Immunrespons i COVID-19: Hva er det neste?

Koronavirussykdommen 2019 (COVID-19) har vært en global pandemi i mer enn 2 år, og den påvirker fortsatt vår daglige livsstil og kvalitet på enestående måter. En bedre forståelse av immunitet og dens regulering som respons på SARS-CoV-2-infeksjon er påtrengende nødvendig. Basert på gjeldende litteratur gjennomgår vi her de ulike virusmutasjonene og de utviklende sykdomsmanifestasjonene sammen med endringene av immunresponser med spesifikke fokus på den medfødte immunresponsen, nøytrofile ekstracellulære feller, humoral immunitet og cellulær immunitet. Ulike typer vaksiner ble sammenlignet og analysert basert på deres unike egenskaper for å fremkalle spesifikk immunitet. Ulike terapeutiske strategier som et antistoff, antivirale medisiner og betennelseskontroll ble diskutert. Vi spår at med den tilgjengelige og stadig nye teknologien, kraftigere vaksiner og administreringsplaner, mer effektive medisiner og bedre folkehelsetiltak, vil COVID-19-pandemien være under kontroll om kort tid.

cistanche supplement fordeler-hvordan styrke immunforsvaret

FAKTA

1. SARS-CoV-2-infeksjonsassosierte immunresponser er sentrale i patogenesen av COVID-19.

2. Medfødte immunsystemer registrerer viralt RNA gjennom TLR3, TLR7 og RIG-1 og hyperaktiverer medfødte immunresponser.

3. Dysregulerte nøytrofile ekstracellulære feller (NET)-formasjoner induserer immuntrombose og forverrer betennelse i lungene til pasienter med COVID-19.

4. Lymfocytopeni indusert av apoptose og syncytia-dannelse fremmer COVID-19-progresjonen. 5. SARS-CoV-2-vaksiner kunne ofte ikke blokkere infeksjon, men gir immunitet for å redusere sykdommens alvorlighetsgrad.

ÅPNE SPØRSMÅL

1. Hvordan bestemme betydningen av spesifikke CD8+ T-celler i immuniteten mot SARS-CoV-2?

2. Hvordan vil covid-19-pandemien ende? Vil covid-19 bli endemisk?

3. Hvordan vil Omicron-varianten utvikle seg? Hvilke immunegenskaper vil neste variant ha?

4. Vil flokkimmunitet bygget opp av vaksinasjon og naturlige infeksjoner stoppe overføringen av SARS-CoV-2-viruset?

Pandemiske smittsomme sykdommer har herjet det menneskelige samfunn flere ganger, inkludert tidene med "Ateneplagen" (over 100,000 dødsfall i 430 f.Kr.), Yersinia pestis (50 millioner dødsfall i 1340) eller "spansk influensa" " (50 millioner dødsfall i 1918). Disse inkluderer også flere virussykdommer som HIV (40 millioner dødsfall i 1980–2000), H1N1 "Svineinfluensa" (300 000 dødsfall i 2009), gul feber, Zika, Ebola, SARS, MERS og det nåværende koronaviruset sykdom 2019 (COVID-19) forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Til tross for det har det gått mer enn to år siden den første opptredenen av covid-19, og livsstilen, økonomiske aktivitetene og sosiale atferdene i verden vår blir fortsatt påvirket av denne pandemien [1]. Med over 500 millioner bekreftede covid-19-tilfeller (over 6 % av verdens befolkning) og rundt 6,5 millioner dødsfall over hele verden, viser det forårsakende viruset, SARS-CoV-2 [2–6], en raskt voksende slektsforskning til nå å garantere en klassifisering for minst 13 varianter og ser ut til å bli endemisk, med mutasjoner ved N-terminalen og reseptorbindingsregionen, inkludert p.Glu484Lys funnet i de farligste variantene [7], Fig. 1. Variantene bekymringsfulle (VoC) har vært Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) og Omicron (B.1.1.529), med Delta og Omicron som de mest alarmerende ener [8]. Forferdelig nok har en ny variant med Delta-ryggraden og Omicron-spike dukket opp [9]. Det er gjort store fremskritt med å kontrollere covid-19-pandemien, men mye av innsatsen fokuserer fortsatt på å redusere infeksjon og sykdomsgrad ved vaksinasjon (mer enn 11 milliarder vaksinedoser administrert) [10–12], noe som av og til forårsaket noen bivirkninger [13]. I mellomtiden har viruset en tendens til å utvikle seg til varianter med høy overføring og lav patogenisitet [14]. Dessverre er det nesten sikkert at viruset vil få nye mutasjoner, muligens med høyere patogenisitet. Her gjennomgår vi yin og yang av medfødt og adaptiv immunitet for akutt SARS-CoV-2-infeksjon og legger vekt på åpne utestående spørsmål.

Fig. 1 Mutasjonslandskapet til piggproteinene til utvalgte SARS-CoV-2-varianter. Det øverste panelet viser mutasjonsprofileringen og prevalensen av piggproteiner på tvers av 13 SARS-CoV-2-linjer som fikk en gresk betegnelse og 7 nylig oppståtte SARS-CoV-2-varianter med offentlig oppmerksomhet. Overordnede avstamninger til de nye SARS-CoV-2-variantene er avbildet i tabellen. De nederste bildene viser siden og ovenfra av den 3-dimensjonale strukturen for Omicron spike-proteinet med mutasjonsaminosyrer kartlagt [170]. Merk: Innsettingsmutasjonene er ikke profilert.

UNDERLIGGENDE BELASTNENDE TILSTANDEN OG INFEKSJONSALVARLIGHET

Flertallet av personer infisert med SARS-CoV-2 opplever mild til moderat luftveissykdom, inkludert feber, hoste, kortpustethet, muskelverk, hodepine, tap av smak og lukt, sår hals, tetthet eller rennende nese; mens noen blir alvorlig syke og trenger legehjelp, spesielt eldre og de med underliggende medisinske tilstander som hjerte- og karsykdommer, diabetes, kronisk luftveissykdom eller kreft [15]. Det er klart at de inflammatoriske tilstandene, så vel som immunstatusen til pasientene, er avgjørende for å bestemme forløpet av sykdomsprogresjonen [12]. Den avdøde blant covid-19-pasienter viste en sterk assosiasjon med alder [1]. Gruppen på 30 år eller yngre hadde færre dødeligheter, mens gruppen på 65 år eller eldre viste dramatisk høy dødelighet (Data.CDC.gov). I de fleste land ble det observert flere dødsfall hos infiserte menn enn hos infiserte kvinner [16]. En høyere dødsrate for COVID-19 ble også observert hos røykere, overvektige personer og pasienter som led av kronisk nyresykdom, hjerte- og karsykdommer eller kreft [17]. Den største endringen i dødsraten er assosiert med den nylige opptredenen av Omicron-varianten, som er svært overførbar med en dødelighet lavere enn andre VoC [18, 19]. Selvfølgelig kan denne endringen i dødsraten skyldes suksessen med vaksinasjon. Det er faktisk rapportert at blant de uvaksinerte, spesielt de over 75 år, er dødeligheten fortsatt svært betydelig [20]. Som flygende pattedyr er flaggermus et super dyrekretsreservoar av virus, spesielt koronavirus. Flaggermus har imidlertid et unikt immunsystem som er godt balansert mellom forsvar og immuntoleranse, noe som hindrer dem i å utvikle patologiske endringer etter virusinfeksjon. De har forbedret konstitutiv ekspresjon av interferoner (IFN), interferonstimulerte gener og flere varmesjokkproteiner. På den annen side har flaggermus redusert stimulator av interferon-gener (STING) og undertrykt NLR-familiens pyrindomene som inneholder 3 (NLRP3) inflammasom [21]. I motsetning til flaggermus er mennesker ikke fullstendig motstandsdyktige mot noen koronavirusinfeksjoner [21]. Det er interessant å merke seg at, i motsetning til infeksjoner med andre virus som kopper, meslinger eller rabies, eksponering for SARS-CoV-2, spesielt med Omicron-varianten, hos individer som mottok en vaksine eller ble friske etter en tidligere infeksjon med andre varianter, kan føre til sykdom, men med mildere eller ingen symptomer [22]. Slik unndragelse av immunsystemet gjør eliminering av viruset vanskeligere. Genetisk variasjon i SARS-CoV-2-viruset er absolutt en viktig medvirkende årsak til ufullstendig immunbeskyttelse. Det meste arbeidet til nå støttet sterkt forestillingen om at SARS-CoV-2 ikke infiserer sirkulerende blodleukocytter, siden de ikke uttrykker SARS-CoV-2-reseptoren, det angiotensinkonverterende enzymet 2 (ACE2). En helt fersk studie [23] antydet at opptil 6 % av blodmonocyttene kan være infisert med viruset, men dette krever ytterligere bekreftelse. En annen viktig faktor er at slimhinnenes SARSCoV-2-spesifikke IgM og IgA forfaller veldig raskt [24]. Det er også mulig at virusnøytralisering kun kan oppnås av de reseptorbindende domene (RBD)-spesifikke antistoffene og at RBD er skjult av proteinfolding til rett før binding til ACE2 [25].

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

MEDFØRT IMMUNITET

Tallrike studier gjennom de siste to årene har etablert det medfødte immunsystemet som en kritisk forsvarer mot SARSCoV-2. I de beste tilfellene eliminerer medfødt immunitet SARS-CoV-2 uten aktivering av det adaptive immunsystemet, og skaper dermed en såkalt "never-COVID"-kohort. Denne oppfatningen støttes sterkt av en nylig lansert human SARS-CoV-2 utfordringsstudie (NCT04865237), der 36 unge helsefrivillige ble administrert intranasalt med 10 TCID50 av SARS-CoV-2/menneske/GBR/ 484861/2020 (en D614G som inneholder pre-alfa villtypevirus; Genbank-aksessnummer OM294022). Overraskende nok forble 16 frivillige (~44,4 %) uinfiserte etter bevisst SARS-CoV-2-eksponering. Deres C-reaktive protein (CRP), SARS-CoV-2 nøytraliserende antistoff og piggspesifikke IgG forblir negative, ekskluderer bidragene fra adaptive immunceller i slike beskyttelser [26]. Imidlertid kan de medfødte immunforsvarerne også bli skadelige når de aktiveres upassende under SARSCoV-2-infeksjoner [27].

CELLULÆR MEDFØRT IMMUNITET

Genetiske bevis indikerer at cellemediert medfødt immunitet spiller en nøkkelrolle i resistens mot COVID-19 og i patogenesen av alvorlig sykdom [28–30]. Gener som dukker opp som å spille en nøkkelrolle inkluderer kjemokiner og deres beslektede reseptorer og medlemmer av IFN-banen. Cellulære og medfødte immunreseptorer som gjenkjenner SARS-CoV-2 tilhører forskjellige klasser [31]. Genetiske data fra mus og mennesker viser utvetydig at GU-rike RNA-sekvenser gjenkjennes av Toll-like reseptor 7 (TLR7) i plasmacytoide dendritiske celler (pDC) og TLR8 i konvensjonelle DC og myeloidceller [32]. Disse TLR-reseptorene er lokalisert i det endosomale rommet og utløser IFN-produksjon (pDC), antigenpresentasjon og ukontrollert betennelse i senere stadier. I samsvar med disse in vitro og in vivo musedataene, var TLR7 genetisk mangel assosiert med alvorlig sykdom [33]. Cytosoliske reseptorer inkludert det retinsyre-induserbare gen-1 (RIG-1)-komplekset har også blitt foreslått å registrere SARS-CoV-2-nukleinsyrer [31]. Til slutt tyder nyere bevis på at lektiner av C-type på overflaten interagerer med de glykosidiske komponentene til spike og spiller en viktig rolle i viral inntreden [34–37]. Pro-inflammatoriske makrofager er den viktigste immuncelletypen som uttrykker høye nivåer av ACE2 [38]. Ved SARS-CoV-2-infeksjon frigjør disse makrofagene inflammatoriske cytokiner og kjemokiner inkludert CC-motiv kjemokinligand 7 (CCL7), CCL8 og CCL13 for å rekruttere og aktivere T-celler. I sin tur produserer T-celler IFN- og andre cytokiner for å aktivere makrofager ytterligere [39]. Denne positive tilbakemeldingssløyfen driver økningen og fortsettelsen av den patologiske betennelsen. Epidemiologiske data viser at eldre voksne og personer med underliggende helsetilstander viste en dramatisk høy grad av alvorlig sykdom og dødelighet [17]. Sammen med aldring er det en tendens til å øke inflammatoriske makrofager [40]. Dette forklarer ikke bare hvorfor kroniske inflammatoriske sykdommer er mer utbredt, men gir også en mulighet for den høye forekomsten av alvorlige tilfeller av covid-19 hos eldre mennesker. Sammen med dette scenariet er det rimelig å forstå hvorfor SARS-CoV-2-infeksjon hos de med underliggende medisinske tilstander også viste en høyere forekomst av alvorlig sykdom og dødelighet [12]. Enkeltcellesekvensering i kombinasjon med cytometri etter flytid (CyTOF), Cite-Sequencing eller flerfarget medcytometri har vært spesielt informativ når det gjelder å beskrive avvikene til medfødte immunceller hos COVID-19-pasienter. Tidlig ble det påvist at granulocytter og monocytter ble dramatisk endret hos pasienter med alvorlige sykdomsforløp, mens moderate og milde sykdomsforløp viste ganske regelmessige inflammatoriske celleaktiveringsprogrammer med høyt nivå av humant leukocyttantigen-DR (HLA-DR) og CD11c-ekspresjon [ 27]. Ved alvorlig covid-19 er monocytter preget av høynivåekspresjon av alarminer og CD163, mens major histocompatibility complex (MHC)-molekyler reduseres. Innenfor nøytrofilrommet observeres celletilstander som minner om myeloid-avledede suppressorlignende celler ved alvorlig COVID-19, og samtidig overuttrykkes cellulære programmer som er nødvendige for dannelse av nøytrofile ekstracellulære feller (NET). Videre er forekomsten av nøytrofile forløpere i blodet tydelig for akutt myelopoiese hos pasienter med alvorlig COVID-19. Mononukleære fagocytter er ekstremt plastiske og mangfoldige og gjennomgår ulike former for aktivering og toleranse [41, 42]. Makrofagers funksjon har en adaptiv komponent som har blitt referert til som "trening". Opplært medfødt immunitet ligger til grunn for patogen-agnostisk beskyttelse assosiert med utvalgte vaksiner, infeksjoner og cytokiner som interleukin-1 (IL-1) [43]. Det er bevis på at trent medfødt immunitet kan bidra til motstand mot covid-19. For eksempel, hvis mødre ble indirekte eksponert for den levende poliovaksinen på grunn av vaksinasjon, ble det funnet at babyene deres hadde redusert symptomatisk infeksjon med COVID-19 [44]. Relevansen av opplært medfødt immunitet mot covid-19 og vaksiner i nåværende bruk gjenstår å definere. Et stort klinisk problem med alvorlig covid-19 er utviklingen av et "acute respiratory distress syndrome" (ARDS) assosiert med langvarig respirasjonssvikt og høy dødelighet. Her er også medfødte immunceller relatert til denne patofysiologiske reaksjonen ved alvorlig COVID-19 [45]. Hos ARDS-pasienter akkumuleres CD163-som uttrykker monocyttavledede makrofager som ervervet en profifibrotisk transkripsjonsfenotype [45]. De profibrotiske programmene til lungemakrofager i COVID-19 minner om cellulær omprogrammering tidligere identifisert ved idiopatisk lungefibrose. Påfallende nok in vitro eksponeringen av monocytter for SARS-CoV-2 induserte tilstrekkelig en slik profifibrotisk fenotype [45]. Andre medfødte immunceller er også endret i COVID-19 [46]. For eksempel, hos alvorlige COVID-19-pasienter, viste Nature Killer-celler (NK) en forlenget ekspresjon av IFN-stimulerte gener (ISG), mens tumornekrosefaktor (TNF)-induserte gener ble observert ved mild og moderat sykdom. Videre viste NK-celler i alvorlig COVID-19 nedsatt funksjon mot SARS-CoV-2-infiserte celler og nedsatt anti-fibrotisk aktivitet [46]. Andre studier antydet at utidig transformerende vekstfaktor (TFG)-responser begrenser de antivirale funksjonene til NK-celler ved alvorlig sykdom [47]. Overraskende nok ble andre blodavledede celler inkludert megakaryocytter og erytroide celler også preget av økt ekspresjon av ISG-er ved alvorlig, men ikke mild COVID-19 som ytterligere støtter forlenget IFN-respons som er direkte relatert til sykdommens alvorlighetsgrad [48]. Videre ser det ut til at SARS-CoV-2 utløser en medfødt funksjonalitet i en undergruppe av T-celler, nemlig høyt aktiverte CD16+ T-celler, som hovedsakelig forekommer ved alvorlig COVID-19 i CD4, CD8 og δ T-celle-rom [49]. Det ble påvist at økt generasjon av C3a ved alvorlig covid{101}} induserte denne særegne T-celle-fenotypen. Funksjonelt muliggjorde CD16 immunkompleksmediert, T-cellereseptor (TCR)-uavhengig degranulering og cytotoksisitet, som så langt ser ut til å være spesifikk for SARS-CoV-2.

Disse funksjonene ble videre knyttet til frigjøring av nøytrofile og monocyttkjemoattraktanter og mikrovaskulær endotelcelleskade, hvor sistnevnte ble gjort ansvarlig for de heterogene og mangfoldige kliniske symptomene som involverer mange forskjellige organer i alvorlig COVID-19. Bekymringsfullt er persistensen av den cytotoksiske fenotypen til CD16+ T-cellekloner utover akutt sykdom som også kan være involvert i patofysiologiske mekanismer assosiert med langvarig COVID. Dette krever imidlertid åpenbart ytterligere undersøkelser. Medfødt funksjonalitet til CD16+ T-celler ser ikke bare ut til å spille en viktig patofysiologisk rolle, men andelen av disse cellene sammen med plasmanivåer av komplementproteiner oppstrøms for C3a ble vist å være assosiert med dødelige utfall.

cistanche supplement fordeler-øke immunitet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

HUMORAL MEDFØRT IMMUNE REAKSJON PÅ SARS-COV-2-SINFEKSJON

Medfødt immunitet består av en cellulær og en humoral arm [50]. Komponenter av den humorale armen til medfødt immunitet er et mangfoldig sett med molekyler, som komplementkomponenter, samlinger (f.eks. Mannosebindende lektin, MBL), fikoliner og pentraksiner (f.eks. C-reaktivt protein, CRP og PTX3) [50 , 51]. Disse væskefasemønstergjenkjenningsmolekylene har funksjoner som ligner på antistoffer (autoantistoffer). Blant disse ante-antistoffene ble MBL funnet å binde spike ved å gjenkjenne dens glykosidgrupper og hemme SARSCoV-2 [36]. Alle VoC-er inkludert Omicron ble anerkjent av MBL. MBL-haplotyper ble funnet å være assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad [36]. Pentraxin 3 (PTX3), men ikke dets fjerne slektning CRP bandt SARS-CoV-2-nukleoproteinet, men det gjenstår å avklare om gjenkjennelsen forsterker betennelse [36]. Faktisk har PTX3 dukket opp som en viktig biomarkør for sykdommens alvorlighetsgrad med for eksempel død som endepunkt [52–56]. Resultatene er utvidet til å omfatte langvarig COVID [57] med PTX3 som en del av en alvorlighetsgrad av sykdommen. Komplement har dukket opp som en vei for forsterkning av betennelse og vevsskade [58]. Lektinbanen kan spille en rolle i komplementaktivering. Små pilotstudier tyder på at målretting av komplement ved å hemme C3-konvertasen eller ved å blokkere mannoseassosiert serinprotease (MASP) og lektinveien kan være gunstig ved COVID-19 [49, 59–63]. Hvorvidt disse terapeutiske tilnærmingene også kan påvirke funksjonaliteten til de høyt aktiverte CD-{26}}-T-cellene med medfødt immunfunksjon krever ytterligere undersøkelser [49]. Dermed spiller humoral medfødt immunitet (ante-antistoffer) en viktig rolle i COVID-19. MBL representerer en ikke-redundant resistensvei mot SARS-CoV-2 VoC. Pentraxinene CRP og PTX3 gir viktige prognostiske indikatorer, med PTX3 som integrerer myeloidcelle- og endotelcelleaktivering. Det vil være viktig å videre utforske verdien og betydningen av ante-antistoffer som biomarkører (PTX3), kandidatterapi (MBL) og terapeutiske mål (komplement). Makrofager og monocytter uttrykker en rekke mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), inkludert TLR, (NOD)-lignende reseptorfamilieproteiner (NLR), fraværende i melanom 2 (AIM2) og den sykliske GMP-AMP-syntase (cGAS)-STING-veien. Disse kan utløse medfødte immunresponser på virusinfeksjon gjennom direkte infeksjon og sensing av SARS-CoV-2 eller ved å oppdage skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) eller patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) frigjort av infiserte celler som fungerer som en feedforward-mekanisme som forplanter den systemiske inflammatoriske responsen. Enkeltcellesekvensering og andre cytometriske analyser har etablert tilstedeværelsen av SARS-CoV-2 RNA i humane lungemakrofager [30, 39] og blodmonocytter [64]. Verken humane lungemakrofager eller monocytter uttrykker den primære SARS-CoV-2- 2-internaliseringsreseptoren ACE2, og som sådan er alternative mekanismer for viral internalisering blitt foreslått, inkludert Fcreseptor-mediert opptak [23, 65]. Lungemyeloidceller infisert med SARS-CoV-2 induserer transkripsjonsprogrammene og signaliserer kaskader av medfødt immunrespons. SARS-CoV-2-infiserte celler oppregulerer kjemokiner, cytokiner, IFN-vei og TNF-assosierte gener [30, 39]. Disse virker for å hemme viral ekspansjon og rekruttere monocytter og T-celler til infeksjonsstedet. Imidlertid ble overdreven frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner tidlig identifisert hos alvorlige COVID-19-pasienter [66]. Deteksjonen av viralt RNA driver potensielt aktivering av denne transkripsjonsresponsen ved endosomal TLR3 og TLR7, samt SARS-CoV-2 E-proteindeteksjon på cellemembranen av TLR2 [67]. Nylige rapporter har vist tilstedeværelsen av et oligomerisert apoptoseassosiert flekklignende protein som inneholder et kaspaseaktiverende og rekrutteringsdomene (CARD) sammen med NLRP3 i monocytter og lungemakrofager fra COVID-19-pasienter [68]. Monocyttene viste en samtidig aktivering av caspase-1, og spaltning og translokasjon av gastrin D-porekomplekset til plasmamembranen, en nedstrøms hendelse av inflammasomaktivering som letter cytokinfrigjøring og går foran den inflammatoriske lytiske celledødsprosessen kjent som pyroptose . Sera fra COVID-19-pasienter er faktisk beriket for IL-1, IL-18 og laktatdehydrogenase (LDH), noe som indikerer pågående pyroptose [68]. I lungene til COVID-19-individer er inflammasomaktivering ikke eksklusivt for SARS-CoV-2-infiserte celler, noe som tyder på at parakrine signaler forårsaket av SARS-CoV-2-infeksjon kan indusere pyroptose i naboceller , potenserer den inflammatoriske responsen og sykdommens alvorlighetsgrad [64]. Inhibitorer rettet mot komponenter i inflammasomveien, inkludert caspase-1 og NLRP3 reduserte patologi i en humanisert musemodell av SARS-CoV-2-infeksjon [65], noe som tyder på at terapeutisk målretting av NLRP3-inflammasomet kan gi translasjonsfordeler etter hvert som samfunnet skrider frem å leve sammen med SARSCoV-2. Det er imidlertid viktig å huske på at de fleste studier på menneskelige pasienter er avhengige av post-mortem vev og derfor representerer den mest alvorlige formen av sykdommen. Det gjenstår derfor å se om inflammasomhemming kan gi effektive resultater ved milde former for COVID-19. Den medfødte immunresponsen på SARS-CoV-2-infeksjon er ikke begrenset til makrofager og monocytter og er ofte assosiert med unormal aktivering og rekruttering av nøytrofiler. Det er rapportert at det er en dramatisk økning i myeloide-avledede suppressor-lignende celler (MDSC-lignende) [69], spesielt i de i alvorlige stadier av covid{104}}, noe som bidrar til patogenesen av SARS-CoV{ {106}} infeksjon. MDSC-er kan forsinke fjerningen av SARS-CoV{108}}-viruset og hemme T-celleproliferasjon og funksjoner. Nøytrofiler er kjent for å frigjøre NET og ubalansen mellom NET-dannelse og nedbrytning spiller en sentral rolle i patofysiologien gjennom å fange inflammatoriske celler og forhindre rekruttering av vevsreparerende celler. Strategier som dysregulerer dannelsen av NET eller ødelegger NET med midler som DNase, kan representere nye terapier for COVID{110}}-pasienter, spesielt de som lider av alvorlig sykdom [2], se nedenfor.

NETTDRIVET VASKULÆRE OKKLUSJONER DRIVPATOLOGI I ALVORLIG COVID-19

Under membranbruddet av granulocytter i prosessen med NET-dannelse, de forhåndsdannede pro-inflammatoriske cytokinene (f.eks. IL-6) og kjemokiner (f.eks. IL-8, CCL3) samt antimikrobielle peptider (f.eks. bakteriedrepende/permeabilitetsøkende protein og histoner), serinproteaser (f.eks. nøytrofil elastase og proteinase 3), andre enzymer (f.eks. myeloperoksidase, laktoferrin, lysozym og fosfolipase A2), og reaktive oksygenarter (ROS) frigjøres i nærheten av NET. Aktiviteten til de løselige mediatorene falmer når NET dannet i høye nøytrofiltettheter har en tendens til å aggregere. Disse aggregatene virker anti-inflammatorisk ettersom NET-bårne proteaser proteolytisk bryter ned inflammatoriske mediatorer og toksiske histoner [70, 71]. Viktigere er at DNA-bundne proteaser ikke antagoniseres av anti-proteaser [72]. Dermed regnes dannelsen av NET som et tveegget sverd som i utgangspunktet initierer betennelse og senere hjelper til med å orkestrere oppløsningen. Ubalansen mellom NET-dannelse og nedbrytning kan også drive betennelse, for eksempel ved å okkludere kar og kanaler [73]. De første rapportene om rollen til NET hos pasienter med COVID-19 ble allerede publisert kort tid etter utbruddet av pandemien og beskrev forhøyede nivåer av NET-markører som cellefritt DNA, citrullinert histon H3 (citH3) og myeloperoksidase-DNA (MPO-DNA) komplekser i sera til disse pasientene [74]. Enkeltcellesekvensering av blodavledede nøytrofiler fra perifert blod støttet en omprogrammering av en undergruppe av nøytrofiler mot NET-formasjonsrelaterte transkripsjonsprogrammer, spesielt ved alvorlig COVID-19 [27]. Serum fra pasienter med COVID-19 så vel som viruset i seg selv var angivelig i stand til å utløse NET-dannelse ledsaget av økende nivåer av intracellulær ROS [74–76]. Denne ROS-NET-veien danner sammen med aktivering av nøytrofiler, dannelse av nøytrofile blodplateaggregater og intravaskulær aggregering av NET beriket med komplement og vevsfaktorer okklusive NET-avledede immuntromboser, fig. 2. Dette er spesielt farlig i mikrovaskulaturen, hvor det oppstår alvorlig organskade på grunn av forstyrret mikrosirkulasjon [72, 77–79]. På grunn av deres sentrale rolle i patofysiologien til COVID-19, er NET et hovedmål for terapeutisk intervensjon. Terapeutiske doser av heparin ble vist å forhindre aggregering av NET av nano- og mikropartikler, og effektiviteten av denne behandlingen hos COVID-19-pasienter ble nylig vist [80, 81]. Videre er heparin kjent for å akselerere den DNase I-medierte nedbrytningen av NET, og første forsøk med Dornase Alfa, en rekombinant DNase, har blitt utført [82, 83]. Disulfiram var også rapportert vellykket i reduksjonen av NET, økt overlevelse og forbedring av blodoksygenering i dyremodeller, noe som gjør det til en ny lovende kandidat for behandling av NET-relaterte patologier hos pasienter med COVID-19 [84 ]. Til slutt diskuteres hemmere av peptidyl-arginindeiminaser (PADs) som terapier for å behandle NET-relaterte trombotiske komplikasjoner hos pasienter med COVID-19, men ingen kliniske studier har blitt utført ennå [85].

Fig. 2 NETosis. Immunfluorescens oppdager NET-komponentene citrullinert Histone H3 og nøytrofil elastase (begge grønne) samt ekstranukleært DNA (DAPI; rødt) i karene i en sentral menneskelunge. Merk at de intravaskulære DNA-enzym-histon-kompleksene fyller hele lumen til mange kar (noen av de tilstoppede karene er merket med stjerner).

MÅLRETT mot TYPE I IFN-PRODUKSJON AV SARS-COV-2

Mens medfødt immunitet utgjør den første linjen i vertsforsvaret mot virusinfeksjon, er type-I IFN-responsen kjernen som gir antivirale aktiviteter til vertsceller, som består av to store påfølgende trinn, inkludert IFN-produksjon og ekspresjon av ISG-er [{{1 }}]. Her fokuserer vi spesifikt på regulering av type-I IFN-produksjon, som er det første og kritiske trinnet for en effektiv medfødt immunrespons og derfor primært er målrettet av SARS-CoV-2-proteiner for undertrykkelse.

Som vist i fig. 3, initieres type-I interferonproduksjonen av gjenkjennelsen av dobbelttrådet RNA (dsRNA) generert i løpet av virusets livssyklus av RIG-1-lignende reseptorer (RLR), inkludert RIG -1 og/eller melanomdifferensieringsgen 5 (MDA5) i cytoplasmaet, eller TLR-ene i endosomet [87]. Ved lasting med dsRNA, kan RIG-1 og MDA5 samhandle med det adapter mitokondrielle antivirale signalproteinet (MAVS), noe som fører til dannelsen av et signalkompleks bestående av TANK-bindende kinase 1 (TBK1) og induserbar IκB-kinase (IKKi) . TBK1/IKKi-komplekset fosforylerer deretter interferonregulatorisk faktor 3/7 (IRF3/7), og fremmer deres translokasjon inn i kjernen for å drive IFN-/ekspresjon. I mellomtiden kan TLR-ene, slik som TLR3, også gjenkjenne PAMP-er i endosomet for å indusere cytokiner og kjemokinproduksjon, og forbedre den medfødte immunresponsen [87].

Under denne prosessen ble det rapportert at SARS-CoV-2 kodet for minst 14 proteiner, som utgjør omtrent halvparten av de totale proteinene kodet av viruset, for å forstyrre IFN-produksjonen [88–90]. Disse proteinene inkluderer den strukturelle membranen (M), nukleokapsid- (N)-proteinene, tilleggsproteinene (3, 6, 8 og 9b), og de ikke-strukturelle proteinene (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14 og 15) generert fra en stor åpen leseramme (ORF) som koder for 1ab av papainlignende proteinase (NSP3, NLpro) og 3C-lignende proteinase (NSP5, 3CLpro) -mediert spaltning. Undertrykkelse av IFN-produksjon av SARS-CoV-2-proteinene ble primært utført gjennom fire typer mekanismer, inkludert å unnslippe viral RNA-gjenkjenning (av N, ORF9b, NSP1 og NLpro), kompromittere RIG-1 eller TLR-er signalering (ved M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b og ORF9b), rettet mot TBK1-komplekset (ved M, N, NSP13, ORF9b,), og forstyrre IRF3-aktivering (ved M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 og ORF8), Fig. 3. Tilsvarende den omfattende forstyrrelsen av IFN-produksjon av SARS-CoV-2-kodede proteiner, viste pasienter med COVID-19 vanligvis en forsinket type I IFN-respons [90], dvs. IFN-produksjonen ble hemmet på det tidlige stadiet av SARS-CoV-2-infeksjon, noe som lar viruset oppnå vellykket replikasjon i vertscellene, og undergraver den asymptomatiske infeksjonen. Forbedring av IFN-respons på dette stadiet viste seg å bidra til å begrense SARS-CoV-2-infeksjon [91–93].

cistanche fordeler for menn styrker immunsystemet

Etter en latent IFN-respons, viste pasientene med COVID-19, spesielt de i alvorlige former, en vesentlig overdreven IFN-respons manifestert med ukontrollert cytokinstorm og betennelse, tilsvarende en annen arm av den forsinkede type I IFN-responsen kl. det sene stadiet [90], som nyere studier kaster lys over. Zhao et al. rapporterte at en ekspresjonsnivåbasert dobbelrolle av det strukturelle N-proteinet kan være delvis ansvarlig, der lavdose-N-proteinet var undertrykkende mens høydosen var fremmende, for aktivering av IFN-signalering. Dette fungerte ved å dobbeltregulere fosforyleringen og kjernefysisk translokasjon av IRF3 [94]. Alternativt har Ren et al. fant at SARS-CoV-2 kan aktivere IFN-respons uventet via cGAS-STING-signalveien, som ble indusert av de cytoplasmatiske mikrokjernene produsert i multinukleatsyncytia mellom celler som uttrykker spike og ACE2 [95]. Resultatene ble ytterligere bekreftet uavhengig av Zhou et al., som viste at celle-cellefusjon var tilstrekkelig til å indusere cytoplasmatisk kromatin, og den cytoplasmatiske kromatin-cGAS-STING-veien, men ikke den MAVS-medierte virale RNA-sensing-veien, bidrar til interferon og proinflammatorisk genuttrykk ved cellefusjon [96]. Interessant nok var flere SARS-CoV-2-proteiner (3CLpro, ORF3a og ORF9) også i stand til å målrette STING for å regulere IFN-responsen [97], noe som sannsynligvis indikerer en kompleks tilbakemeldingsinteraksjon mellom SARSCoV-2 og medfødt immunitet, og derfor kreves det en velbalansert immunforstyrrelse rettet mot IFN-respons for COVID-19-behandling.

Fig. 3 Målretting type I IFN-produksjon av SARS-CoV-2. En skjematisk demonstrasjon av de virale proteinene. De som er merket med asterisker ble rapportert å regulere IFN-produksjonen. b IFN-produksjonssignalveier målrettet av SARS-CoV-2-proteiner. SARS-CoV-2-infeksjon induserer en forsinket type-I IFN-respons, som underbygges av den inhiberte RIG-I/MDAS-MAVS-signaleringen på et tidlig stadium og den cytoplasmatiske mikronuklei-aktiverte cGAS-STING-signaleringen på det sene stadiet .

ADAPTIV IMMUNITET: HUMORAL IMMUNITET MOT SARS-COV-2

Adaptiv immunitet gir patogenspesifikk immunitet, som utrydder infeksjon og gir lang hukommelse og tilbakekalling av immunresponsene, fig. 4. Ved å produsere antistoffer spiller B-celler en kritisk rolle i antiviral immunitet. Ulike klasser av antistoffer som IgM, IgA, IgG og IgE er involvert i humorale immunresponser på virusinfeksjoner. Disse antistoffklassene er karakterisert ved deres iboende egenskaper, funksjoner, vevsfordelinger og halveringstid. Ved SARS-CoV-2-infeksjon eller vaksinasjon er IgD og IgM de første antistofftypene som produseres. Den positive testen av IgM-antistoff indikerer at viruset kan være tilstede eller at en pasient nylig er blitt frisk fra infeksjonen og at virusets spesifikke immunrespons har begynt [98]. Under SARS-CoV-2-infeksjon starter symptomene rundt dag 5 og kroppen begynner å produsere IgM-antistoffer rundt 7–8 dager etter infeksjon [99]. På grunn av utilstrekkelig affinitetsmodning har IgM-antistoffer en relativt lav affinitet sammenlignet med IgG. På den annen side, på grunn av deres pentameriske natur, har IgM-antistoffer høy aviditet for antigener og spiller kritiske roller i opsonisering.

IgG-antistoffer vises vanligvis senere under en immunrespons på grunn av tiden som trengs for deres affinitetsmodning for å oppnå høy aviditet og mer potent kapasitet til å nøytralisere patogener, aktivere komplementveien og drepe infiserte celler gjennom antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC). IgG-antistoffer har en relativt lang halveringstid i serum og er assosiert med B-celleminne. IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2 utvikles ikke før rundt 14 dager etter infeksjon [100]. En positiv test for IgG er en god indikasjon på å ha blitt smittet eller vaksinert. Interessant, blant de som er infisert av SARS-CoV-2, er detekterbare IgG-antistoffer hovedsakelig IgG1 og IgG3 [101]. IgA-antistoffer produseres rett etter IgM med serumnivåer høyere enn IgM og er hovedantistoffklassen i slimhinneoverflater og sekresjoner. Det har blitt rapportert at SARS-CoV-2--spesifikk IgA kan oppdages før opptreden av IgM og dominerer de tidlige nøytraliserende responsene [102]. IgA danner dimerer ved sekresjon for å øke aviditeten. IgA-antistoffer som skilles ut i luftveiene spiller en nøkkelrolle i slimhinneimmunitet mot SARSCoV-2-infeksjon ved å lette aggregering og forhindre den første infeksjonen av vertsceller. Det er viktig å merke seg at påvisbare nivåer av nøytraliserende antistoffer mot SARS-CoV-2 begynner å synke innen tre måneder etter milde og asymptomatiske infeksjoner. Dette kan forutsi forbigående immunitet og økt risiko for reinfeksjon. Interessant nok har flere grupper rapportert en klar assosiasjon mellom omfanget av T-celleimmunitet og humoral respons hos rekonvalescente individer [103–105]. Pasienter med alvorlig covid-19 ble funnet med lave mutasjonsfrekvenser i gener for tungkjedevariable regioner i de første ukene etter infeksjon, spesielt i disse antistoffene mot spikeproteinet [106], noe som indikerer suboptimal immunoglobulinmodning. Videre har en forsinkelse i fremveksten av antistoffer, inkludert anti-SARSCoV-2 nøytraliserende antistoffer, også blitt registrert i alvorlige former sammenlignet med mildere former for COVID-19 [107, 108]. Disse er i tråd med det faktum at CD4+ T-celler er essensielle for å opprettholde dannelsen av germinal senter (GC) og B-celledifferensiering som fører til isotypebytte og immunoglobulinmodning, to trekk ved T-celleavhengig humoral respons. Konsekvent er defekt GC-dannelse assosiert med utarming av CD4+ T-celler i lymfeknutene til alvorlige covid{31}}-pasienter [109]. Denne defekten og forsinkelsen i utvikling av antistoffer mot spikeprotein kan bidra til viral spredning og lengre persistens av SARS-CoV-2 hos pasienter [110]. Dessuten var for tidlig T-celleutarming på grunn av apoptose assosiert med en lavere B-cellerespons hos individer infisert med filovirus [111] eller retrovirus [112, 113]. Derfor, i hvilken grad døden til CD4+ T-celler ved apoptose [114] kan korrelere med en forsinkelse i å montere en effektiv humoral respons og i å utvikle følgetilstander, fortjener derfor videre undersøkelse.

cistanche planteøkende immunsystem

ADAPTIV IMMUNITET: CELLULÆR IMMUNITET OG MOTSTAND MOT SARS-COV-2

Spesifikk cellulær immunitet mot SARS-CoV-2 medieres av T-celler. Disse cellene er naive og sirkulerer i blodstrømmen og perifere lymfoide organer til de møter deres spesifikke antigenpeptid presentert av MHC. SARS-CoV-2-viruset i seg selv eller nakne virale peptider kunne ikke aktivere T-celler. Høyaffinitetsinteraksjon mellom selv-MHC presenterte SARS-CoV-2-peptider og TCR induserer spredning og differensiering av T-celler til celler som er i stand til å bidra til å fjerne virusinfiserte celler eller hjelpe til med produksjonen av antistoffer. Klasse I MHC presenterte endogene antigenpeptider som aktiverer CD8+ T-celler, mens klasse II MHC presenterte eksogene antigenpeptider som aktiverer CD4+ T-celler. SARS-CoV-2-spesifikke T-celler er kritiske i immuniteten mot infeksjon, og mottakelighet for alvorlig sykdom er rapportert å korrelere med HLA-alleler [115]. Det er kjent at inflammatoriske monocytter og makrofager samt DC uttrykker ACE2 som tillater inntreden av SARS-CoV-2 i disse profesjonelle antigenpresenterende cellene for å aktivere T-celler, spesielt CD8+ T-celler. Selv om ACE2-ekspresjonen på makrofager og DC bare er på mellomnivåer, kan samekspresjonen av CD209 (DC-SIGN) dramatisk lette SARS-CoV-2-inngang i DC [116]. Det bør påpekes at SARS-CoV-2-infeksjoner i de fleste tilfeller ikke fremkaller en dramatisk inflammatorisk respons i makrofager og DC. IL-6 er nesten uoppdagelig og andre cytokiner som IL-1 er svært lave [117]. Dette kan begrense deres migrasjon til lokalt lymfoid vev og modning til celler med ekspresjon av kostimuleringsmolekyler som er svært effektive til å presentere antigen til resirkulerende T-celler, noe som indikerer en robust T-cellerespons på SARS-CoV-2 kan være vanskelig å indusere og dermed begrense utviklingen av immunitet. Det er viktig å merke seg at B-celler også kan tjene som SARS-CoV-2-antigenpresenterende celler, spesielt de med overflateimmunoglobulin spesifikt for SARS-CoV-2-antigener. Pasienter med COVID-19 i det alvorlige stadiet ble manifestert med reduserte perifere lymfocytter, kalt lymfopeni eller lymfocytopeni, som ble antatt å fremme sykdomsprogresjonen [118]. Siden lymfocytter knapt uttrykker ACE2, er det lite sannsynlig at det er et direkte mål for SARS-CoV-2-viruset [119]. To store indirekte mekanismer ble foreslått for å forklare lymfocyttapet. Den ene er den økte celleautonome døden, først og fremst ved apoptose. T-celler isolert fra pasienter med alvorlig COVID-19 viste en økt tilbøyelighet til å dø via apoptose, noe som fremgår av et høyere nivå av kaspaseaktivering og fosfatidylserineksponering, og en høy grad av spontan apoptose [114]. Dette var sterkt assosiert med økt løselig Fas-ligand i sera, og med økt ekspresjon av Fas/CD95 på T-celler, spesielt på CD4+ T-celler [114, 120]. Mens både ytre og indre apoptose, men ikke nekroptose, ble funnet å være involvert, beskyttet behandling med Q-VD, en pan-caspase-hemmer, de isolerte T-cellene fra celledød og forbedret ekspresjonen av Th1-transkripter [114]. Konsekvent ble TNF- og IFN- funnet fremtredende oppregulert i sera til pasienter med alvorlig COVID-19, som var relatert til et fenomen kalt cytokinstorm eller viral sepsis [31]. Dette fenomenet er i det minste delvis indusert av en inflammatorisk celledød PANoptosis, forkortet for blandet celledød av pyroptose, apoptose og nekroptose. Det er viktig at den TNF-/IFN- -induserte dødeligheten hos dyr kunne reddes, sammen med det økte nivået av T-celler, i Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ mus, der PANoptose ble undertrykt [121]. En annen mekanisme som er ansvarlig for tap av lymfocytter er ikke-autonomt mediert av syncytia, som effektivt kan induseres av SARS-CoV-2 via dets fusogene spikeprotein diktert av et innebygd bi-arginin-motiv [122]. De flerkjernede syncytiene ble funnet å være i stand til å internalisere infiltrerte levende lymfocytter, fortrinnsvis CD8+ T-cellene, for å danne celle-i-celle-strukturer, et unikt fenomen som er utbredt i tumorvev [123] og spiller viktige roller i klonal seleksjon og immunhomeostase og lignende [124–126]. Som standard, som skjer i kreftceller, resulterte dannelsen av celle-i-celle-strukturen primært i døden til de internaliserte lymfocyttene i syncytia, noe som førte til en rask eliminering, som kunne reddes ved enten å blokkere syncytia-dannelsen eller celle- in-celle-mediert død, og gir dermed et nytt mål for covid{80}}-terapi [127–130]. Interessant nok ser det ut til at de to lymfopenimekanismene har en preferanse for de målrettede lymfocyttene, med den autonome for CD4+ T-celler mens den ikke-autonome for CD8+ T-celler [114, 122], hvorvidt preferansen også gjelder andre typer lymfocytter og dens biologiske egenskaper og potensielle implikasjoner tilsier videre undersøkelse. I tillegg til direkte å regulere cellulariteten til lymfocytter, ble syncytia nylig vist å være i stand til å aktivere cGAS-STING-signalering via indusering av de nakne cytoplasmatiske mikrokjernene [95, 96], og å initiere inflammatorisk celledød [131], som begge, Selv om det kan bidra til å etablere en anti-infeksjonsimmunitet, vil det til slutt fremme betennelse og vevsskader som fører til alvorligere kliniske tilstander. Tilfeldigvis viste den mindre patogene Omicron-varianten av SARS-CoV-2 en kompromittert evne til å indusere syncytiadannelse i celler som uttrykker humant ACE2 [132–134]. Sammen kan syncytia og ulike typer celledød tjene som et viktig knutepunkt for patogenese indusert av SARS-CoV-2-infeksjon. Selv om det er generelt anerkjent at T-celleimmunitet spiller en sentral rolle i kontrollen av SARS-CoV-2, er dens betydning fortsatt undervurdert og mekanistisk uklar. En riktig T-cellerespons er viktig for å begrense infeksjon. I motsetning til antistoffer, som er mindre vedvarende og bare de som er spesifikke for RBD kan nøytralisere, reagerer T-celler på minst 30 epitoper av virale proteiner og viser vedvarende hukommelse. At CD4+ T-celler er mer utsatt for å gjennomgå apoptose, kan også bidra til utviklingen av «hjelpeløse» CD{106}} T-celler, som er utmattede og kortlivede celler [135, 136], noe som fører til defekt T-celletoksisitet [137] og død av CD8+ T-celler [114] hos pasienter med alvorlig COVID-19. I tillegg bidrar de nevnte høyt aktiverte CD16+ T-cellene også til patofysiologien til COVID-19 [49]. Forebygging av lymfopeni, død av T-celler og den upassende funksjonaliteten til CD16+ T-celler kan derfor være av interesse for å begrense patogenisitet og sannsynligvis langsiktige følgetilstander. Konsekvent har bruk av caspasehemmere i den tidlige infeksjonsfasen gitt beskyttelse for aper som utvikler ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) [138]. Derfor kan lignende strategier være av interesse for SARS-CoV-2-infeksjon. I mellomtiden, selv om COVID-19 hos barn sjelden er alvorlig, utviklet en undergruppe av pasienter multisysteminflammatorisk syndrom hos barn med robust type II interferon og NF-kB-respons, manifestert av en forbigående utvidelse av TRBV11-2 T-celle klonotyper og tegn på inflammatorisk T-celleaktivering [139]. En assosiasjon med HLA A*02, B*35 og C*04 alleler antyder en genetisk disposisjon, som ennå ikke er validert i større kohorter [139]. Mens fysisk og psykisk stress, enten akutt eller kronisk, har en dramatisk innvirkning på immunsystemet, kan både medfødte og adaptive immunkomponenter bli påvirket. Mennesker og dyr utsatt for stresstilstander viste en signifikant reduksjon i lymfocytter [140], en økning i IL-6 produksjon [141], en reduksjon i IFN- [142], økning i regulatoriske T-celler [142], og endring i tarmmikrobiota [143]. Induksjonen av Fas-ekspresjon på lymfocytter ved kronisk stress [144] kan i det minste delvis forklare lymfopeni-utviklingen hos COVID-19-pasienter nevnt ovenfor. Det er viktig å understreke at forekomsten av stress assosiert med angst, depresjon, frykt og utilstrekkelig sosial støtte under covid{139}}-pandemien ikke bør ignoreres. Det er et sterkt behov for å forstå stresspåvirkningen på covid{140}}-opplevelser, og stresshåndtering bør inkluderes i omsorgen for pasienter, spesielt de som lider av psykiske og psykologiske lidelser.

Fig. 5 Figuren viser SARS-CoV-2 spike proteinreseptorbindingsdomene (RBD) bundet av klasse 1/2 (blå), klasse 3 (oransje) og klasse 4 (grønn) nøytraliserende antistoffer. Styrken og bredden av nøytralisering på tvers av SARS-CoV-2-varianter er angitt for hver antistoffklasse [171–173].

TERAPEUTISK ANTIKROP MOT SARS-COV-2

Monoklonaler, enten av animalsk eller menneskelig opprinnelse, har blitt brukt til utviklingen av de fleste ikke-polymerasekjedereaksjoner (PCR)--baserte diagnostiske tester. De retter seg vanligvis mot nukleokapsiden, som er det mest tallrike proteinet i viruset. Under pandemien har de blitt brukt i hundrevis av millioner av hurtigtester. Her vil vi fokusere vår oppmerksomhet på bruken av humane monoklonale antistoffer (kokeplater). Før SARS-CoV-2-pandemien hadde hmAbs blitt mye brukt til å behandle kreft og inflammatoriske og autoimmune sykdommer [145]. Med unntak av et antistoff mot respiratorisk syncytialvirus godkjent for klinisk bruk i 1998 [146], hadde ikke hmAbs blitt brukt for infeksjonssykdommer fordi de krever store mengder som skal leveres intravenøst ​​og var for dyre sammenlignet med infeksjonssykdom standard behandling. Spillet begynte å endre seg med banebrytende arbeid utført av Antonio Lanzavecchia under 2002–2003-utbruddet av SARS-CoV-1 [147]. For første gang var laboratoriet hans i stand til å klone fra en rekonvalesent pasient et B-celleproduserende antistoff som nøytraliserte viruset. Siden den gang har mange andre teknologier blitt tilgjengelige for å isolere hmAbs med utgangspunkt i B-cellene til rekonvalescente eller vaksinerte givere. Mange antistoffer ble utviklet og testet i klinikken for HIV, og den forbedrede teknologien gjorde det mulig å isolere antistoffer som var mer enn 1000- ganger kraftigere enn de som opprinnelig ble isolert mot dette patogenet [148]. I dette miljøet publiserte Wellcome Trust i 2019 en rapport om at tiden for å utvikle hmAbs for infeksjonssykdommer var moden (Wellcome Trust. «Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products.» (2020)).

Så snart SARS-CoV-2-pandemien startet, isolerte flere akademiske og industrielle laboratorier B-celler fra rekonvalesenterende mennesker og genererte en rekke publikasjoner i prestisjetunge tidsskrifter som viser identifisering av hmAbs i stand til å nøytralisere viruset in vitro, i tillegg til å beskytte og behandling av mus, hamstere og ikke-menneskelige primater in vivo fra virusutfordring [149]. De nøytraliserende antistoffene er vanligvis delt inn i fire klasser som binder ulike regioner av piggen, fig. 5. I tillegg til de prekliniske bevisene, viste flere kliniske studier at, når de ble brukt tidlig etter infeksjon, hadde hmAbs svært høy effekt for å forebygge alvorlig sykdom [ 150]. Gitt deres effekt, og siden disse var de første terapeutiske molekylene utviklet under pandemien, ble mange hmAbs brukt i nødstilfelle i USA og Europa: REGN COV2 (Casirivimab og Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 eller S309), Evusheld. (tixagevimab og cilgavimab) og Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. I mer enn ett år forble hmAbs det eneste reelle terapeutiske verktøyet vi hadde mot SARS-CoV-2. Dessverre fungerte ikke hmAbs i en terapeutisk setting under avansert alvorlig sykdom hos sykehusinnlagte pasienter, og mange av dem kom til kort med fremveksten av SARSCoV-2-varianter som bærer forskjellige mutasjoner på spikeproteinet, hovedmålet for nøytralisering av hmAbs. Faktisk, med fremveksten av SARS-CoV-2 Omicron-varianten, mistet 85 % av hjemmene godkjent for klinisk bruk sin styrke mot dette viruset [151]. I dag har vi fortsatt tre godkjente hmAbs som virker rimelig godt mot Omicron og nye potente monoklonale mot denne varianten er beskrevet i litteraturen [151]. Som konklusjon har COVID-19-pandemien foreslått forebygging og terapeutisk potensiale til hmAbs for infeksjonssykdommer, og som kan utvikles raskere enn noen annen medisin. I tillegg er det nå mulig å utvikle ekstremt potente urter som kan administreres intramuskulært i stedet for intravenøst, noe som letter administrasjonen utenfor sykehuset. Derfor kan mennesker betraktes som i forkant av medisinske intervensjoner innen smittsomme sykdommer, siden deres egenskaper gjør dem til viktige verktøy for å takle nye patogener og pandemier.

SARS-COV-2-VAKSINASJONEN

Eksponering for svekkede patogener eller deler av patogenene for å indusere spesifikk immunitet mot et patogen startet med variolasjon av kopper i Kina for mer enn 1, 000 år siden [152]. Edward Jenner brukte kukopper for å beskytte mennesker mot kopper 800 år senere. Siden ordet Vacca på latin er for ku, ble begrepet vaksinasjon tilpasset senere av Jenners venn Richard Dunning i 1800. I løpet av de siste 200 årene har det blitt utviklet ulike tilnærminger for å beskytte mennesker mot forskjellige infeksjoner gjennom vaksinasjon. Et av de mest imponerende resultatene av moderne medisin er utviklingen av svært effektive vaksiner mot SARS-CoV-2 på mindre enn ett år fra begynnelsen av pandemien, fig. 6. Siden SARSCoV dukket opp{{9} }, har forskere prøvd forskjellige måter å utvikle vaksiner på, og de mest betydningsfulle inkluderer modifisert mRNA som koder for S-protein (Moderna og BioNTech), den replikasjonsdefekte virale vektoren som inneholder S-proteinsekvensen (Ad5-nCov-CanSino , ChAdOx1-basert AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), inaktivert patogen SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) og rekombinante virale underenhetsproteiner (hele S-proteinet) eller RBD), Tabell 1. Blant de 10 milliarder dosene som er levert, opptar så langt mRNA-vaksinene fra BioNTech og Moderna samt den viral vektorbaserte vaksinen fra AstraZeneca og de inaktiverte vaksinene fra Sinovac og Sinopharm mer enn 95 % av markedet.

På grunn av nødsituasjonen med COVID-19-pandemien, hadde forskerne minst mulig tid til å evaluere effektiviteten til vaksinene som er utviklet, og det er store forbedringsmuligheter. For eksempel virker intervallet mellom doser (21 dager for Pfifizer; 28 dager for Moderna) for kort, og forståelsen av den kortvarige antistoffresponsen (6 måneder) er fortsatt unnvikende. Kryssreaktiviteten med SARS og MERS kan tyde på muligheten for en universell pan-koronavirusvaksine. Mer, som i andre vaksinasjoner, er det muligheten for at spesifikke kommensal mikrobiota, helminths, næringsstoffer (gallesyrer, butyrater), eller antibiotika, for ikke å nevne en immundempende status, kan svekke immunresponsen. Så langt er det to mest populære metoder, antistoffnivåer og beskyttelse mot infeksjon i den virkelige verden, for å evaluere effektiviteten til en vaksine. Det er klart at antistoffet er en god prediktor og det er epidemiologiske data som støtter en god korrelasjon mellom antistoffnivået og sykdomsfølsomhet [153], spesielt med tanke på kompleksiteten til antistoffklasser og deres kinetikk. Siden vaksinene bare kan gi en reduksjon i alvorlighetsgrad, er det ingen god modell og spesifikasjoner for å kvantitativt analysere og nøyaktig bestemme beskyttelsesevnen.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90 % av voksne har tidligere vært utsatt for forkjølelsesvirus. Hvorvidt den cellulære immuniteten mot andre koronavirus som SARS-CoV-1 varer er fortsatt et spørsmål, selv om det har vist seg at T-celleresponser kan fremkalles etter 17 år [155]. Vedvarende T-celleresponser har blitt sett hos noen pasienter infisert med MERS, men det gjenstår å verifisere med longitudinelle studier hos flere pasienter. Tatt i betraktning den brede utbredelsen av hesteskoflaggermus i Sørøst-Asia og den lave SARS-CoV-2-infeksjonsraten i området (3,1 % i Sørøst-Asia, 14,9 % i Amerika og 22,5 % i Europa ifølge data fra WHO COVID{15}}-oversikten fra februar 2022, tyder det på at enkelte flaggermuskoronavirus kan gi naturlig immunitet til innfødte innbyggere. Som Edward Jenner gjorde med cowpox-viruset for å beskytte mennesker mot kopper, kan vi prøve å identifisere et flaggermuskoronavirus for å beskytte mennesker mot SARS-CoV-2. En vellykket vaksine er avhengig av ulike faktorer som identifisering av de effektive epitopene eller virale komponentene, leveringsvektorene, riktig adjuvans, administreringsveier og de fysiske og medisinske tilstandene til mottakerne [156]. Selv om vi har effektive vaksiner, kan vaksinasjonsraten i en gitt tid, sosial akseptabilitet/motstand og utilstrekkelig sosial avstand tillate viruset å presentere seg i en populasjon i tilstrekkelig lang tid til å mutere [157]. Slik det ser ut i øyeblikket, ser ingen av de tilgjengelige vaksineformuleringene ut til å være i stand til fullstendig å forhindre virusinfeksjon, i hvert fall når det gjelder svært smittsomme varianter som Omicron-varianten. Det som må vurderes under disse omstendighetene med ofte bare delvise immunbeskyttelsestilstander, er at viruset er utsatt for en ugunstig situasjon som kan tvinge viruset til å mutere.

Fig. 6 Heterologe prime-boost-strategier med inaktivert vaksine (1.) og mRNA-vaksine (2.) gir sterk beskyttelse mot SARS-CoV-2. Inaktivert SARS-CoV-2-vaksine reserverer alle virale proteiner for immungjenkjenning. Når de først er immunisert, kan disse antigenene fremkalle en T-hjelperpool som er bredt målrettet mot SARS-CoV-2-proteiner. mRNA-vaksine, på den annen side, fremkaller sterke humorale og cellulære immunresponser mot SARS-CoV-2-variantene hos individer som tidligere har mottatt den inaktiverte vaksinen. Vi antok at T-hjelperpoolen primet av inaktivert vaksine kunne aktiveres ved mRNA-vaksinasjon, noe som letter byggingen av sterkere immunrespons og hukommelse.

HVA VIL FØLGE OMICRON

Blant alle variantene av SARS-CoV-2, gir Omicron de fleste bekymringer, forvirring og forventninger. Den raske overføringshastigheten til Omicron-varianten har skapt alvorlige bekymringer blant epidemiologer, politikere og sykdomskontrolleksperter siden den først ble rapportert fra Sør-Afrika 24. november 2021 [158]. Mange faktorer bidrar til den raske spredningen. Det er mulig at viruset begynner å spre seg kort tid etter den første infeksjonen og lenge før symptomene oppstår. Omicron er omtrent 10 ganger mer smittsom enn villtype SARS-CoV-2 eller 2,8 ganger så smittsom som Delta. Den nyoppståtte Omicron BA.2 er enda mer smittsom [159]. Mutasjonsanalyse av Omicron og dens BA.2-varianter indikerer at piggproteinene deres bærer store mengder mutasjoner langt mer enn forrige VoC, fig. 1. Av mutasjonene er D614G en velkjent mutasjon som gir økt smitteevne ved flere mekanismer, inkludert en bimodulær innvirkning på stabiliteten til piggtrimer [160, 161]; mutasjonene i K417 og E484 i RBD-regionen ble antatt å endre piggaffiniteten til ACE2 [162]; N501Y-mutasjonen hadde vist seg å endre virustropisme ved å gi overføring mellom arter til mus [163], og dermed skape en potensiell mellomvert som hjelper virusspredning [164]. De siste studiene identifiserte faktisk Omicron-infeksjon hos rotter og mus [165–167], og støttet den zoonotiske overføringen av den nye SARS-CoV-2-varianten. Det forventes at mutasjonene i Omicron RBD sammen endret affiniteten til ACE2, men proteinstrukturanalyse fant ikke en høyere affinitet [168]. De medvirkende årsakene til den svært smittsomme naturen forblir et mysterium. Ikke desto mindre har den høye evnen til å spre seg og den tilsynelatende mindre patogenisiteten tent håpet om flokkimmunitet og slutten på pandemien. Spørsmålet er om Omicron faktisk er mindre patogen nå, men kan oppnå økt patogenisitet gjennom ytterligere mutasjoner.

Det er ingen garanti for at neste variant blir mildere. Det mest bekymringsfulle er utseendet til Deltacron, som har ryggraden til Delta-varianten og piggen til Omicron. Informasjon om overføringshastigheten og patogenisiteten til Deltacron er påtrengende nødvendig. Det er mye debatt om effektiviteten til de eksisterende vaksinene mot Omicron. Nesten all vaksineindusert immunitet kan bli invadert av Omicron-varianten. På grunn av deres lavere evne til å indusere antistoffer, antas de inaktiverte vaksinene å ikke være like effektive når det gjelder å gi beskyttelse mot infeksjon. Forskere venter på den siste informasjonen om alvorlighetsgraden av sykdommen til pasienter infisert med Omicron fra Kinas fastland, hvor nesten 90 % har mottatt inaktiverte vaksiner, og fra Hong Kong, hvor flertallet av mennesker er immunisert med RNA-vaksinene. Det bør bemerkes at en multinasjonal studie viste at mottakere immunisert først med en inaktivert vaksine etterfulgt av en RNA-vaksine viste det høyeste RBD-spesifikke antistoffet og Omicron-spesifikke T-celler sammenlignet med to immuniseringer med en enkelt vaksinetype. Den inaktiverte vaksinen induserer flere T-hjelpeceller på grunn av at den presenteres av MHC klasse II, fig. 6. Det er rapportert at heterolog immunisering med en inaktivert vaksine etterfulgt av en mRNA-booster fremkaller sterke humorale og cellulære immunresponser mot SARS-CoV{ {6}} Omicron-variant [169]. Til slutt, hvordan vil COVID-19-pandemien ende? Blir Omicron den siste varianten? Hvis ikke, hvilke egenskaper vil neste variant ha? Det største spørsmålet er om COVID-19 vil bli endemisk. Vi håper bare at med immuniteten bygget opp av vaksinasjon og infeksjon i befolkningen, er endemien ikke like dødelig. Det er klart at vi må lære oss de nye rutinene til SARS-CoV-2.

REFERANSER

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19-infeksjon: Kina og Italia-perspektivene. Celledød Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Pasienter med COVID-19: i mørkenettene av nøytrofiler. Celledød er forskjellig. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Langvarig utsletting av SARS-CoV-2 RNA-virus og lymfopeni er kjennetegn på COVID-19 hos kreftpasienter med dårlig prognose. Celledød er forskjellig. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. En avvikende STAT-vei er sentral for COVID-19. Celledød er forskjellig. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Komorbiditetsassosiert glutaminmangel er en disposisjon for alvorlig COVID-19. Celledød er forskjellig. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Kan COVID-19-pandemien øke epidemien med nevrodegenerative sykdommer? Biol Direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. Den potensielle fremtiden for COVID-19-pandemien: Vil SARSCoV-2 bli en tilbakevendende sesonginfeksjon? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. New Consensus pattern in Spike CoV-2: Potensielle implikasjoner i koagulasjonsprosessen og celle-cellefusjon. Celledødsdiskotek. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Kultur og identifikasjon av en "Deltamikron" SARS-CoV-2 i en tre-tilfelle-klynge i Sør-Frankrike. J Med Virol. 2022. Online i forkant av trykk.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19-vaksiner: hvor vi står og utfordringer fremover. Celledød er forskjellig. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Nye SARS-CoV-2 terapeutiske mål: RNA-korrekturlesende kompleks og virusindusert senescens. Celledød er forskjellig. 2022;29:263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19-infeksjon: perspektivene på immunresponser. Celledød er forskjellig. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Tromboemboli etter COVID-19-vaksine hos pasienter med allerede eksisterende trombocytopeni. Celledød Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Etter pandemien: perspektiver på den fremtidige banen til COVID-19. Natur. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Symptomer på COVID-19 blant eldre voksne: en systematisk gjennomgang av biomedisinsk litteratur. Geriatr. Psykol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Kjønnsforskjeller ved dødsfall i COVID-19: vet vi nok? Lancet. Glob helse. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 hos voksne pasienter med allerede eksisterende kronisk hjerte-, luftveis- og metabolsk sykdom: en kritisk litteraturgjennomgang med kliniske anbefalinger. Trop Dis Travel Med-vaksiner. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2-variant: et nytt kapittel i COVID-19-pandemien. Lancet. 2021;398:2126–8.

19. Kozlov M. Omicrons svake angrep på lungene kan gjøre det mindre farlig. Natur. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Tidlig vurdering av den kliniske alvorlighetsgraden av SARS-CoV-2 omicron-varianten i Sør-Afrika: en datakoblingsstudie. Lancet. 2022;399:437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lærdom fra vertsforsvaret til flaggermus, et unikt viralt reservoar. Natur. 2021;589:363–70.

22. Burki TK. Omicron-variant- og booster-covid-19-vaksiner. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR-mediert SARS-CoV-2-infeksjon av monocytter aktiverer betennelse. Natur. 2022. Online i forkant av trykk.

24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2 seroprevalens og antistoffkinetikk blant helsepersonell på et spansk sykehus etter 3 måneders oppfølging. J Infect Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. ACE2/ADAM17/TMPRSS2-samspill kan være den viktigste risikofaktoren for covid-19. Front Immunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Forskere ga folk bevisst COVID - her er hva de lærte. Natur. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Alvorlig covid-19 er merket med et dysregulert myeloidcellerom. Celle. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Medfødte feil av type I IFN-immunitet hos pasienter med livstruende COVID-19. Vitenskap. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Helomfattende assosiasjonsstudie av alvorlig covid-19 med respirasjonssvikt. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. COVID-19-vevsatlass avslører SARS-CoV-2-patologi og cellulære mål. Natur. 2021;595:107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 og menneskets medfødte immunsystem. Celle. 2021;184:1671–92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-assosierte ssRNA-er aktiverer betennelse og immunitet via TLR7/8. JCI Insight. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Tilstedeværelse av genetiske varianter blant unge menn med alvorlig covid-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 forverrer proinflammatoriske responser i myeloide celler gjennom C-type lektinreseptorer og Tweety-familiemedlem 2. Immunitet. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lektiner forsterker SARS-CoV-2-infeksjon og påvirker nøytraliserende antistoffer. Natur. 2021;598:342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Gjenkjennelse og hemming av SARS-CoV-2 av humorale medfødte immunitetsmønstergjenkjenningsmolekyler. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Nytt ACE2-uavhengig karbohydratbinding av SARS-CoV-2 piggprotein til vertslektiner og lungemikrobiota. Fortrykk på https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Encellet metaanalyse av SARS-CoV-2-inngangsgener på tvers av vev og demografi. Nat Med. 2021;27:546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Kretsløp mellom infiserte makrofager og T-celler i SARS-CoV-2 lungebetennelse. Natur. 2021;590:635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metabolske endringer i aldrende makrofager: ingredienser for betennelse? Trender Immunol. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Mangfold, mekanismer og betydningen av makrofagplastisitet. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Transkriptombasert nettverksanalyse avslører en spektrummodell for aktivering av menneskelig makrofag. Immunitet. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Opplært medfødt immunitet, epigenetikk og Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. COVID-19-infeksjon blant kvinner i Iran eksponert kontra ueksponert for barn som fikk svekket poliovirus brukt i oral poliovaksine. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. SARS-CoV-2-infeksjon utløser profibrotiske makrofagresponser og lungefibrose. Celle. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Ataburuaga-Garcia R, et al. Tidlige IFN-alfa-signaturer og vedvarende dysfunksjon er kjennetegn ved NK-celler i alvorlig COVID-19. Immunitet. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Utidige TGFbeta-responser i COVID-19 begrenser de antivirale funksjonene til NK-celler. Natur. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Longitudinelle multi-omics-analyser identifiserer responser fra megakaryocytter, erytroide celler og plasmablaster som kjennetegn på alvorlig COVID-19. Immunitet. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Ataburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Komplementaktivering induserer overdreven T-celle-cytotoksisitet ved alvorlig COVID-19. Celle. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Et integrert syn på humoral medfødt immunitet: pentraxiner som et paradigme. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, et humoralt mønstergjenkjenningsmolekyl, i medfødt immunitet, vevsreparasjon og kreft. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Makrofageuttrykk og prognostisk betydning av det lange pentraxin PTX3 i COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab nedregulerer interleukin-8 og pentraxin-3 for å forbedre respiratorstatus og overlevelse ved alvorlig covid-19. Leukemi. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2 RNAemi og proteomiske baner informerer om prognosen hos COVID-19-pasienter innlagt på intensivavdeling. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Differensiell internalisering av trombin-avledede vertsforsvarspeptider til monocytter og makrofager. J Medfødt Immun. 2021:1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Potensiell prognostisk rolle hos SARS-CoV-2 pasienter innlagt på akuttmottaket. J Infect. 2021;82:84–123.