Immunogenisitet og sikkerhet for en tredje dose CoronaVac, og immunpersistens av en to-doseplan, hos friske voksne: Foreløpige resultater fra to enkeltsenter, dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte fase 2 kliniske studier

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Sammendrag

Bakgrunn

Storskala vaksinasjon mot COVID-19 blir implementert i mange land med CoronaVac, en inaktivert vaksine. Vi hadde som mål å vurdere immunforsvaret til en to-doseplan av CoronaVac, og immunogenisiteten og sikkerheten til den tredje dosen av CoronaVac, hos friske voksne i alderen 18 år og eldre.

Metoder

I den første av to enkeltsenter, dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte fase 2 kliniske studier, ble voksne i alderen 18–59 år i Jiangsu, Kina, i utgangspunktet allokert (1:1) i to vaksinasjonsskjemakohorter: en dag 0 og dag 14 vaksinasjonskohort (kohort 1) og en dag 0 og dag 28 vaksinasjonskohort (kohort 2); hver kohort ble tilfeldig tildelt (2:2:1) til enten en 3 ug dose eller 6 ug dose av CoronaVac eller en placebogruppe. Etter en protokollendring 25. desember 2020, ble halvparten av deltakerne i hver kohort tildelt en ekstra dose 28 dager (vindusperiode 30 dager) etter den andre dosen, og den andre halvparten ble tildelt en tredje dose 6 måneder (vindusperiode 60 dager) etter den andre dosen. I den andre fase 2-studien, i Hebei, Kina, ble deltakere i alderen 60 år og eldre tildelt sekvensielt tre injeksjoner med enten 1,5 ug, 3 ug eller 6 ug vaksine eller placebo, administrert med 28 dagers mellomrom for den første to doser og 6 måneders mellomrom (vindusperiode 90 dager) for doser to og tre. Hovedresultatene av studien var geometriske gjennomsnittstitre (GMT), geometriske gjennomsnittsøkninger (GMO) og seropositivitet av nøytraliserende antistoff mot SARS-CoV-2 (virusstamme SARS-CoV-2/human/CHN /CN1/2020, GenBank-aksessnummer MT407649.1), som analysert i populasjonen per protokoll (alle deltakere som fullførte sin tildelte tredje dose). Vår rapportering er fokusert på 3 ug-gruppene siden 3 ug er den lisensierte formuleringen. Forsøkene er registrert hos ClinicalTrials.gov, NCT04352608 og NCT04383574.

Funn

540 (90 prosent ) av 600 deltakere i alderen 18–59 år var kvalifisert til å motta en tredje dose, hvorav 269 (50 prosent ) fikk primær tredje dose 2 måneder etter den andre dosen (kohorter 1a-14d-2m og 2a-28d-2m) og 271 (50 prosent) fikk en boosterdose 8 måneder etter den andre dosen (kohorter 1b-14d-8m og 2b-28d-8m). I 3 ug-gruppen avtok nøytraliserende antistofftitere indusert av de to første dosene etter 6 måneder til nær eller under den seropositive grensen (GMT på 8) for kohort 1b-14d-8m (n{{ 29}}; GMT 3·9 [95 prosent CI 3·1–5·0]) og for kohort 2b-28d-8m (n=49; 6·8 [5 ·2–8·8]). Når en boosterdose ble gitt 8 måneder etter en andre dose, økte GMTs vurdert 14 dager senere til 137·9 (95 prosent KI 99·9–190·4) for kohort 1b-14d-8m og 143·1 (110·8–184·7) 28 dager senere for kohort 2b-28d-8m. GMT økte moderat etter en primær tredje dose, fra 21·8 (95 prosent KI 17·3–27·6) på dag 28 etter den andre dosen til 45·8 (35·7–58·9) på dag 28 etter tredje dose i kohort 1a-14d-2m (n=54), og fra 38·1 (28·4–51·1) til 49·7 (39·9–61 ·9) i kohort 2a-28d-2m (n=53). GMT-verdier hadde gått ned til nær den positive terskelen innen 6 måneder etter den tredje dosen: GMT 9·2 (95 prosent KI 7·1–12·0) i kohort 1a-14d-2m og 10· 0 (7·3–13·7) i kohort 2a-28d-2m. Tilsvarende, hos voksne i alderen 60 år og eldre som fikk boosterdoser (303 [87 prosent] av 350 deltakere var kvalifisert til å motta den tredje dosen), hadde nøytraliserende antistofftitere sunket til nær eller under den seropositive terskelen 6 måneder etter de to primære. -doseserie. En tredje dose gitt 8 måneder etter den andre dosen økte signifikant nøytraliserende antistoffkonsentrasjoner: GMT økte fra 42·9 (95 prosent KI 31·0–59·4) på ​​dag 28 etter den andre dosen til 158·5 (96·6– 259·2) på dag 28 etter den tredje dosen (n=29). Alle bivirkninger rapportert innen 28 dager etter en tredje dose var av grad 1 eller 2 alvorlighetsgrad i alle vaksinasjonskohorter. Det var tre alvorlige uønskede hendelser (2 prosent ) rapportert av de 150 deltakerne i kohort 1a-14d-2m, fire (3 prosent) av 150 deltakere fra kohort 1b-14d{{ 159}}m, én (1 prosent) av 150 deltakere i hver av kohortene 2a-28d-2m og 2b-28d-8m, og 24 (7 prosent ) av 349 deltakere fra kohort 3-28d-8m.

Tolkning

Den tredje dosen av CoronaVac hos voksne administrert 8 måneder etter en andre dose husket effektivt spesifikke immunresponser mot SARS-CoV-2, som hadde sunket betydelig 6 måneder etter to doser CoronaVac, noe som resulterte i en bemerkelsesverdig økning i konsentrasjonen av antistoffer og indikerer at en to-dose-plan genererer god immunhukommelse, og en primær tredje dose gis 2 måneder etter at den andre dosen induserte litt høyere antistofftitere enn de to primære dosene.

cistanche tubulosa kosttilskudd

Finansiering

Nasjonalt nøkkelforsknings- og utviklingsprogram, Beijings vitenskaps- og teknologiprogram, og nøkkelprogrammet til National Natural Science Foundation of China.

Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†

*Bidro likt †Felles veiledere Sinovac Biotech, Beijing, Kina (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Public Health, Shanghai, Kina (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph. .D.); Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing, Kina (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); Hebei Provincial Center for Disease Control and Prevention, Shijiazhuang, Hebei, Kina (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences, Beijing, Kina (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Shanghai Institute of Infectious Disease and Biosecurity, Fudan University, Shanghai, Kina (J Yang, Prof H Yu); Avdeling for infeksjonssykdommer, Huashan sykehus, Fudan University, Shanghai, Kina (Prof H Yu) Korrespondanse til: Yuliang Zhao, Hebei Center for Disease Control and Prevention, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 2100000 , Hongjie Yu, School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Shanghai 200032, Kina eller Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,

Introduksjon

Mer enn 20 vaksiner er godkjent for bruk som svar på COVID-19-pandemien,1 med over 6·33 milliarder doser administrert globalt per 3. oktober 2021.2 Etter primærvaksinasjon med vaksiner inkludert BNT162b23–5 (Pfizer–BioNTechs mRNA-vaksine), mRNA-12734,6 (Modernes mRNA-vaksine) og ChAdOx1 nCoV-197,8 (AstraZenecas ikke-replikerende adenoviral vektorerte vaksine), nøytraliserende antistofftitere og vaksineeffektivitet mot symptomatisk sykdom er observert reduseres over tid, spesielt mot delta (B.1.617.2) varianten av SARS-CoV-2, som har blitt den dominerende stammen over hele kloden.9 En boosterdose gitt 6–8 måneder etter den andre dosen av BNT162b2,10 mRNA-1273,11 og NVX-CoV237312 (Novavaxs proteinsubenhetsvaksine) økte nøytraliserende antistoffkonsentrasjoner kraftig, og økte dermed nøytraliseringskapasiteten mot deltavarianten.

Boostervaksinasjon med BNT162b2 ble igangsatt i Israel som svar på en økning av COVID-19-tilfeller forårsaket av deltavarianten; 13 foreløpige resultater viser at boosterdosen reduserer antallet bekreftede infeksjoner og alvorlig sykdom betydelig.14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, Kina), en inaktivert vaksine mot COVID-19, er autorisert for betinget bruk i Kina15 og er inkludert i WHOs liste over nødbruk.16 Denne vaksinen har blitt administrert i 26 land, inkludert Kina, 1 og øker det globale tilbudet gjennom COVAX.17 I Kina har 2·21 milliarder doser covid{13}}-vaksiner blitt administrert per 3. oktober 2021,18, hvorav de aller fleste er inaktiverte vaksiner. Bevis fra virkelige studier av CoronaVac i to-doseskjemaer i Chile,19 Brasil,20 og Kina21,22 viser at vaksinen effektivt forhindrer laboratoriebekreftet COVID-19, med større effektivitet mot mer alvorlige utfall, inkludert i innstillinger med en sirkulasjon av varianter av bekymring. Vedvaren av CoronaVac-vaksineindusert immunitet er imidlertid ukjent, og immunogenisiteten og sikkerheten til en boosterdose er ikke fastslått.

For å fylle dette kunnskapsgapet, hadde vi som mål å vurdere immunutholdenhet etter primærimmunisering med CoronaVac, og immunogenisitet og sikkerhet for en tredje homolog dose, i to befolkningsgrupper: voksne i alderen 18–59 år og voksne i alderen 60 år eller eldre.

cistanche tubulosa:cistanche hele røtter

Metoder

Studiedesign og deltakere

Vår studie er bygget på to enkeltsenter, dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte, fase 2 kliniske studier av CoronaVac. Den ene studien ble igangsatt i Suining County, Jiangsu-provinsen, Kina, av Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention (CDC) 3. mai 2020, blant friske voksne i alderen 18–59 år, og den andre ble initiert i Renqiu, Hebei-provinsen , Kina, av Hebei Provincial CDC, 12. juni 2020, blant friske voksne i alderen 60 år og eldre. Utformingen av fase 2-studiene har blitt publisert tidligere.23,24 Kort fortalt inkluderte sentrale eksklusjonskriterier for registrering av forsøk mistenkte eller laboratoriebekreftede SARS-CoV-2-infeksjoner og kjent allergi mot en hvilken som helst vaksinekomponent. En fullstendig liste over eksklusjonskriterier finnes i protokollen (vedlegg 2 s 74–76; vedlegg 3 s 38–39).

For forsøket med voksne i alderen 18–59 år ble kvalifiserte deltakere først rekruttert og tilfeldig fordelt (1:1) til vaksinasjonskohorter med to-doseplaner, enten med 14 dagers mellomrom (kohort 1) eller 28 dagers mellomrom (kohort 2). Innenfor hver kohort ble deltakerne tilfeldig fordelt (2:2:1) til enten en 3 ug gruppe, en 6 ug gruppe eller en placebo gruppe. For forsøket med voksne i alderen 60 år og eldre ble kvalifiserte deltakere tildelt (2:2:2:1) sekvensielt til å motta to doser med 28 dagers mellomrom av enten 1,5 ug, 3 ug eller 6 ug vaksine eller placebo (Cohort) 3). Randomiseringskoder for hver vaksinasjonsplankohort ble generert individuelt og tilfeldig tildelt ved hjelp av blokkrandomisering utviklet med SAS versjon 9.4. Voksne i alderen 18–59 år ble tildelt en blokkstørrelse på fem og voksne i alderen 60 år og eldre ble tildelt en blokkstørrelse på 14. Skjulte tilfeldige gruppetildelinger og blendende koder ble oppbevart i signerte og forseglede konvolutter.

Etterforskere, deltakere og laboratoriepersonell ble maskert til gruppeoppdrag. Randomiseringskoden ble tildelt hver deltaker i rekkefølge i rekkefølgen av påmelding av etterforskere, som var involvert i resten av forsøket. 1·5 ug, 3 ug eller 6 ug doser CoronaVac (Vero-celle, inaktivert CN02-stamme av SARS-CoV-2 med 1·5, 3 eller 6 ug per {{13 }}·5 mL aluminiumhydroksidadjuvans) eller placebo (0·5 mL aluminiumhydroksidadjuvans) i forhåndsfylte sprøyter ble administrert ved intramuskulær injeksjon i deltoideusmuskelen. For å evaluere immunogenisiteten til primærvaksinasjon ble det tatt blodprøver før vaksinasjon og på dag 28 etter den andre dosen. Foreløpige resultater av disse dataene er publisert.23,24 For studien med voksne i alderen 18–59 år ble protokollen endret 25. desember 2020, for å evaluere immunogenisiteten til en tilleggsdose (vedlegg 2 s 3).

fordel med cistanche-ekstrakt: forbedre immuniteten

I henhold til rekkefølgen på blokkene ble halvparten av deltakerne sekvensielt allokert til å motta en ekstra dose av vaksinen eller placebo 28 dager etter den andre dosen (med en 30-dagers vinduperiode; heretter kohort 1a{{3 }}d-2m og kohort 2a-28d-2m, med 14d og 28d som representerer intervallet i dager mellom de to første dosene, og 2m angir det faktiske medianintervallet i måneder mellom den andre og tredje dosen), og den andre halvparten ble tildelt en boosterdose 6 måneder etter den andre dosen (med en 60-dagers vinduperiode; heretter kohort 1b-14d-8 m og kohort 2b-28d- 8m, med 8m som angir det faktiske medianintervallet i måneder mellom andre og tredje dose). For studien med voksne i alderen 60 år og eldre ble det gitt en boosterdose 6 måneder etter den andre dosen (med en 90-dagers periode; kohort 3-28d-8m) pr. original protokoll (vedlegg 3 s 41–42). Viktige eksklusjonskriterier for tredje dose er vist i vedlegg 4 (s 3).

Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra deltakerne både før påmelding og før administrering av den tredje dosen av en vaksine-ikke kvalifiserte deltakere. Den kliniske utprøvingsprotokollen og skjemaene for informert samtykke for studien på voksne i alderen 18–59 år ble godkjent av Jiangsu Ethics Committee (JSJK2020-A021–02), og de for studien på voksne i alderen 60 år og eldre var godkjent av Hebei CDC Ethics Committee (IRB2020–006). Viktige trinn og tidspunkt for hvert besøk spesifisert i protokollen er vist i vedlegg 4 (s. 4). Deltakerne i hver kohort fikk homologe tredje doser, vaksine eller placebo.

Deltakerne skulle trekkes fra studien hvis de hadde en uakseptabel bivirkning som bedømt av etterforskerne og definert av retningslinjene til National Medical Products Administration for bivirkningsklassifiseringsstandarder for kliniske studier av forebyggende vaksiner (2019), uakseptabel helsestatus som bedømt av etterforskerne, eller unormale kliniske manifestasjoner som vurderes av etterforskerne, eller på deltakerens anmodning eller av annen grunn som etterforskeren anser nødvendig. Forsøket vil bli suspendert under følgende forhold som vurderes av etterforskerne: forekomst av en eller flere grad 4 lokale eller systemiske bivirkninger relatert til vaksinasjon eller mer enn 15 prosent av deltakerne har grad 3 eller høyere bivirkninger, inkludert lokale reaksjoner, systemiske reaksjoner og endringer i vitale tegn.

I løpet av prøveperiodene ble ingen aktiv overvåking for naturlig infeksjon med SARS-CoV-2 utført av denne studien. SARS-CoV-2 som oppstod hos studiedeltakere måtte rapporteres til etterforskeren. I henhold til den kinesiske regjeringens policy for forebygging og kontroll av COVID-19 med nulltoleranse for lokal overføring, identifiseres alle infeksjoner i tide og rapporteres av lokale helseavdelinger for kontaktsporing, isolert behandling og karantene for nære kontakter og testing for SARS-CoV-2 RNA.

For deltakere som fikk sin tredje dose 28 dager etter den andre dosen (kohort 1a-14d-2m og kohort 2a-28d-2m), ble blodprøver tatt på dag 28 og måned 6 etter den tredje dosen for å evaluere immunogenisiteten og immunforsvaret til den tredje dosen. For deltakere som fikk sin tredje dose 6 måneder etter den andre dosen (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m og kohort {{16} }d-8m), ble blodprøver tatt i måned 6 etter den andre dosen for å evaluere immunforsvaret til den andre dosen, og på dag 28 etter den tredje dosen for å vurdere immunogenisiteten til den tredje dosen (med unntak av kohort 1b-14d-8m, der prøver ble samlet på dag 14 etter den tredje dosen; figur 1; vedlegg 4 s 4). Sikkerhetsinformasjon etter den tredje dosen ble oppnådd med samme metoder som for de to første dosene, som beskrevet tidligere.23

Deltakerne ble pålagt å registrere bivirkninger på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, rødhet og hevelse), eller systemiske bivirkninger (f.eks. allergiske reaksjoner, hoste og feber) på dagbokkort i 7 dager etter deres tredje dose. For dag 8–28 ble uønskede bivirkninger samlet inn ved spontan rapportering fra deltakere i alle kohorter. Vi planla å samle inn alvorlige bivirkninger inntil 6 måneder etter tredje dose for deltakere i kohort 1 og 2, og inntil 1 år etter tredje dose for deltakere i kohort 3. Skjæringsdagen for denne rapporten var 6 måneder etter den andre. dose for deltakere i kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m og kohort 3-28d-8m, og 6 måneder etter den tredje dosen for deltakere i kohort 1a-14d-2m og kohort 2a-28d-2m. Rapporterte uønskede hendelser ble gradert i henhold til China National Medical Products Administrations retningslinjer.23 Alvorlige bivirkninger ble kodet av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) System Organ Class.

Eksistensen av årsakssammenhenger mellom uønskede hendelser og vaksinasjon ble bestemt av etterforskerne. Immunologiske vurderingsmetoder og relaterte prosedyrer er beskrevet i vedlegg 4 (s 5). Nøytraliserende antistoffer mot infeksiøs SARS-CoV-2 (virusstamme SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, GenBank tilgangsnummer MT407649.1) ble kvantifisert ved hjelp av en mikrocytopatogen effektanalyse.23 Det ble iverksatt flere tiltak for å kontrollere kvaliteten på den mikrocyto-patogene effektanalysen, inkludert virustilbaketitrering for hver gruppe tester for å bestemme om mengden virus var innenfor området 32–320 vevskulturinfeksiøs dose (TCID50) per 50. μL.25 To typer positiv antistoffkontroll, en negativ antistoffkontroll, en serumtoksisitetskontroll og en cellekontroll ble inkludert for hver test. Blodprøver ble tatt ved baseline og 28 dager etter at den andre dosen var testet tidligere, og de nøytraliserende antistofftitrene var sammenlignbare mellom gruppen i alderen 18–59 år og de som var 60 år eller eldre.23,24 Blodprøver tatt 6 måneder etter den andre dosen eller 14 dager, 28 dager eller 6 måneder etter den tredje dosen ble testet i våre analyser.

Nøytraliserende antistofftitere av sera oppnådd på dag 28 etter den tredje dosen fra deltakere i den eldre aldersgruppen var imidlertid omtrent to ganger høyere (352·8 [95 prosent KI 266·4–441·1] i kohort {{9} }d-8m) enn titere fra deltakere i den yngre aldersgruppen (143·1 [95 prosent KI 110·8–184·7] i kohort 2b-28d-8m) som hadde blitt vaksinert med samme vaksinasjonsskjema. For å bekrefte stabiliteten og påliteligheten til de nøytraliserende antistofftestresultatene, testet vi på nytt et praktisk tilfeldig utvalg av prøver fra 100 voksne i den yngre aldersgruppen og 100 voksne i den eldre aldersgruppen. I gruppen av yngre voksne var nøytraliserende antistofftitere konsistente mellom den første testen og retesten. Følgelig ble resultatene fra den første testen brukt i vår analyse for denne populasjonen. I gruppen av eldre voksne var nøytraliserende antistofftitere signifikant lavere i retestene enn de var i de første testene.

fordel med cistanche: forbedre immuniteten

Tatt i betraktning de akseptable resultatene av serumprøver hos yngre voksne og eldre voksne i retestene, og konsistensen av prosedyrene våre med protokollen etter evaluering, brukte vi retestresultatene fra de 100 voksne i den eldre aldersgruppen, som vi mener er flere. pålitelig, i våre analyser. På grunn av gjentatt frysing og tining, og utilstrekkelig mengde sera, klarte vi ikke å teste prøver fra de andre voksne i den eldre aldersgruppen på nytt. En detaljert beskrivelse av retestprosedyrer og resultater for eldre voksne er gitt i vedlegg 4 (s. 9–11).

Utfall

De primære immunologiske resultatene av to-fase 2-studiene har blitt rapportert tidligere; 23,24 her rapporterer vi resultatene av forhåndsspesifiserte sekundære og utforskende immunologiske utfall. Sekundære immunologiske utfall inkluderte geometriske gjennomsnittstitre (GMT), geometriske gjennomsnittsøkninger (GMI) og seropositivitet av nøytraliserende antistoffer mot infeksiøs SARS-CoV-2 28 dager etter den tredje dosen (for kohort 1a-14d{{ 8}}m og kohort 2a-28d-2m). Utforskende immunologiske resultater inkluderte GMT og seropositivitet 6 måneder etter den andre dosen (for kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m og kohort {{ 19}}d-8m) og etter 14 dager (for kohort 1b-14d- 8m) eller 28 dager (for kohort 2b-28d-8 m og kohort 3-28d-8m) etter den tredje dosen. Det ekstra utfallet av GMT og seropositivitet 6 måneder etter den tredje dosen for kohort 1a-14d-2m og kohort 2a-28d-2m var en post hoc-analyse. For å vurdere immunogenisiteten til en tredje dose inkluderte vi deltakerne som fikk sin tildelte tredje dose og hadde tilgjengelige antistoffresultater på dag 28 etter den tredje dosen (dag 14 etter den tredje dosen for kohort 1b-14d{{42 }}m); definert som analysesettet per protokoll med tredje doser. For å vurdere immunforsvaret til den primære todoseserien inkluderte vi deltakere som fullførte 6-måneds oppfølging etter to doser for kohort 1b-14d-8m, kohort 2b{{51 }}d-8m, og kohort 3-28d-8m; for å vurdere immunforsvaret til primære tredoseserier inkluderte vi deltakere som fullførte 6-måneders oppfølging etter tre doser for kohort 1a-14d-2m og kohort 2a{{62} }d-2m; definert som immunpersistensanalysesettet. Vi definerte seropositivitet som en titer på 8 eller høyere for å nøytralisere antistoffer mot smittsom SARS-CoV-2. Primære sikkerhetsendepunkter inkluderte eventuelle bivirkninger innen 28 dager etter dose tre i alle kohorter. Sekundære sikkerhetsendepunkter var alvorlige bivirkninger som inntraff fra den første dosen til 6 måneder etter den tredje dosen i alle vaksinasjonskohorter. En fullstendig liste over utfall er gitt i vedlegg 4 (s. 6–7). Gitt at 3 ug-dosen er den lisensierte formuleringen, og på grunn av plassbegrensninger, presenterer vi hovedsakelig resultater for 3 ug-gruppen i hovedteksten og gir detaljerte resultater for andre intervensjonsgrupper i tabeller og vedlegg 4.

Statistisk analyse

Prøvestørrelsen ble bestemt i henhold til kravene fra National Medical Products Administration, Kinas regulatoriske myndighet for vaksiner. Vi vurderte immunologiske endepunkter i populasjonen per protokoll, som inkluderte alle deltakere som fullførte sine tildelte tredje doser og hadde antistoffresultater tilgjengelig i henhold til protokollen. I tillegg vurderte vi immunforsvaret til primærimmunisering i immunutholdenhetsanalysesettet, som inkluderte deltakere som fullførte 6-måneders oppfølging etter to doser for kohort 1b-14d-8m , kohort 2b-28d-8m, og kohort 3-28d-8m og som fullførte 6-måneders oppfølging etter tre doser for kohort 1a{{ 14}}d-2m og kohort 2a-28d-2m. Alvorlige bivirkninger ble evaluert i sikkerhetspopulasjonen, som inkluderte alle deltakerne som fikk minst én dose av studievaksinen fra begynnelsen av vaksinasjonsskjemaet. Sikkerhetsvurderinger for den tredje dosen ble gjort i et sikkerhetspopulasjonsdatasett for alle deltakerne som fikk den tredje dosen.

Demografien til deltakerne som mottok den tredje dosen ble oppsummert for vaksinasjonskohorter, og Pearson χ²-test eller Fishers eksakte test ble brukt til å analysere kategoriske utfall. Vi beregnet 95 prosent CI-er for alle kategoriske utfall ved å bruke Clopper-Pearson-metoden. Vi beregnet GMT-er og tilsvarende 95 prosent CI-er på grunnlag av standard normalfordeling av log-transformerte antistofftitere. For den tredje dosen gitt 28 dager etter den andre dosen (kohort 1a-14d-2m og kohort 2a-28d-2m), ble GMI beregnet ved bruk av antistofftitere før vaksinasjon og 28 dager etter tredje dose (tar prevaksinasjon som baseline). For boosterdosen gitt 6 måneder etter den andre dosen (kohort 1b-14d-8m, kohort 2b-28d-8m og kohort 3-28d -8m), ble GMI beregnet ved å bruke antistofftitere før (dvs. 6 måneder etter den andre dosen) og 28 dager eller 14 dager etter den tredje (booster) dosen (med pre-booster som baseline).

ANOVA-modeller med log-transformasjon (per GMT og GMI som ovenfor) ble brukt for å oppdage forskjeller mellom grupper. Post-hoc generaliserte lineære blandede modeller (GLMM) ble gjort for å sammenligne antistoffkonsentrasjoner indusert av den tredje dosen blant deltakere i de fire gruppene i kohorter 1 og 2, med hensyn til alder, kjønn, dosegruppe, vaksineplan, interaksjoner mellom dose og tidsplan. , prøvetakingstid og et tilfeldig avskjæring for hver deltaker.

Sammenligninger ble gjort mellom grupper ved gruppe-t-tester med log-transformasjon og Bonferroni-korreksjon utført som en post-doc-test hvis variansen var signifikant. Hypotesetesting var tosidig, og vi anså p-verdier på mindre enn 0·05 som signifikante. Vi brukte R programvareversjon 3.6.0 for alle analyser. Den kliniske studien overvåkes av en uavhengig dataovervåkingskomité som består av en uavhengig statistiker, en kliniker og en epidemiolog. Detaljert informasjon om medlemmene er gitt i vedlegg 4 (s 8). Forsøkene er registrert hos ClinicalTrials.gov, NCT04352608 og NCT04383574.

Finansieringskildens rolle

Finansiøren av studien hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, datatolkning eller skriving av rapporten.

forbedre immunitetencistanche produkter

Resultater

3. mai 2020 ble 600 deltakere i alderen 18–59 år registrert i fase 2-studien, hvorav 540 (90 prosent ) var kvalifisert og tildelt tredje doser (vedlegg 4 s. 13–14). Av disse 540 deltakerne ble 139 (26 prosent) deltakere allokert til kohort 1a-14d-2m og 130 (24 prosent) deltakere ble allokert til kohort 2a-28d{{21} }m; kohort 1a-14d-2m fikk den tredje dosen med en median på 2 måneder (IQR 56–56 dager) og kohort 2a-28d-2m fikk den tredje dosen med en median på 2 måneder (IQR 51–51 dager) etter den andre dosen. 135 (97 prosent ) av 139 deltakere fra kohort 1a-14d-2m og 124 (95 prosent ) av 130 deltakere fra kohort 2a-28d-2m fullførte blodprøver å vurdere immunforsvaret i 6 måneder etter dose tre. Hver for seg var 147 (25 prosent) av de 600 deltakerne tildelt til kohort 1b-14d-8m og 138 (23 prosent) tildelt til kohort 2b-28d- 8m. fulgt opp i 6 måneder etter den andre dosen, og 141 deltakere i kohort 1b-14d-8m (26 prosent av de 540 deltakerne kvalifisert for en tredje dose) og 130 deltakere i kohort 2b{{67 }}d-8m (24 prosent av de 540 deltakerne som var kvalifisert for en tredje dose) fikk den tredje dosen i måned 8 etter den andre dosen for immunogen evaluering (figur 1).

12. juni 2020 ble 350 deltakere i alderen 60 år og eldre registrert i fase 2-studien, og 303 (87 prosent) ble tildelt tredje dose i måned 8 etter den andre dosen (vedlegg 4 s 15). 98 (32 prosent) av de 303 deltakerne ble inkludert i immunogenisitetsanalysen som beskrevet i Metodene (to deltakere ble ekskludert på grunn av protokollbrudd). De demografiske egenskapene til disse 98 deltakerne var lik de andre deltakerne i samme aldersgruppe (vedlegg 4 s 9–11). Alle deltakerne i den eldre aldersgruppen ble inkludert i sikkerhetsanalysene. Ingen naturlige infeksjoner ble rapportert i noen kohort.

Det var 141 mindre protokollavvik i kohort 1b-14d-8m, inkludert 141 deltakere som ble gitt tredje dose 9–11 dager utenfor det forhåndsdefinerte tidsvinduet, noe som ikke resulterte i ekskludering av deltakere fra analyse (vedlegg 3 s 12). Gjennomsnittsalderen til deltakerne var mellom 40·4 år (SD 10·3) og 45·7 år (9·7) i kohorter 1 og 2 (voksne i alderen 18–59 år) og mellom 66·3 år (SD 4) ·4) og 67·1 år (4·7) i kohort 3 (voksne i alderen 60 år og eldre; tabell 1). Ved baseline hadde ingen av deltakerne i noen kohort påvisbare nøytraliserende antistoffer (figur 2, 3). Den tredje dosen av CoronaVac ble gitt ved måned 2 etter den andre dosen moderat økte nivåer av nøytraliserende antistoff indusert av de to første dosene. I 3 ug-gruppen var GMT i kohort 1a-14d-2m på dag 28 etter dose 2 21·8 (95 prosent KI 17·3–27·6) og på dag 28 etter dose 3 var 45·8 (35·7–58·9), og i kohort 2a-28d-2m GMT på dag 28 etter dose 2 var 38·1 (95 prosent KI 28·4 –51·1) og på dag 28 etter dose 3 var 49·7 (39·9–61·9; figur 2; tabell 2).

GMI for nøytraliserende antistoffer fra baseline til 28 dager etter den tredje dosen var 22·9 (95 prosent KI 17·8–29·4) for kohort 1a-14d{{10}}m og 24·8 (19·9–31·0) for kohort 2a-28d-2m (tabell 2). Seropositivitetsrater i alle vaksinasjonsgrupper i kohorter 1a-14d-2m og 2a-28d-2m var over 95 prosent ved 28 dager etter tre doser (tabell 2). Resultater av immunpersistensanalyse fra kohort 1a-14d-2m og kohort 2a-28d-2m viser at 6 måneder etter den tredje dosen var GMT ca. 10 og seropositiviteten holdt seg over 50 prosent (vedlegg 4 s 16–17). GMT-er i kohort 1a-14d-2m på dag 28 (p=0·0053) og ved måned 6 (p=0·039) etter den tredje dosen var signifikant høyere i 6 ug-gruppen enn i 3 ug-gruppen, mens det ikke var noen signifikant forskjell mellom de to dosene på begge tidspunktene i kohort 2a-28d-2m (vedlegg 4 s. 16–17).

Uavhengig av intervallet mellom de to første dosene, falt nøytraliserende antistofftiter til under den seropositive grensen med 6 måneder etter den andre dosen (GMT 3·9 [95 prosent CI 3·1–5·0] i kohort 1b -14d-8m og 6·8 [5·2–8·8] i kohort 2b-28d-8m; figur 2). I immunutholdenhetsanalysesettet, ved måned 6 etter den andre dosen, ti (17 prosent) av 59 deltakere i kohort 1b-14d-8m og 19 (35 prosent) av 54 deltakere i kohort 2b -28d-8m var seropositive (vedlegg 4 s. 18–19).

I post-hoc-analyser, etter administrering av en boosterdose 8 måneder etter den andre dosen, økte GMT til 137·9 (95 prosent KI 99·9–190·4) i kohort 1b-14d{{11} }m 14 dager senere, og til 143·1 (110·8–184·7) i kohort 2b-28d-8m 28 dager senere (figur 2). Nøytraliserende antistoffkonsentrasjoner 14 dager etter dose 3 var omtrent fem ganger høyere enn nøytraliserende antistoffkonsentrasjoner på dag 28 etter den andre dosen i kohort 1b-14d-8m (fra en GMT på 27·4 til 137 ·9 i 3 ug-gruppen og fra en GMT på 30·4 til 175·1 i 6-ug-gruppen), og i kohort 2b-28d-8m, nøytraliserende antistofftitere 28 dager etter tredje dose var omtrent tre ganger høyere enn nøytraliserende antistofftitere 28 dager etter den andre dosen (fra en GMT på 45,9 til 143,1 i 3 ug-gruppen; tabell 2, figur 2). Seropositivitet på dag 14 etter tredje dose i kohort 1b-14d-8m og på dag 28 etter tredje dose i kohort 2b-28d-8m var 100 prosent for begge doser (tabell 2). GMI fra før til etter boosterdosen var 35·1 (95 prosent KI 24·3–50·7) i kohort 1b-14d-8m og 21·2 (15·3–29· 2) i kohort 2b-28d-8m (tabell 2).

I GLMM-modeller sank nøytraliseringstiterne med økende alder (vedlegg 4 s 21). Immunresponser indusert av 6 ug doser var bedre enn de indusert av 3 ug doser, og en tredje dose økte antistoffnivåene signifikant sammenlignet med 28 dager etter dose 2. Vaksinasjonen ble brukt i kohort 2b-28d{{8 }}m ga den beste immunogenisiteten (vedlegg 4 s 21). I immunutholdenhetsanalysen av kohort 3-28d-8m, i 3 ug-gruppen, hadde nøytraliserende antistofftitere falt til under den seropositive cutoff 6 måneder etter den andre dosen (fra 40·8 [95) prosent KI 33·8–49·3] på dag 28 etter dose 2 til 3·4 [2·9–4·1]), og 17 (18 prosent ) av 98 deltakere var seropositive (vedlegg 4 s 20).

En boosterdose gitt 8 måneder etter den andre dosen økte GMT til 158·5 (95 prosent KI 96·9–259·2) 28 dager etter boosterdosen (figur 3, tabell 2). GMI fra før til etter boosterdosen var 39·7 (95 prosent KI 23·6–66·6; tabell 2). GMT på dag 28 etter den tredje dosen var høyest i 6 ug-gruppen (s<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">

Den hyppigst rapporterte reaksjonen var smerter på injeksjonsstedet (tabell 3; vedlegg 4 s. 22–28). Hvis vi tar 3 ug-gruppen som et eksempel, var forekomsten av bivirkninger innen 28 dager etter den tredje dosen i primære tredoseregimer fem (9 prosent) av 55 deltakere i kohort 1a-14d-2 m og tre (6 prosent) av 54 deltakere i kohort 2a-28d-2m; ikke høyere enn forekomsten av bivirkninger innen 28 dager etter hver forrige dose (tabell 3; vedlegg 4 s. 22–23, 25–26). Den totale forekomsten av enhver bivirkning innen 28 dager etter boosterdosen (3 ug) var ti (18 prosent) av 55 deltakere i kohort 1b-14d-8m, åtte (15 prosent) av 52 i kohort 2b-28d-8m, og fem (6 prosent) av 90 i kohort 3-28d-8m (tabell 3; vedlegg 4 s 24, 27–28 ).

Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos én (2 prosent ) av 60 deltakere i 3 ug-gruppen og to (3 prosent ) av 60 deltakere i 6 ug-gruppen i kohort 1a-14d-2m, i to (3 prosent ) av 60 deltakere i 3 ug-gruppen og to (3 prosent ) av 60 i 6 ug-gruppen i kohort 1b-14d-8m, og ingen deltakere i 30 ug gruppe og én (2 prosent) av 60 i 6 ug-gruppen i hver av kohortene 2a-28d-2m og 2b-28d-8m (vedlegg 4 s. 29 –30). Ingen deltakere i placebogruppen rapporterte om en alvorlig bivirkning. Fra begynnelsen av immuniseringen til 28 dager etter dose 3 i kohort 3-28d-8m, ti (10 prosent) av 100 deltakere i 1·5 ug-gruppen, fem (5 prosent) av 101 i 3 ug-gruppen, syv (7 prosent) av 99 i 6-ug-gruppen og to (4 prosent) av 49 i placebogruppen hadde ikke-dødelige alvorlige bivirkninger (vedlegg 4, s. 30–31). Ingen alvorlige uønskede hendelser i noen av studiene ble ansett av etterforskerne å være relatert til vaksinasjon, og ingen forhåndsdefinerte regler for stansing av forsøk ble oppfylt.

cistanche supplement forbedrer immuniteten

Diskusjon

Vår studie viste at den innledende nøytraliserende antistoffresponsen fra to doser CoronaVac falt til nær eller under den nedre grensen for seropositivitet etter 6 måneder. Den tredje dosen av CoronaVac (3 ug) gitt 8 måneder etter den andre dosen førte til et sterkt løft i immuniteten, med nøytraliserende GMT-er som økte til omtrent 140 blant voksne i alderen 18–59 år og 159 blant voksne i alderen 60 år og eldre 14–28 år. dager etter boosterdosen.

Disse økningene tilsvarer omtrent tre ganger til fem ganger økninger i nøytraliserende antistofftitere sammenlignet med titere 28 dager etter en andre dose. Seropositivitet 28 dager etter tredje dose ved 8 måneder var 98–100 prosent uavhengig av aldersgruppe. Derimot gis en tredje dose 2 måneder etter at den andre dosen induserte mye lavere nøytraliserende antistofftitere. Reaktogenisiteten til den tredje dosen kunne ikke skilles fra reaktogenisiteten til de to foregående dosene, uavhengig av aldersgruppe. Reduksjoner over tid av vaksineinduserte nøytraliserende antistoffer mot forfedres SARS-CoV-2 har blitt observert med andre covid{11}}-vaksiner, men i mye lavere omfang.

Etter vaksinasjon med Modernas mRNA-1273-vaksine avtok for eksempel nøytraliserende antistoffer, men de forble detekterbare blant alle deltakerne på dag 90 og 180 etter en andre dose.6,26 SARS-CoV-2 spike proteinspesifikt minne B-celler kan påvises hos de fleste pasienter med covid-19 og hos personer som er naive til SARS-CoV-2 etter å ha mottatt to doser covid-19-vaksiner.27,28 Denne studien er den første for å vise at antistoffresponsen mediert av den tredje dosen av CoronaVac gitt 2 måneder etter den andre dosen bare gikk moderat tilbake og degraderte til nær den seropositive terskelen etter 6 måneder.

Denne observasjonen skyldes sannsynligvis at intervallet mellom de to dosene var kort og at minne B-cellene var umodne. Den tredje dosen av CoronaVac gitt 8 måneder etter den andre dosen ser imidlertid ut til å øke styrken, bredden og sannsynlige varigheten av anamnestiske responser mot SARS-CoV-2.29 Sammenlignet med 3 ug-formuleringen av CoronaVac, som er godkjent for bruk, produserte 1·5 ug-formuleringen lignende nøytraliserende antistofftitere på dag 28 etter den tredje dosen for voksne i alderen 60 år og eldre. Hvorvidt 1,5 ug-formuleringen kan tjene som en boosterdose trenger ytterligere studier på grunn av den lille prøvestørrelsen i analysen av denne dosen (28 deltakere).

Betydelig tilbakegang i antistoffkonsentrasjon indusert av homologe boosterdoser er rapportert for andre vaksiner. Nøytraliseringstitre mot forfedres SARS-CoV-2 økte omtrent fire ganger etter en homolog boosterdose sammenlignet med titere etter primærserier med BNT162b2,10 mRNA-1273,11 og NVX-CoV2373,12 med tilsvarende lange intervaller (6–8 måneder) mellom boosterdose og primærvaksinasjon.

En ni ganger økning i spike-proteinbindende antistoff ble observert etter en 6-måneds homolog boosterdose av Ad26.COV2-S.30 Heterologe prime-boost-regimer ser ut til å indusere høyere nivåer av immunrespons enn homologe boosterdoser. Vaksinasjon med mRNA-vaksiner og adenovirusvektorerte vaksiner31,32 eller inaktiverte vaksiner og adenovirusvektorerte vaksiner33 har vist sterke kortsiktige immunresponser og tolerabel reaktogenisitet.

Wanlapakorn og kolleger34 fant at CoronaVac- og AZD1222-vaksinemottakere hadde høyere nøytraliserende antistoffaktivitet mot det opprinnelige villtypeviruset og beta-varianten (B.1.351) av en bekymring enn mottakere av to doser CoronaVac eller AZD1222, noe som tyder på at heterolog immunisering kan betraktes som et alternativ til homolog boosting for immuniseringsprogrammer. Langsiktig effektivitet av boosting forblir uevaluert på grunn av det nye med COVID-19-vaksineboosterdosering.

SARS-CoV-2 fortsetter å utvikle seg og produsere varianter, blant dem har deltavarianten blitt dominerende.9 Selv om vi ikke utførte nøytraliseringstesting in vitro mot nye bekymringsvarianter, antas høye nøytraliserende antistofftitere mot forfedrestammen å være viktig for beskyttelse mot nye sirkulerende SARS-CoV-2-varianter som potensielt kan føre til immunescape.35 Flere studier har rapportert in vitro-nøytraliseringstitre mot varianter for CoronaVac, men resultatene varierte sterkt. Vacharathit og kolleger, ved hjelp av en mikronøytraliseringsanalyse for levende virus, identifiserte 22-fold og 32-fold reduksjoner i nøytraliserende antistoffer mot henholdsvis beta- og deltavariantene sammenlignet med forfedres SARS-CoV-2 .36 Wang og kolleger rapporterte en tre ganger reduksjon i nøytraliserende antistofftitere mot betavarianten, ved bruk av en pseudovirusnøytraliseringsanalyse.37 En annen studie rapporterte 5·7- ganger, 4·3- ganger og 3 ganger ·7-fold reduksjoner av nøytraliserende antistofftitere mot henholdsvis beta-, gamma- (P.1) og delta-varianter.29

Merk at det er vanskelig å direkte sammenligne disse estimatene på grunn av forskjellene i studiedesign og laboratoriemetoder.38 Bestemmelse av nøytraliseringsevnen til CoronaVac til nye varianter og evaluering av beskyttelsesnivået i risikogrupper som immunsupprimerte individer eller eldre mennesker er viktig forskning bestrebelser. Redusert effektivitet av mRNA-vaksiner mot SARS-CoV-2-infeksjon med sirkulerende varianter har blitt sett i virkelige studier i USA, men effektiviteten mot sykehusinnleggelse ble opprettholdt.39,40

To doser CoronaVac viste god effektivitet i en setting med samsirkulerende alfa- og gammavarianter i Chile: vaksinen var 66 prosent effektiv mot COVID-19 og nesten 90 prosent effektiv mot alvorlige utfall.19 Et testnegativt tilfelle- kontrollstudie utført i Brasil viste at den justerte vaksineeffektiviteten mot sykehusinnleggelse var over 55 prosent hos eldre voksne i en tid med omfattende overføring av gammavarianten.20 Under lokale utbrudd forårsaket av deltavarianten i Kina, ble det utført to studier med små prøvestørrelser viste at inaktiverte vaksiner var 70,2 prosent effektive mot sykdommer av moderat eller verre alvorlighetsgrad41 og kunne redusere risikoen for å utvikle seg til alvorlig sykdom med 88 prosent.22 Beskyttelse mot varianter og vedvarende beskyttelse med CoronaVac må evalueres kontinuerlig i den virkelige verden studier. Foreløpige beskyttelsesresultater fra boosterprogrammer i Israel viste at boosterdoser effektivt reduserte gjennombruddsinfeksjoner, inkludert gjennombrudd av deltavarianten.14

Med tanke på vedvarende beskyttelse av primærvaksinering med covid-19-vaksiner mot alvorlige utfall42 og rettferdig vaksinedistribusjon, prioriterer WHO for tiden fullføring av primærvaksinering fremfor boosterdosestrategier for å beskytte flere mennesker mot covid-19 på grunn av global mangel på tilførsel av covid-19-vaksiner,43 selv om US Centers for Disease Control and Prevention har utstedt booster-anbefalinger for spesifikke populasjoner.44 Under forsøkene ble deltakerne maskert for å studere gruppeoppdrag, og deltakere i placebogrupper kunne vaksineres umiddelbart etter fullført fase 2-studie for voksne i alderen 18–59 år og fullføring av oppfølging i 28 dager etter boosterdose for voksne i alderen 60 år og eldre. Siden strenge ikke-farmasøytiske intervensjoner har blitt opprettholdt til dags dato over hele fastlands-Kina, var risikoen for infeksjon svært lav for deltakere i placebogruppen.

Vedlikehold av placebogruppene til slutten av forsøket ble godkjent av Jiangsu Ethics Committee (JSJK2020-A021–02) og Hebei CDC Ethics Committee (IRB2020–006). Vår studie har flere begrensninger. For det første kan etableringen av SARS-CoV-2 spikeproteinspesifikk immunminne, i tillegg til å indusere holdbare antistoffer, være viktig for en vellykket COVID-19-vaksine. For eksempel kan T-celleimmunitet fremkalt av inaktiverte vaksiner bidra til beskyttelse.45,46 T-celleresponser og nøytraliseringstester in vitro mot nye varianter ble imidlertid ikke vurdert i vår studie, og disse må utforskes videre.

For det andre rapporterer vi resultatene av interimsanalyser, og langsiktig oppfølging pågår for å identifisere en tilfredsstillende varighet av immunitet indusert av boosterdosen og for å vurdere langsiktig sikkerhet. For det tredje ble en populasjon med størst risiko for immunosenescens (dvs. voksne i alderen 80 år og eldre) ikke evaluert i denne studien. Større multisenterstudier vil være nødvendig for å vurdere primære utfall blant subpopulasjoner som vår studie hadde relativt små proporsjoner for. For det fjerde, selv om nøytraliserende antistoffer er relatert til beskyttelse, vil faktisk beskyttelse mot infeksjon med nåværende og nye varianter måtte overvåkes med virkelige observasjonsstudier. Ytterligere forskning for å identifisere korrelater av beskyttelse og for å avgjøre om forskjellige vaksiner har forskjellige korrelater er viktig. Avslutningsvis fant vår studie at en to-dose-plan med CoronaVac genererte god immunhukommelse.

Selv om nøytraliserende antistofftitere sank til nær eller under den nedre grensen for seropositivitet 6 måneder etter den andre dosen, var en tredje dose gitt 8 måneder etter den andre dosen svært effektiv til å gjenkalle en SARS-CoV-2-spesifikk immunrespons, noe som førte til til et betydelig tilbakeslag i antistoffnivåer. Vår studie indikerer at en homolog boosterdose kan gi langvarig immunitet og høyere nivåer av beskyttelse enn en to-dose-plan, men ytterligere studie er nødvendig for å overvåke nøytraliseringsevne og effektivitet mot varianter.

Bidragsytere

GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY og WY designet studien og bidro til datainnsamling, dataanalyse, datatolkning og skriving av manuskriptet. GZ, QW, HP og ML bekreftet dataene. ZW, KC, LeW og BH samlet inn data og reviderte manuskriptet. DJ og LiW gjorde laboratorieanalysene og reviderte manuskriptet. XD, WZ og WL ​​analyserte dataene og reviderte manuskriptet. Alle forfattere hadde full tilgang til alle dataene (inkludert statistiske rapporter og tabeller) i studien og tar ansvar for integriteten til dataene og nøyaktigheten til dataanalysen. Alle forfattere hadde det endelige ansvaret for beslutningen om å levere manuskriptet til publisering.

Interesseerklæring

HY mottok forskningsmidler fra Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company og Shanghai Roche Pharmaceutical Company; Ingen av disse forskningsfinansieringene er relatert til utviklingen av covid-19-vaksiner. GZ, LeW og WY er ansatte i Sinovac Biotech, og LiW og DJ er ansatte i Sinovac Life Sciences. Alle andre forfattere erklærer ingen konkurrerende interesser.

Anerkjennelser

Studien ble støttet av tilskudd fra National Key Research and Development Program (2020YFC0849600), Beijing Science and Technology Program (Z201100005420023) og Key Program fra National Natural Science Foundation of China (82130093). Vi takker Dr. Lance Rodewald fra Chinese Center for Disease Control and Prevention for hans kommentarer og engelskspråklig redigering