Immunfenotyping av tumormikromiljøet

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tumorvev er ofte avhengig av mikromiljøet det er avhengig av, og tumorimmunmikromiljøet (TIME) er et ekstremt komplekst system, der ulike immunceller, stromaceller og cytokiner kan samhandle med svulster. Reguleringen av disse immunsystemnettverkene har komplekse interaksjoner med svulster og har en viktig innvirkning på tumorutvikling og immunterapirespons.

Fordel avcistanche: anti-tumor og forbedretsvulst immun mikromiljø

Samlet immunfenotype av tumormikromiljøet

Den generelle statusen til tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i tumormikromiljøet (TME) er korrelert med effekten av immunterapi. Standard patologiske kreftbilder kan oppnås basert på dyp læringsavledet "datamaskinfarging" og brukes til identifisering av tumor TIL-er. I henhold til statusen til immunceller i TIME, kan tumorimmuninfiltrasjonsmønstre grovt deles inn i tre typer: immunbetennelsestype, immunekskluderingstype og immunørkentype. Den immuninflammatoriske typen er preget av tilstedeværelsen av CD8 pluss og CD4 pluss T-celler i tumorparenkym, ledsaget av ekspresjonen av immunkontrollpunktmolekyler, noe som tyder på at slike svulster har en potensiell antitumorimmunrespons på ICIs-behandling. Den immun-ekskluderte typen er karakterisert ved tilstedeværelsen av distinkte immuncelletyper i den aggressive marginen eller stroma av svulsten, men som ikke infiltrerer tumorparenkymet. Studier har analysert prøver før behandling mot programmert celledød 1 (PD-1)/og dens ligand (programmert celledødsligand 1, PD-L1), og resultatene viser at respondere invaderer CD8 pluss T-celleoverflod var relativt høy ved den seksuelle marginen, og serieprøver under behandling viste en økning i CD8 pluss T-celleinfiltrasjon av tumorparenkymet. Den immune ørkentypen er preget av mangel på rikelig med T-celler i svulstparenkymet eller stroma, som er dårlig respons på ICI. Nylig har en immunskåre blitt foreslått som en effektiv indikator for å karakterisere TME-immunstatus, tumorklassifisering og for å forutsi behandlingsrespons og prognose, som involverer ekspresjon av to lymfocyttpopulasjoner (CD8 pluss og minne [CD45RO pluss] T-celler) i senter og tumorinvasive marginer. tetthet. MLECNIK et al evaluerte immunskåren i 599 tilfeller av stadium I-IV kolorektal kreftprøver og bekreftet at den var signifikant korrelert med progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) for tumorpasienter, og mange faktoranalyser viste også immunforsvarets overlegenhet når det gjelder å forutsi tilbakefall og overlevelse av sykdom. Verdien av immunskårer for å forutsi effekten av ICIs-terapi blir validert i kliniske studier av melanom og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Forbedre immunitet og anti-tumor: cistamche kosttilskudd pulver

En studie brukte transkriptomanalyse for å klassifisere TME og bekreftet at mikromiljøsubtyper kan brukes som prediktorer for immunterapieffektivitet. Forskerne søkte først i den publiserte litteraturen etter funksjonelle genuttrykkssignaturer (Fges) av TME-komponenter (som tumorhovedkomponenter, immunceller, stromaceller og andre cellepopulasjoner); deretter konstruert en omfattende Delineate en enkelt modell av TME; bruk deretter flere databaser som Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) eller Genotype-Tissue Expression (GTEx) Nøyaktigheten til Fges-klassifiseringen ble validert med datasettet i og funnet å være svært celletype spesifikke, slik som uttrykket av gener som er karakteristiske for tumorproliferasjon (inkludert cellesyklus og tumorprogresjonsrelaterte gener) sammenlignet med normalt vev og føflekker. Ondartet melanom har en sterk korrelasjon; til slutt ble 29 Fges brukt til å klassifisere melanom TME og delt inn i følgende 4 mikromiljøsubtyper: (1) immunanriket og fibrotisk (immunanriket, fibrotisk, IE/F); (2) Immunberikelse, ikke-fibrotisk (immunanriket, fibrotisk, IE); (3) fibrotisk (fibrotisk, F); (4) immun-depleted (immun-depleted, D). De ovennevnte forskjellige TME-subtypene er signifikant forskjellige, har en korrelasjon med immunterapi, og kan brukes som potensielle prediktive biomarkører. For eksempel, i anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) immunterapi, hadde pasienter med kutan melanom type IE en responsrate på 82 prosent på behandling, sammenlignet med 10 for type F prosent og IE OS er den lengste. I tillegg, ved å analysere før og etter immunterapi, kan den dynamiske utviklingen av TME for immunterapi også observeres. For eksempel, blant melanompasienter som fikk anti-PD-1-behandling, var responderne i utgangspunktet IE/F eller IE, som forble uendret under behandlingen eller utviklet seg til et immunberiket miljø; mens ikke-respondere stort sett var av typen F TME, som ser ut til å opprettholde eller bevege seg mot den immunsuppressive TME under behandling. Dette TME-klassifiseringssystemet kan også forklare effekten av immunterapi hos pasienter med lav tumormutasjonsbyrde (TMB), og i en utvidet kohort uten TMB-data har TME-klassifisering ved bruk av biopsier før og under behandling fortsatt godt prediktivt potensial. Derfor kan de to klassifiseringssystemene, TME-typing og TMB-analyse, utfylle hverandre som immunterapi-biomarkører.

Drageurt: cistamche

Spesifikke mikromiljøimmunofenotyper

I tillegg til den generelle immunfenotypen til mikromiljøet, kan uttrykket av noen molekyler på immunceller eller stromale celler i TME også karakterisere spesifikke immunfenotyper i mikromiljøet, og dermed påvirke effekten av immunterapi, og har gradvis blitt utforsket som en prediktiv markør for immunterapi. . Nyere studier har funnet at CD28 kan brukes som en prediktiv markør for effekten av immunterapi, og basert på dette kan nye immunterapier utvikles. I motsetning til CTLA-4 er CD28 en co-stimulerende reseptor som interagerer med CD80/86 for å modulere immunfunksjonen, og aktiverer flere mekanismer som fremmer immunresponser. T-lymfocytt-tyrosinkinase (LCK), fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-vei og proteinkinase C (PKC) og andre signalveier kan aktivere CD28, og aktiverer deretter en rekke nedstrøms transkripsjonsfaktorer, som aktivatorprotein{{ 9}} (AP-1) og nukleær faktor-κB (kjernetranskripsjonsfaktor-κB, NF-κB). Disse transkripsjonsfaktorene er kritiske for IL-2-produksjon og T-celleaktivering og overlevelse. KAMPHORST et al. fant at CD28-signalering spiller en viktig rolle i aktivering og utvinning av CD8 pluss T-celleproliferasjon og antitumorrespons. Anti-PD-1-terapi har en selektiv spredningseffekt på CD28 pluss-celler. Derfor anbefales det å bruke CD28 som en prediktor for CD8 pluss T-celler hos tumorpasienter. Potensielle biomarkører for respons. I tillegg hemmer PD-1 signalering gjennom T-cellereseptoren (TCR) etter å ha blitt aktivert av liganden PD-L1. Ved å oppdage PD-1-signalering i et biokjemisk rekonstitusjonssystem, HUI et al. fant at den co-stimulerende reseptoren CD28 er mer sannsynlig enn TCR som et mål for PD-1 for å rekruttere Shp2 fosfatase defosforylering; PD-1-aktivering av L1 defosforylerer fortrinnsvis, i stedet for TCR. Derfor antas det at PD-1 hovedsakelig hemmer T-cellefunksjonen ved å inaktivere CD28-signalering, noe som indikerer at den co-stimulerende banen spiller en nøkkelrolle i å regulere effektor T-celle (Teffs) funksjon og anti-PD-L1/PD -1 terapeutisk responseffekt. I fremtiden kan redningen av fenotypen for uttømming av T-celler ved å bedre blokkering av PD-1-binding til CD28 være en potensielt effektiv antitumorimmunterapistrategi.

cistamche te forbedrer immunitet og anti-tumor og kreft

I tillegg til å aktivere molekyler, er uttrykket av immunkontrollpunkter på overflaten av immunceller også en refleksjon av immunfenotypen til et spesifikt mikromiljø, som kan påvirke og forutsi effekten av immunterapi. Blant dem er PD-1 det mest studerte og mye brukte sjekkpunktmolekylet. Studier har funnet at balansen mellom PD-1-ekspresjon mellom effektor-T-celler og regulatoriske T-celler (Tregs) i TME kan forutsi den kliniske effekten av PD-1-blokkadeterapi. Studien brukte flowcytometri for å påvise TIL-er og fant at forholdet mellom PD-1 pluss CD8 pluss T-celler/PD-1 pluss Tregs-celler i TME for pasienter med effektiv og ineffektiv PD-1 monoklonalt antistoffbehandling var signifikant forskjellig, og TME for pasienter med effektiv behandling var signifikant forskjellig. Det er høy infiltrasjon av PD-1 pluss CD8 pluss T-celler i TME, og CD8 pluss T-celler med høy PD-1-ekspresjon har antigenpeptider med høy affinitet; tvert imot er PD-1 sterkt uttrykt i effektor Treg-celler i TME til behandlingsineffektive pasienter. Et annet nytt immunkontrollpunktprotein er T-celle-immunoglobulin og ITIM-domenet (T-celle-immunoglobulin- og immunreseptor-tyrosin-basert inhibitorisk motivdomene, TIGHT), som er involvert i lymfocytter, spesielt i effektor CD8 pluss T-celler og naturlige mordere. uttrykt i naturlige drepeceller (NK). TIGIT kan hemme immunceller i flere trinn av tumorimmunsyklusen. Når TIGIT på overflaten av NK-celler og T-celler binder seg til den høyt uttrykte poliovirusreseptoren (PVR, eller CD155) på overflaten av tumorceller, ble tumorcelledrapseffektene til NK-celler og T-celler hemmet. Antitumorimmunitet kan gjenopprettes når TIGIT forhindres i å binde seg til ligander. For eksempel er MK-7684 et humanisert IgG1 monoklonalt antistoff som binder TIGIT og blokkerer dets interaksjon med dets ligander CD112 og CD155 (NCT02964013, NCT04305041). I tillegg kan immunceller også uttrykke andre hemmende reseptorer, som CTLA-4, T-celle-immunoglobulin og mucinholdig molekyl 3 (TIM-3), etc., som fører til tumorimmunresistens. THOMSEN et al. fant ut at økt samekspresjon av flere immunkontrollpunkter, som PD-1, TIM-3, CTLA-4 og lymfocyttaktiveringsgen-3 (LAG-3 ), kan fremme T-celleprogresjon Seksuell alvorlig utmattelse, som ytterligere medierer generering av resistens mot ICI. Til sammen kan uttrykket av disse immunaktiverende molekylene og sjekkpunktmolekylene representere mikromiljøspesifikke immunfenotypiske signaturer, som ikke bare har potensiell verdi for å forutsi den terapeutiske effekten av ICI-er, men som også bidrar til å lette utviklingen av immunterapeutiske strategier rettet mot disse molekylene.