responsen mot gunstige mikroorganismer [223]. Dessuten uttrykker intestinale Treg-celler TCR-er for intestinale antigener, slik som metabolske produkter og kommensaler, mens andre Tregs i kroppen uttrykker TCR-er for selvantigener [224]. På denne måten undertrykker intestinale Tregs immunresponser mot intestinale antigener og spiller en immunregulatorisk rolle i tarmen.

Hvordan mikrobiota påfallende former utviklingen av det adaptive immunsystemet ble også demonstrert i bakteriefrie mus: mangelen på mikrobielle arter i tarmen er preget av defekter i sekundær lymfoidvevsutvikling [225], og lav IgA-produksjon [226], og redusert Th17 celler og tregs [227]. Det bør bemerkes at kortkjedede fettsyrer (SCFA) produsert av mikrobielle arter i tarmen i stor grad bidrar til immunsystemets utvikling og responser [228].

En sunn sammensetning av tarmmikrobiota er viktig for å beskytte individer mot sykdommer. Som et eksempel gir IL-10 som utskiller IgA pluss plasmaceller og plasmablaster med opprinnelse i tarmen resistens mot eksperimentell autoimmun encefalomyelitt indusert hos mus [229]. En annen studie rapporterte at tarmmikrobiota beskytter mot luftveisinfeksjoner indusert av S.pneumoniae og K. pneumoniae ved å indusere GM-CSF og IL-17A-sekresjon [230].

Rollen til dysbiose i aldring

Forekomsten av tarmdysbiose, ubalansen mellom mikrobielle arter, øker med alderen og er assosiert med en rekke helseproblemer [231]. Det er imidlertid uklart om cellulære og molekylære endringer av immuncellene under aldring påvirker sammensetningen og funksjonen til tarmmikrobiotaen, eller om aldersrelatert dysbiose utløser defekte immunresponser. Det er sannsynlig at begge er sanne samtidig, men en bedre forståelse av interaksjonene mellom tarmmikrobiota og immunsystem er nødvendig for å løse dette spørsmålet.

Når individer eldes, erstattes en nedgang i visse gunstige bakteriearter, som Bifidobacterium, av vekst av patogene arter, dvs. Enterobacteriaceae [232]. En reduksjon i Firmicutes og en økning i Proteobacteria er også rapportert hos eldre mennesker [233]. Dessuten er tarmdysbiose assosiert med flere aldersrelaterte sykdommer, inkludert fedme [234], diabetes type 2 [235], Alzheimers sykdom [236] og økt forekomst av infeksjoner [237-239]. Risikoen for å utvikle kreft er også høyere hos eldre på grunn av dysbiose-assosiert kronisk betennelse, svekket fagocytose av senescent og sovende tumorceller, og svekket aktivering av tumorspesifikke CD8 pluss T-celler [240].

Dysbiose ble også foreslått å være en hovedårsak til ulike aldersassosierte patologier og for tidlig død hos eldre individer ved å utløse overflødig betennelse og flere komplikasjoner, inkludert lekk tarm og reduserte funksjoner i mage-tarmkanalen [228]. I tråd med dette er en spesiell sammensetning og mangfold av mikrobielle arter korrelert med helse, kondisjon og økt overlevelse hos eldre [241,242]. En fersk studie viste at friske eldre opplever en spesiell drift i mikrobiotasammensetningen, mens denne driften mangler hos skrøpelige eldre [242]. Videre korrelerer det å ha høy Bacteroides-overflod under aldring med redusert overlevelse over 4-års oppfølging. Et annet nylig arbeid med 15 års oppfølging rapporterte at Enterobacteriaceae-overflod var signifikant knyttet til dødsfall relatert til gastrointestinale og respiratoriske årsaker hos eldre [243].

Dysbiose kan føre til defekter i integriteten av tarmbarrieren, noe som resulterer i translokasjon av bakteriearter til vertsvevet. Disse bakteriene skaper betennelse gjennom rekruttering av nøytrofiler og differensierte Th17-celler [244]. For eksempel induserer translokasjon av en gram-positiv pathobionts E. gallinarum som er et resultat av defekter i tarmbarrieren Th17-respons og autoantistoffproduksjon [245].

Akkermansia er en gunstig kommensal vist å beskytte tarmbarrierens integritet [228] og forbedre antistoff- og T-celleresponser [246]. Tap av Akkermansia er assosiert med insulinresistens hos gamle ikke-menneskelige primater og mus [247. Redusert butyrat- og Akkermansia-overflod øker tarmlekkasjen, som igjen øker pro-inflammatoriske responser.

En menneskelig studie, derimot, rapporterte at Akker-mani er mer rikelig hos eldre [248]. Videre var Akkermansia signifikant korrelert med serum IgA og CD8 pluss T-celler og negativt korrelert med CD4 pluss T-celler hos eldre mennesker. Bacteroidetes, som er mindre rikelig hos eldre, var positivt korrelert med serum IgG-nivåer og CD4 pluss T-celleoverflod i middelaldersgruppen. Avslutningsvis fremhever denne studien forholdet mellom det adaptive immunsystemet og sammensetningen av tarmmikrobiota, selv om den direkte koblingen mellom dem mangler.

Mikrobiota påvirker også sykdomsforløp og vaksinerespons hos eldre. Selv om den antivirale behandlingen for humant immunsviktvirus (HIV) er vellykket og øker forventet levealder for pasienter, lider eldre HIV pluss mennesker mer av komorbiditeter sammenlignet med HV-eldre. HIV pluss eldre har færre CD4 pluss T-celler og flere CD8 pluss T-celler enn HIV-individer eldre enn 55 [249]. I tillegg er forekomsten av Prevotella i tarmen betydelig høyere hos individer med lave CD4 pluss T-celler. Prevotella var tidligere assosiert med hjerte- og karsykdommer [250], men hvordan det samhandler med immunsystemet er ennå ikke klart. Aldersavhengige endringer i tarmmikrobiota vil sannsynligvis bidra til dårlig immunrespons etter vaksinasjoner [251]. Noen studier rapporterte at probiotiske kosttilskudd øker antistofftitrene etter influensavaksinen hos eldre [252-255], mens noen få studier viste begrenset eller ingen effekt [87,256,257]. Variasjoner i resultatene kan skyldes flere faktorer, inkludert prøvestørrelse, type probiotika og leveringsvei. Likevel antyder studier sterkt at ubalanser i mikrobiota forårsaker svekket immunrespons, og å gjenopprette den sunne sammensetningen kan være gunstig for en bedre vaksinerespons hos eldre.

Medfødt immunminne-induksjon av tarmmikrobiota

Som adaptive immunceller samhandler medlemmer av det medfødte immunsystemet tett med tarmmikrobiotaen. Noen få studier tyder på at mikrobiota kan regulere immunminneutviklingen ved å prime eller tolerere cellene med mikrobielle antigener og SCFAer. For eksempel virker -glukan, en soppcelleveggkomponent, og BCG gjennom henholdsvis Dectin-1- og NOD2-signalveier [91 100]. Siden Dectin-1 og Nod-lignende reseptorer (NLR) finnes på ulike celletyper i tarmen, inkludert ikke-immune celler, er det plausibelt å foreslå at disse cellene utvikler immunminne på grunn av deres eksponering for tarmmikrobiomet . Som støtte for dette argumentet ble det vist at peptidoglykanfragmenter avledet fra tarmmikrobiota primer det medfødte immunsystemet, og fremmer drepekapasiteten til nøytrofiler [258].

Videre ble tarmmikrobiota vist å indusere myelopoiesis for å beskytte mus mot infeksjon [259], tilsvarende økningen i antall myeloide stamceller i benmargen til mus etter trent immunitetsinduksjon ved -glukanadministrasjon [108]. Andre mikrobiota-avledede komponenter, som lipopolysakkarid (LPS), flagellin og -glukan, kan også være i stand til å indusere trent immunitet i tarmene, selv om dosen av stimuli er kritisk for immunminne eller toleranserespons [260]. Som nevnt før, formidles trent immunitet av omfattende metabolsk og epigenetisk programmering. Molekyler og metabolitter produsert av kommensale tarmmikrober og mikrober selv er i stand til å indusere slike endringer i både medfødte og adaptive immunceller [261]. For eksempel, til tross for at det forårsaker en økning i den antimikrobielle aktiviteten, har butyrat produsert av tarmmikrober effekter motsatt av trent immunitet i makrofager, muligens som følge av redusert mTOR-aktivitet og hemming av HDAC3 [262].

Det er viktig å merke seg at ikke-immune celler, f.eks. fibroblaster [263], epitelceller [264] og intestinale stromale celler (ISCs) [265] også er i stand til å danne immunminne, og viser økt respons etter sekundær infeksjon. Det ble vist at ISC-er kunne fjerne infeksjonen raskere under en sekundærrelatert eller urelatert infeksjon, noe som indikerer tilstedeværelsen av immunminne [266]. Derfor bidrar ikke-immune celler også til homeostasen mellom tarmmikrober og immunsystemet.

Tatt i betraktning de sterke koblingene mellom tarmmikrobiota og induksjon av medfødt immunminne, kan det tenkes å anta at trent immunitetsrespons kan dysreguleres av dysbiose hos eldre. Dårlig trent immunitetsrespons kan gjøre eldre mer utsatt for infeksjoner, samtidig som en sprudlende respons kan bidra til sykdomspatogenesen. Imidlertid er mer forskning nødvendig for å forstå hvordan aldersrelaterte endringer i mikrobiota påvirker medfødt immunminne.

Kryssnakk mellom immunsystemet og hjernen

Aldring forårsaker mye forverring av sentralnervesystemet (CNS) gjennom DNA-skader, opphopning av avfallsstoffer, oksidativt stress, forstyrret energihomeostase og nedsatt funksjon [267]. Hjernen og resten av CNS er ikke immunologisk isolert, som en gang trodde: det er omfattende krysstale mellom immunsystemet og CNS. Hjernehomeostase og regenerering avhenger av et robust immunsystem [268]. Derfor bidrar svekkelse av immunsystemet med høy alder til og eskalerer hjernealdring og nevrodegenerative sykdommer.

I CNS-parenkymet er den residente immuncelletypen mikroglia, som stammer fra primitive makrofag-progenitorer i plommesekken tidlig i utviklingen [269]. Microglia er ekstremt viktig for å opprettholde en sunn hjerne. De utfører immunovervåking, reagerer på infeksjoner, orkestrerer kommunikasjonen med det sirkulerende immunsystemet, regulerer nevroner og andre celletyper i hjernen, fagocytterer celleavfall, feilfoldede proteiner, giftige produkter og til og med synapser [270]. Microglia endres av aldring og bidrar til aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer [271]. Deres fagocytiske kapasitet reduseres med økende alder, og de bidrar til en tilstand av kronisk lavgradig betennelse. På grunn av denne anmeldelsens fokus på immunminne, vil vi ikke gå i detalj på mikro-glia og i stedet fokusere på rollen til adaptiv immunitet og trent immunitet i sammenheng med hjernealdring.

Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​forhindrer i stor grad infiltrasjon av immunceller inn i hjernen. Imidlertid er visse immuncelletyper tilstede i cerebrospinalvæsken (CSF) og blod-CSF-barrieren ved choroid plexus (CP) [272]. CP, lokalisert i hjernens ventrikler, er et CSF-produserende epitelcellenettverk med innebygde kapillærer. T-celler er tilstede i CP, og de regulerer handel med immunceller til CSF ved IFNy-avhengig aktivering av CP-epitel [273].

Immunceller bidrar til nevronal overlevelse og nevrogenese under homeostase, ved skade eller under nevrodegenerative forhold [272]. Skade på CNS induserer en beskyttende T-cellerespons som forhindrer nevronalt tap [274]. CD4 pluss lymfocytter spiller den mest fremtredende rollen i denne "nevroprotektive immuniteten."

Nevrobeskyttende T-celleimmunitet

CP inneholder CD4 pluss T-celler med en effektor-minne fenotype som gjenkjenner CNS-spesifikke selvantigener [275]. Disse cellene kan motta signaler fra sirkulasjon gjennom epitelet og CNS gjennom CSF og orkestrere en integrert respons for å opprettholde hjernens homeostase [276]. Astrocytter, en celletype som bidrar til å opprettholde synapser og BBB, blant forskjellige andre funksjoner, antar en nevrobeskyttende fenotype og reduserer nevronal apoptose når de dyrkes sammen med T-celler [277]. Under ryggmargsskade migrerer CNS-spesifikke autoreaktive T-celler til skadestedet, hemmer cystedannelse og bidrar til bevaring av aksoner [278].

Hos T-celle-mangelfulle mus reduseres proliferasjonen av stamceller, noe som fører til lavere antall nye nevroner, mens nevrogenese forsterkes i transgene mus med overflødig CNS-spesifikke autoreaktive T-celler [268]. Supplement av det T-celle-avledede cytokinet IFNy kan forbedre neurogenese hos gamle mus med Alzheimers sykdom [279]. CNS-spesifikke T-celler er også kritiske for romlig læring og hukommelse. Hos immundefekte mus er romlig hukommelse svekket, men kan gjenopprettes med rekonstituering av immunceller selv hos gamle mus [280]. I modeller av motornevronsykdommen amyotrofisk lateral sklerose (ALS), akselererer T-cellemangel sykdommen, mens rekonstitusjon fremmer nevrobeskyttelse og forsinker sykdomsprogresjonen [281-283]. Imidlertid bidrar T-celler til døden av dopaminerge nevroner i musemodeller av Parkinsons sykdom [284].

En mekanisme som T-celler forbedrer hjernens vedlikehold gjennom, er reguleringen av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF). BDNF-signalering via tropomyosinreseptorkinase B(TrkB) spiller vidtrekkende roller, for eksempel i nevrogenese hos voksne [285], hukommelsesdannelse , og gjenfinning [286,287], og er regulert av antidepressive behandlinger [288]. BDNF-nivåer er lavere i Tcell-mangelfulle mus [268]. BDNF er assosiert med depressiv oppførsel og immunisering av mus med et myelin-avledet peptid, genererer CNS-spesifikk immunitet, gjenoppretter BDNF-nivåer, forbedrer nevrogenese og reduserer depressiv atferd [289]. Videre er den sunne stressresponsen hos mus assosiert med T-cellehandel i hjernen og BDNF-nivåer. Engstelig atferd forårsaket av stress reduseres også ved immunisering med et myelin-avledet peptid [290]. Bortsett fra nevroner og mikroglia, er det vist at T-celler selv skiller ut BDNF [291].

Tregs er også vist å være beskyttende og forsinke sykdomsprogresjon i ALS ved å redusere mikroglial aktivering [292]. I modeller for Alzheimers sykdom forbedrer Treg-transplantasjon kognitive evner og reduserer amyloidplakk [293]. Dessuten er et lavere Treg/Th17-forhold korrelert med mer alvorlig sykdom hos pasienter med multippel sklerose, en svekkende autoimmun sykdom som påvirker nevroner [294].

Selv om en overeksuberant immunrespons ville svekke hjernefunksjonen, er en finjustert T-celleimmunitet helt klart avgjørende for sunn hjernehomeostase og restitusjon fra skade. Enhver intervensjon rettet mot dette fenomenet må kontrolleres nøye for å unngå inflammatorisk skade; Imidlertid åpner innsikten i adaptiv immunitets rolle i hjernehelsen nye veier for å motvirke hjerneskade eller aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer.

Opplært immunitet i Microglia

Nyere studier tyder på at medfødt immunminne kan induseres i mikrogliaceller. En studie fant epigenetisk omprogrammering i mikroglia tilstede i minst 6 måneder ved systemisk LPS-administrasjon [295]. Interessant nok, mens en enkelt LPS-injeksjon induserte en trent fenotype i mikroglia, førte gjentatt LPS-injeksjon til induksjon av toleranse. På samme måte ble administrasjon av lavdose TNF også funnet å indusere mikroglia-trening. I en musemodell av Alzheimers sykdom forverret trent immunitet sykdommen mens toleranse lindret den. En fersk studie bekreftet funnet av LPS-indusert trening og demonstrerte at systemisk -glukanadministrasjon også kunne indusere trent immunitet i mikroglia [296]. Imidlertid ble den trente fenotypen av mikroglia bare observert to dager etter primingen og var ikke lenger til stede på dag 7, noe som muligens indikerer mangel på vedvarende epigenetisk omprogrammering. Derfor er det verdt å undersøke styrken og utholdenheten til trening med ulike doser og ulike injeksjonsregimer.

Den aldrende hjernen

Mange hjernefunksjoner forverres med aldring, og noen begynner til og med å avta etter det tredje tiåret av livet [297]. De svekkede funksjonene inkluderer prosesseringshastighet, problemløsning, flytende resonnement, perseptuelle evner, verbal flyt og arbeidsminne. Men svekkelsene korrelerer ikke nødvendigvis med kronologisk alder. Det er snarere et resultat av økt vedlikeholdsbehov gjennom akkumulering av skader og manglende evne til immunsystemet til å overvåke hjernen for å møte disse kravene. Selvfølgelig bidrar aldring til både etterspørselen og manglende evnen til immunsystemet gjennom mekanismene som er diskutert tidligere.

Eldre mikroglia utvikler en pro-inflammatorisk fenotype [298]. Etter en hodeskade eller infeksjon produserer de en overdreven mengde pro-inflammatoriske cytokiner over lengre tid sammenlignet med en sunn ung hjerne [299]. Denne inflammatoriske tilstanden fører til hemmet nevrogenese [300, 301]. Et pro-inflammatorisk miljø hemmer også modulatorer av langtidshukommelse som BDNF og aktivitetsavhengig cytoskjelettassosiert protein og forårsaker minnedysfunksjon [299]. Sirkulerende BDNF-nivåer avtar med alderen hos mennesker, og hjernenivåer er vist å synke i gnagermodeller [302], noe som kan reflektere det aldersassosierte fallet i T-celletall og funksjon.

Aldring er også assosiert med økt rekruttering av effektorminne CD8 pluss T-celler til CP og hjernehinnene - membranene som dekker hjernen [303]. Disse cellene ble vist å svekke mikroglialfunksjonen under homeostase, men øke pro-inflammatorisk cytokinproduksjon ved skade. Dessuten er Treg-tall forhøyet hos eldre individer; Imidlertid er deres migrasjonskapasitet og funksjon sannsynligvis svekket siden de ikke er i stand til å kontrollere nevrodegenerasjon. For eksempel har Tregs av multippel sklerosepasienter den mindre immunsuppressive kapasiteten og er ikke i stand til å overleve i sklerotiske lesjoner i hjernen [304].

I tilfelle av kronisk betennelse, mens medfødte immunceller typisk viser toleranse som fører til lavere cytokinproduksjon, får mikroglia en primet til å vise en mer inflammatorisk fenotype, noe som akselererer kognitiv nedgang [305]. I tillegg observeres høye nivåer av sirkulerende TNFa i eldre organismer. kan også forårsake skade ved å indusere trent immunitet i mikroglia, som diskutert ovenfor. Derfor er en velbalansert medfødt immunitet like viktig for sunn vedlikehold av hjernen som adaptiv immunitet.

Håndtere immunaldring fra alle vinkler

Anstrengelser for å bremse eller tilbakeføre aldring er langt fra sparsomme. Imidlertid er utfallsmålene vurdert av de fleste studier begrenset i den forstand at de ikke tilbyr mekanistisk innsikt eller fokuserer på spesifikke prosesser. Likevel, noen spennende intervensjoner, inkludert kalorirestriksjon, metformin og fysisk trening, forstyrrer aldring på flere nivåer som omfatter immunitet, metabolisme, epigenetikk, mikrobiota og nervesystemet (fig. 2). De følgende kapitlene diskuterer

Fig.2 Lovende anti-aldringsintervensjoner som retter seg mot flere fasetter av aldringsprosessen. Metformin forsinker stamcellealdring, forbedrer mitokondriell funksjon, forhindrer telomerforkorting, reverserer aldersrelaterte epigenetiske modifikasjoner og reduserer tarmlekkasje og dysbiose. Fysisk trening, selv om den startes sent i livet, forbedrer immuncelleantall og -funksjoner, gjenoppretter mitokondriell metabolisme, forhindrer cellulær senescens, motvirker kognitiv tilbakegang og reduserer risikoen for nevrodegenerative sykdommer. Resveratrol, tilgjengelig i druer og rødvin, fungerer som en antioksidant, forlenger levetiden i ulike modellorganismer, demper systemisk betennelse og bremser epigenetisk aldring. Kalorirestriksjon med 20-40 prosent øker levetiden og reduserer dødelighet av alle årsaker hos ikke-menneskelige primater, forsinker epigenetisk aldring, gjenoppretter tarmmikrobiota og bremser kognitiv nedgang. Cellulære mekanismer som deles av disse behandlingene inkluderer begrensning av mTOR/AKT-aksen og aktivering av AMPK og SIRT1 på forskjellige måter for å takle aldringsproblemet og detaljere mekanismene til de mest lovende antialdringsbehandlingene.

Metabolske intervensjoner

For det meste av menneskets utvikling var næringsstoffer knappe, og det krevdes mye fysisk aktivitet for å skaffe dem. Dermed utviklet mennesker seg til å tilpasse seg disse forholdene. Vår nåværende stillesittende livsstil med en overflod av næringsstoffer er foreslått å forårsake den høye forekomsten av metabolske sykdommer, som fedme, diabetes og hjerte- og karsykdommer [306]. Videre er alder en risikofaktor for disse tilstandene, som nevnt før, og immunosenescens har mye til felles med metabolske sykdomsprofiler. Derfor er fokus på metabolske intervensjoner en fornuftig tilnærming til å takle aldring og metabolske forstyrrelser samtidig. Kalorirestriksjon (CR) og trening, som bringer oss nærmere de forfedres forhold, tar ledelsen i denne forskningslinjen.

CR refererer til en reduksjon av totalt kaloriinntak med 20-40 prosent . Fra gjær til ikke-primater har CR gjentatte ganger vist seg å øke levetiden [307]. Hos rhesus-aper reduserte CR fra ung voksen alder risikoen for dødelighet relatert til aldersrelaterte årsaker med tre ganger og dødelighet av alle årsaker med 1.{ {6}} ganger [308]. I en annen studie reduserte CR forekomsten av diabetes, kreft og kardiovaskulær sykdom, samtidig som det forsinket sykdomsutbruddet [309]. En kontrasterende studie rapporterte ingen forbedring i overlevelse, selv om forekomsten av kreft og diabetes ble redusert [310].

I en randomisert kontrollert studie med 218 ikke-overvektige personer, reduserte en 2-års CR-diett sirkulerende TNF-nivåer og reduserte påfallende kardiometabolske risikomarkører, som kolesterol og triglyserider, uten noen intervensjonsrelaterte bivirkninger [311]. Så langt er det ingen studier på mennesker som rapporterer en signifikant effekt av CR på lang levetid. Store og omfattende studier med genetisk mangfoldige populasjoner er nødvendig for å styrke løftet om CR hos mennesker.

Ulike metabolske effekter av CR inkluderer nedregulering av mTOR og insulinsignalering og aktivering av SIRT1, som alle har brede implikasjoner på immuncellefunksjon [312]. CR er vist å forsinke T-celle senescens hos rhesus-aper [313]. Videre ble CD4t og CD8 pluss naive Tcell-pooler utvidet, og tymisk produksjon og T-celleproliferasjon ble økt, men IFNy-produksjon av CD8 pluss-celler ble redusert etter CR. Selv om reduksjon av antall kalorier som tas ser ut til å reversere aldersinduserte metabolske endringer og forbedre helse og lang levetid, er det viktig å merke seg at noen få studier på gnagere rapporterte en svekket adaptiv respons og økt dødelighet mot influensa A og West Nile virus hos eldre dyr etter CR [314,315]. En nylig musestudie avslørte imidlertid beskyttende effekter av CR mot M.tuberculosis-infeksjon. Denne effekten var relatert til metabolsk skift preget av mTOR-hemming, men økt glykolyse og redusert FAO, sammen med

økt autofagi [316].mTOR-hemmer rapamycin virket synergistisk med CR og ytterligere forbedret autofagi, noe som førte til mer effektiv hemming av M. tuberculosis.

I likhet med CR, er trening lovende å forstyrre immunosenescens. Regelmessig trenende eldre kvinner hadde bedre NK- og T-cellefunksjoner sammenlignet med alderstilpassede stillesittende kvinner [317]. Naive T-celletall og thymusproduksjon var høyere hos fysisk aktive eldre, lik unge voksne, sammenlignet med stillesittende [318]. De hadde også lavere sirkulerende IL-6 og høyere IL-7, noe som er avgjørende for utvikling av T-celler. Imidlertid skilte ikke senescent CD8 pluss T-celletall seg mellom gruppene. Etter et 8-ukers treningsprogram viste immunceller hos eldre voksne økt autofagi og nedregulert NLRP3-inflammasom [319]. Trening forbedret også mitofagi og mitokondriell biogenese i skjelettmuskelceller og immunceller, og gjenoppretter den cellulære metabolske statusen svekket av aldring [320].

Bortsett fra livsstilsintervensjoner, blir kjemiske metabolske regulatorer også undersøkt for deres antialdringspotensial. Metformin, trygt brukt hos mennesker i mer enn 60 år for sin glukosesenkende effekt, demper aldersassosierte kjennetegn gjennom en mengde mekanismer. Disse inkluderer aktivering av AMPK, hemming av mTORCl, forbedret mitokondriell biogenese, nedregulering av insulin/IGF1-signalering og aktivering av SIRT1 [321]. Videre forsinker met-formin stamcellealdring og reduserer telomerforkorting. Totalt sett ser det ut til å virke på alle kjennetegn ved aldring. En stor klinisk studie med mer enn 3000 individer i alderen 65-79 planlegges for øyeblikket for å vurdere antialdringspotensialet til metformin (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, en annen mTOR-hemmer, svekket immunosenescens og forbedret antistoffrespons på influensavaksinasjon hos eldre [322]. Selv om de fleste undergrupper av immunceller ikke ble endret i denne studien, ble T-celler positive for programmert celledødsprotein 1 (PD-1), en markør for utmattelse, markant redusert. En oppfølgingsstudie med 264 eldre forsøkspersoner rapporterte oppregulert antiviralt uttrykk, forbedret respons på influensavaksinasjon og totalt sett færre infeksjoner [323]. SIRT1-aktivering er en annen tilnærming for å takle immunosenescens. Det er kjent for å forbedre B-celleproliferasjon og funksjon, og kan derfor bidra til å forbedre antistoffresponser som avtar med alderen [324]. SIRT1 kan modulere metabolske veier gjennom protein- og histondeacetylering [325]. Mål for SIRTl inkluderer NF-KB, hypoksi-induserbar faktor 1-alfa (HIFla) og FOXO-transkripsjonsfaktorer. Videre potenserer SIRT1-aktivering BCG-indusert trent immunitetsrespons [326]. Til tross for musestudier med SIRT1-aktivatorer som viser forsinkede aldersrelaterte fenotyper og økt levetid [327, 328], er det ingen bevis som tyder på at SIRTl er assosiert med lang levetid hos mennesker [329].

Resveratrol, en polyfenolforbindelse som finnes i rødvin, er en potent aktivator av SIRT1[330]. Det er også vist å aktivere AMPK, og undertrykker derfor mTOR-signalering[331]. Bortsett fra in vitro-studier og inflammatoriske sykdomsmodeller som viser resveratrols antioksidant- og antiinflammatoriske aktivitet[332], avslører flere musestudier dens antivirale kapasitet[333,334]. Når det gjelder lang levetid, klarte ikke studier å rapportere en signifikant levetidsforlengelse av resveratrol i friske mus [327,335]. Hos mus som ble matet med en diett med høyt kaloriinnhold, endret imidlertid resveratrol transkripsjonsprofilen mot den til standardmatede mus [336]. Det forbedret også insulinfølsomheten og økte overlevelsen. Lignende resultater ble observert hos rhesus-aper på en diett med høyt fettinnhold og høyt sukker [337]. Tretti-dagers tilskudd av overvektige menn med resveratrol induserte metabolske endringer gjennom AMPK-SIRT1-aksen og reduserte systemisk betennelse, glukose og triglyseridnivåer [338]. En lignende studie rapporterte imidlertid ingen gunstige effekter av resveratrol [339].

Totalt sett er det svært lovende terapeutiske tilnærminger rettet mot metabolske veier som ligger til grunn for immunosenescens og aldersassosierte metabolske sykdommer. Imidlertid er det nødvendig med randomiserte kontrollforsøk i stor skala på mennesker for å se om disse spennende observasjonene i ikke-menneskelige primater og mindre modellorganismer kan oversettes for menneskelig bruk.

Strategier som modulerer epigenetikk

Epigenetiske intervensjoner har blitt brukt for flere aldersrelaterte sykdommer, f.eks. kreft, diabetes og Alzheimers sykdom; Imidlertid er bare noen få studier spesifikt rettet mot aldersavhengige endringer i den epigenetiske strukturen [340]. I stedet fungerer metabolske intervensjoner som brukes for å stoppe immunogen også ved å endre det aldersassosierte epigenetiske landskapet. Resveratrol, CR og metformin er tre lovende terapeutiske alternativer for å rekonfigurere aldersrelatert DNA-metylering og histonmodifikasjoner hos eldre.

En spennende studie viste at regenerering av thymus resulterte i en 2.5- år yngre epigenetisk alder [341]. Deltakere mellom 51 og 65 år fikk en 1-års behandling med rekombinant humant veksthormon, dehydroepiandrosteron (DHEA), som er en steroidhormonforløper, og metformin. Behandlingen førte til gjenopprettet funksjonell tymisk masse, endringer i immuncellesubsettene og cytokinproduksjon, samt endret epigenetisk profil, som var assosiert med yngre alder.

Rhesus-aper, som ble utsatt for 40 prosent kalorirestriksjon, var sent ute med å vise metyleringsendringene som ble funnet hos de eldre apene [342]. Selv om denne studien ikke gir direkte bevis på en lengre levetid assosiert med forsinket metyleringsdrift, antyder den at CR kan brukes til å bremse aldringsprosessen. I tråd med dette resulterte forbedring av levetiden til mus med resveratrol eller CR i langsommere epigenetisk aldring [343]. Livslang CR har også vist seg å forhindre aldersrelaterte DNA-metyleringsendringer i hjernen, og gir nevrobeskyttelse [344].

Noen få studier forklarer hvordan CR kan påvirke epigenetikk. Disse mekanismene inkluderer redusert histonacetylering mediert av økt SIRTI-ekspresjon, høyere DNA-metyltransferase (DNMT) aktivitet og hypermetylering av spesifikke regulatoriske gener, slik som Ras [340]. Tilsvarende virker metformin på epigenetiske merker ved å aktivere SIRT1 og hemme HDACer [345]. Så vidt vi vet, er det ingen forskning som undersøker effekten av CR på aldringsrelaterte epigenetiske endringer, muligens på grunn av begrensningene ved å implementere slike langsiktige intervensjoner på mennesker.

Potensielle behandlinger rettet mot mikrobiota

Siden tarmmikrobiota regulerer vertsmetabolisme, påvirker antialdringsintervensjoner rettet mot metabolisme uunngåelig tarmmikrobiotaen. Som et eksempel, i tillegg til å virke på metabolske veier, modulerer metformin tarmmikrobiotaen. En studie som undersøkte effekten av metformin hos overvektige og gamle mus fant en reduksjon i IL-1 og IL-6 i epididymalfettet, som var assosiert med endringer i tarmmikrobene [346]. Videre hadde type 2 diabetespasienter som tok metformin en høyere forekomst av Akkermansia i tarmene [347], som var korrelert med lavere bakteriell translokasjon og risiko for dysbiose [348]. I tråd med disse reduserte metformin aldersrelatert lekk tarm og betennelse hos mus [349].

En annen behandlingsstrategi for å stoppe immunogen ved å målrette mikrobiotaen er bruken av pro- og prebiotika. Probiotika er kosttilskudd som inneholder levende mikroorganismer, mens prebiotika er substrater som mikroorganismer kan utnytte til livets opphold [350]. Selv om det er motstridende bevis, tyder studier på at regelmessig bruk av probiotika kan modulere mangfoldet og overfloden av tarmmikrober, og redusere forekomsten av dysbiose [351,352]. Probiotika er assosiert med forbedret immunrespons tydelig fra økt B- og T-celletall, økt NK-celleaktivitet [353] og høyere IgA-produksjon mot influensavirus hos eldre individer [354]. Videre bidro tilskudd med probiotika til å redusere veksten av opportunistiske bakterier Clostridium dif-file blant eldre [355]. I motsetning til disse funnene, viste en metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier ingen gunstig effekt av probiotika på redusert inflammatorisk cytokinproduksjon [356].

Kombinasjonen av probiotika med prebiotika, dvs. synbiotika, har også gunstige effekter, som probiotikatilskudd. To måneders behandling hos eldre individer med en synbiotisk formel forbedret de metabolske syndromparametrene i sirkulasjonen betydelig og reduserte inflammatoriske proteiner, som TNF og C-reaktivt protein [357]. En dobbeltblind 4-ukers symbiotisk behandlingsstudie rapporterte en økning i Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes og metabolitten butyrate i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo, mens Proteobacteria og pro-inflammatoriske cytokiner var lavere [358].

Kalorirestriksjonen kan være en annen behandlingsstrategi for å forbedre kognitive funksjoner, metabolske parametere og tarmmikrobiota hos eldre. CR bremset den kognitive nedgangen i en musemodell av Alzheimers sykdom, assosiert med økte Bacteroides i tarmene. Eldre mus som fikk 30 prosent færre kalorier i 2 måneder, viste betydelige endringer i mikrobiotaen mot en mer balansert sammensetning som ligner på unge mus [359]. Livslang CR induserte mer omfattende endringer i mikrobiotaen, reduserte konsentrasjonen av inflammatoriske peptider og økte levetiden til mus [360]. Imidlertid avslørte en fersk studie at alvorlig CR, mer enn 50 prosent, forstyrrer mangfoldet av mikrobiota og fører til vekst av patogene bakterier C. difficile [361]. Derfor er det avgjørende å nøye bestemme omfanget og varigheten av CR.

Intervensjoner for hjernealdring

Fysisk trening er en utmerket måte å fremme hjernens helse. Trening motvirker kognitiv svikt, reduserer demensrisiko, forbedrer romlig hukommelse og forbedrer nevroplastisitet [362]. Fysisk aktivitet kan dempe effekten av risikoalleler for hukommelsessvikt [363] og beskytte mot utvikling av Alzheimers sykdom [364,365]. En systematisk gjennomgang av 16 studier med totalt 163 797 deltakere rapporterte at regelmessig trening førte til henholdsvis 28 prosent og 45 prosent risikoreduksjon ved demens og Alzheimers [366]. Merk at den treningsassosierte risikoreduksjonen ble observert i de fleste individuelle studiene uavhengig av frekvensen og intensiteten av treningen.

Studier antyder antioksidant- og antiinflammatoriske effekter av trening som potensielle mekanismer bak nevrobeskyttelse [367,368]. Antiinflammatoriske konsekvenser av trening inkluderer redusert sirkulerende IL-6 men økt IL-10 og IL-1RA, lavere antall Treg, høyere antall inflammatoriske monocytter i sirkulasjon og hemmet monocyttfunksjon [ 369]. I tillegg til disse er fysisk trening assosiert med redusert senescent T-celler, økt NK-celle cytotoksisitet og nøytrofil fagocytose, og lengre telomerer i leukocytter [370]. I tillegg forbedret moderat kardiovaskulær trening serobeskyttelse etter influensavaksinasjon hos eldre [371]. Å bremse ned immunosenescens vil begrense hjernealdring og kognitiv nedgang gjennom forbedret immunovervåking og reparasjon av CNS.

Dessuten øker til og med en enkelt treningsøkt BDNF-nivåene som forbedres ytterligere med vanlig trening [372]. Interessant nok er den treningsrelaterte økningen i BDNF mer uttalt hos menn sammenlignet med kvinner. Ketonlegemer er også vist å indusere BDNF-ekspresjon [373,374], noe som muligens bidrar til den nevrobeskyttende effekten av ketogene dietter ved nevrologiske sykdommer [375].

CR er en annen intervensjon vist for å forhindre nevronal skade. Det fører til økt BDNF-ekspresjon og forbedret nevrogenese [376], forårsaker et energisk skifte fra glykolyse til bruk av ketonlegemer, beskytter integriteten av hvit substans og forbedrer langtidshukommelsen hos mus [377]. Hos rotter fremmer et alternativ-dagers CR-regime nevronal motstand mot kjemisk indusert skade [378]. En mekanisme for CR-indusert nevrobeskyttelse er sannsynligvis på grunn av undertrykkelsen av oksidativt stress i hjernen [379,380]. Imidlertid ble alvorlig CR med 50 prosent reduksjon i kaloriinntaket rapportert å forårsake depressiv oppførsel hos rotter [381]. I musemodeller av Alzheimers sykdom er CR i stand til å begrense amyloid plakkavsetning [382 383], muligens gjennom en mekanisme som involverer SIRT1-aktivering [384].

Til tross for alle de positive resultatene hos gnagere, er nevrobeskyttende effekter av CR ikke veldig tydelige hos ikke-menneskelige primater, mens store menneskelige studier mangler [385]. Likevel resulterte en liten randomisert kontrollert studie med mennesker i ingen signifikant forbedring i kognitiv funksjon [386]. En annen klinisk studie på eldre voksne viste forbedret minnescore etter 3 måneder med CR [387]. Forbedret hukommelse, sammen med høyere funksjonell tilkobling i hippocampus, ble rapportert hos overvektige kvinner som gjennomgikk en 3-måneds CR-diett [388]. Mer omfattende menneskelige studier med CR er nødvendige for å forstå omfanget av de nevrobeskyttende effektene.

Interessant nok ble BCG-vaksinasjon nylig vist å redusere risikoen for Alzheimers og Parkinsons sykdommer hos pasienter med blærekreft behandlet med BCG-immunterapi, sammenlignet med ikke-behandlede pasienter [389, 390]. Ved behandling av blærekreft påføres BCG direkte i blæren, i stedet for den vanlige intradermale administreringsveien. Spennende fremtidige forskningsprosjekter vil være å vurdere effekten av intradermal BCG på nevrodegenerative sykdommer og undersøke de underliggende mekanismene for å finne ut om trent immunitet spiller en rolle i de nevrobeskyttende effektene. For tiden pågår en klinisk studie med intradermale BCG-injeksjoner hos sent-debuterende Alzheimers-pasienter (NCT04449926).

Avsluttende kommentarer

Biologisk aldring er en kompleks prosess som involverer alle systemer i organismen. Immunsystemet er i sentrum av det, og samhandler med alle de andre. Det aldrende immunsystemet er en årsak for eldres høye mottakelighet for blant annet infeksjoner og aldersrelaterte metabolske og nevrodegenerative sykdommer. Derfor er forbedring av medfødte og adaptive immunologiske responser enormt viktig for å redusere infeksjonsrelatert sykelighet og dødelighet og forbedre vaksinerespons hos eldre individer. Her presenterte vi også en stor mengde forskning som antydet nye roller til immunminne i metabolsk regulering og opprettholdelse av et sunt sentralnervesystem. Å nærme seg aldring fra alle vinkler, med immunitet som en sentral node, og utforme antialdringsintervensjoner rettet mot de vanlige mekanismene som er allestedsnærværende påvirket av aldring, er en fornuftig måte å forske videre på. Atferdsmessige intervensjoner som kalorirestriksjon og fysisk trening samt farmakologiske midler som metformin og resveratrol er i stand til å regulere mange fasetter av aldring og har gitt lovende resultater i dyremodeller og mennesker. En omfattende strategi er avgjørende for mennesker som streber etter å leve lange liv med sunne tarmer, funksjonelle hjerner og fri for alvorlige infeksjoner.

Erklæringer

Interessekonflikt Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

Open Access Denne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den opprinnelige forfatteren (s)og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angi om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren. For å se en kopi av denne lisensen, besøk http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Denne artikkelen er hentet fra Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x