Effekten av uremiske toksiner på endotelial dysfunksjon ved kronisk nyresykdom: en systematisk gjennomgang

Abstrakt

Pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) har en sterkt økt risiko for kardiovaskulære komplikasjoner, med økt vaskulær betennelse, akselerert aterogenese og økt trombotisk risiko. Tatt i betraktning den sentrale rollen til endotelet i å beskytte mot aterogenese og trombose, så vel som dets kardiobeskyttende rolle i å regulere vasorelaksasjon, hadde denne studien som mål å systematisk integrere litteraturen om CKD-assosiert endoteldysfunksjon, inkludert de underliggende molekylære mekanismene, til en omfattende oversikt. Derfor gjennomførte vi en systematisk gjennomgang av litteraturen som beskriver uremisk serum eller uremisk toksinindusert vaskulær dysfunksjon med spesielt fokus på endotelet. Dette avslørte 39 studier som analyserte effekten av uremisk serum eller de uremiske toksinene indoksylsulfat, cyanat, modifisert LDL, de avanserte glykeringssluttproduktene N-karboksymetyl-lysin og N-karboksyetyl-lysin, p-kresol og p-kresylsulfat, fosfat, urinsyre og asymmetrisk dimetylarginin. De fleste studier beskrev en økning i betennelse, oksidativt stress, leukocyttmigrasjon og adhesjon, celledød og en trombotisk fenotype ved uremiske tilstander eller uremisk toksinbehandling av endotelceller. Cellulære signalveier som ofte ble aktivert inkluderte ROS-, MAPK/NF-KB-, Aryl-Hydrokarbon-reseptoren og RAGE-veiene. Totalt sett gir denne gjennomgangen detaljert innsikt i patofysiologiske og molekylære mekanismer som ligger til grunn for endoteldysfunksjon ved CKD. Målretting mot disse banene kan gi nye terapeutiske strategier for å redusere økt kardiovaskulær risiko for CKD.

Nøkkelord

Kronisk nyre sykdom; uremiske toksiner; vaskulær dysfunksjon; vaskulær patofysiologi; endotelceller; endotel dysfunksjon; hjerte-og karsykdommer.

Klikk her for å vite hva som er fordelen med Cistanche for Kidney

Introduksjon

Ettersom nyrefunksjonen gradvis avtar, øker risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner. Dette gjenspeiles ved at omtrent halvparten av pasientene med alvorlig kronisk nyresykdom (CKD stadium 4–5) dør av hjerte- og karsykdom (CVD) [1], sammenlignet med 26 prosent av pasientene med sunn nyrefunksjon [2,3 ]. Aortaklaffstenose, venstre ventrikkelhypertrofi, myokardiskemi og hjertesvikt er de viktigste dødsårsakene hos CKD-pasienter [4]. Som den viktigste underliggende mekanismen for myokardiskemi har CKD-pasienter økt risiko for aterosklerose, en inflammatorisk prosess i det intimale laget av karveggen [5]. Ved CKD er dannelsen og progresjonen av slike aterosklerotiske lesjoner svært akselerert [6]. Videre, ettersom CKD utvikler seg, øker vaskulær stivhet [7], med vaskulær stivhet som en viktig prediktor for kardiovaskulær dødelighet hos CKD-pasienter [8].

Endoteldysfunksjon ligger til grunn for både aterosklerose og vaskulær stivhet og er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær død [9]. Koronar endotelavhengig vasoreaktivitet ble identifisert som en prediktor for fremtidige kardiovaskulære hendelser og sykdomsprogresjon [10].

Aterosklerotiske lesjoner starter som flekker av dysfunksjonelle endotelceller (ECs) [11]. Etter hvert som endotelbarrieren blir dysfunksjonell og mister sin integritet, øker permeabiliteten og lavdensitetslipoproteiner (LDL) akkumuleres i karveggen, hvorpå LDL blir oksidert og en betennelsesprosess igangsettes [12]. Kjemokiner skilles ut og adhesjonsmolekyler uttrykkes av betente EC-er, som utløser leukocyttrekruttering, deres adhesjon på EC-er samt deres migrering inn i karveggen [11,13]. Videre reduserer økt oksidativt stress og produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) biotilgjengeligheten av nitrogenoksid (NO) [13], som igjen forårsaker en reduksjon i EC-avhengig vasodilatasjon og som sådan en økning i vaskulær stivhet. Samtidig mister dysfunksjonelle EC sine antitrombotiske egenskaper og protrombotiske egenskaper råder, noe som ytterligere øker risikoen for aterotrombose [14]. Dessuten viser dysfunksjonelle EC redusert overlevelses- og spredningskapasitet, prosesser som trengs for å gjenopprette den beskyttende endotelbarrieren og motvirke skadeindusert stenose etter vaskulær skade [15,16]. Kombinerte patofysiologiske prosesser med betennelse, oksidativt stress samt svekket overlevelse, spredning og reparasjon av EC-er bidrar til endotelial dysfunksjon og CVD (Figur 1A).

Figur 1. Endotelbetennelse og tap av endotelial integritet bidrar til endoteldysfunksjon og dannelse av aterosklerotiske lesjoner i karveggen. Aterosklerose er preget av endotelbetennelse og økt vaskulær permeabilitet. Betente endotelceller skiller ut kjemokiner som rekrutterer hvite blodceller, som migrerer gjennom den dysfunksjonelle endotelbarrieren inn i karveggen. Dessuten migrerer LDL inn i karveggen hvor det oksideres til okse-LDL (A). Hos pasienter med CKD er prosessen med aterosklerotisk lesjon avansert på grunn av CKD-assosierte faktorer som systemisk kronisk lavgradig betennelse, økte markører for oksidativt stress og lipoproteinoksidasjon, samt akkumulering av uremiske toksiner, som alle fremmer skade på karveggen (B). ECs=endotelceller; LDL=lipoprotein med lav tetthet; oxLDL=oksidert LDL; SMCs=glatte muskelceller.

Flere studier indikerer at CKD-assosierte faktorer, som systemisk kronisk lavgradig betennelse, økt oksidativt stress og uremiske toksiner akselererer aterosklerose ved CKD (Figur 1B), selv om de underliggende molekylære mekanismene ikke er fullt ut forstått [17,18]. CKD-pasienter viser systemisk, kronisk lavgradig betennelse så vel som økt oksidativt stress selv i de tidlige stadiene av CKD [18–20], preget av høye nivåer av sirkulerende inflammatoriske proteiner (CRP, IL6) og oksidativt stress-biomarkører [19]. Jo mer CKD utvikler seg, jo mer øker nivået av oksidativt stress [20]. Videre ble det vist at markører for oksidativt stress (inkludert lipidperoksidasjonsmarkører og lipoproteinoksidasjonstilbøyelighet, blant andre) var omvendt korrelert med endotelavhengig vasodilatasjon hos CKD-pasienter, uavhengig av klassiske risikofaktorer for aterosklerose som kjønn, alder, blodtrykk, diabetes og lipidsenkende behandling [21]. Modifikasjon av lipider, som oksidasjon av LDL, øker ved CKD og fremmer ytterligere vaskulær skade [22]. Videre forårsaker høye fosfatnivåer som er typiske for CKD-relaterte mineralske beinsykdommer endotelial dysfunksjon ved å endre EC-morfologi, redusere levedyktighet og fremme senescens [6].

Ved nedsatt nyrefunksjon akkumuleres oppløste stoffer i sirkulasjonen som normalt skilles ut av nyrene. Akkumuleringen av disse uremiske toksinene forårsaker en gradvis endogen forgiftning. I litteraturen har mer enn 140 uremiske toksiner blitt beskrevet å være forhøyet ved nyresvikt [23,24]. Uremiske toksiner som indoksylsulfat (IS) og p-cresylsulfat (PCS) har vært assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær dødelighet hos CKD-pasienter. Mekanistisk har mange av disse uremiske toksinene vært knyttet til betennelse og oksidativt stress [25,26], men også til arteriell stivhet og endotelial dysfunksjon in vitro [27]. Gitt den sentrale rollen til endotelet i å bevare vaskulær helse og motvirke aterosklerose og kardiovaskulær risiko, gjennomgikk dette manuskriptet systematisk uremisk toksinindusert EC-dysfunksjon og dens implikasjoner for kardiovaskulær sykdom spesifikt i sammenheng med CKD.

Cistanche piller

Materialer og metoder

Denne systematiske gjennomgangen er basert på retningslinjene gitt av PRISMA-uttalelsen [28]. Den utfylte PRISMA-sjekklisten finner du i tilleggsmateriellet.

1. Søkestrategi

Et avansert litteratursøk ble utført i PubMed og Web of Science for studier som beskriver mekanismene som ligger til grunn for vaskulær patofysiologi ved CKD, med spesielt fokus på CKD-indusert endoteldysfunksjon. I tillegg, for å sammenligne patologiske signalprosesser innenfor forskjellige celletyper som er tilstede i aterosklerotiske plakk, ble studier på CKD-indusert dysfunksjon av glatte muskelceller, monocytter og makrofager hentet. Studier publisert frem til juni 2021 ble vurdert. Supplerende tabell S2 gir en oversikt over vilkårene og betingelsene som ble brukt i litteratursøket.

2. Studievalgskriterier

To anmeldere (EH og JW) valgte uavhengige studier som presenterer originale data ved å bruke forhåndsdefinerte kvalifikasjonskriterier. Studier som beskrev mekanismer ansvarlige for CKD-indusert vaskulær dysfunksjon ble inkludert for videre analyse. Disse studiene beskrev enten effekten av uremisk serum eller individuelle uremiske toksiner på endotelfunksjonen. Rapporter om effekten av CKD på forskjellige celletyper som er tilstede i det aterosklerotiske plakket ble også tatt med. I tilfelle markører for endotelfunksjon eller uremisk toksin-induserte signalveier ble målt i CKD-pasientpopulasjoner, ble disse pasientstudiene også inkorporert. Duplikater, gjennomgangsartikler, plakatabstrakter og artikler som ikke er skrevet på engelsk ble ekskludert, så vel som studier som konsentrerte seg om CKD-indusert vaskulær forkalkning eller studier der mekanistisk innsikt manglet. Begge anmelderne måtte bli enige om inkludering. I tilfelle uenighet ble en tredje anmelder (CB) konsultert for å oppnå konsensus. En grafisk oversikt over antall in- og ekskluderte studier gjennom utvelgelsesprosessen er presentert i figur 2.

Figur 2. Flytdiagram over studievalg. Flytdiagram over utvalget av originaloppgaver som illustrerer antall inn- og ekskluderte studier gjennom utvelgelsesprosessen.

3. Datautvinning

For å oppsummere de patofysiologiske effektene av uremi eller individuelle uremiske toksiner på endotelceller, ble studier klassifisert basert på toksinene som ble undersøkt og deres nøkkeleffekter på endotelfunksjonen. Disse nøkkeleffektene ble definert som betennelse, oksidativt stress, celledød, leukocyttadhesjon og migrasjon, celleproliferasjon og trombose. For en beskrivelse av molekylære mekanismer som ligger til grunn for uremisk toksinindusert endotel dysfunksjon, ble informasjon om signalveier hentet fra in vivo og in vitro studier. Fra pasientstudier ble informasjon om markører for endotelfunksjon eller innsikt i uremisk toksininduserte signalveier hentet ut.

Cistanche tubulosa

Diskusjon

CKD-pasienter har høyere risiko for å utvikle CVD [104] og når nyrefunksjonen avtar, øker risikoen for kardiovaskulære hendelser og endotelfunksjonen reduseres [50,105]. Gitt at endotelial dysfunksjon er nøkkelen i initiering og progresjon av aterosklerose og bidrar til redusert vaskulær reaktivitet, undersøkte vi uremisk toksinindusert endoteldysfunksjon og dens underliggende mekanismer ved å bruke en systematisk oversikt. Totalt sett var cellulære prosesser som ble påvirket av uremiske tilstander eller uremiske toksiner betennelse, leukocyttmigrering og adhesjon, oksidativt stress, celledød, spredning og trombose. Dessuten så uremiske toksiner ut til å dele vanlige signalveier i endotelceller, inkludert veier knyttet til MAPK, AhR, RAGE-reseptoren eller pro-inflammatoriske transkripsjonsfaktorer, for eksempel NF-KB. I tillegg til dette ble ROS som en proinflammatorisk signaltransduser delt av flere uremiske toksiner.

p38-MAPK er en velkjent mediator for pro-inflammatorisk cytokinekspresjon og regulator av NF-KB-aktivering. Uremiske toksiner som IS-signal via p38-MAPK/NF-KB for å indusere ICAM-1- eller MCP-1-ekspresjon og dermed bidra til inflammatoriske responser fra endotelceller [38,42,44] . Rollen til NF-KB i uremisk toksin-indusert cytokinfrigjøring ble bekreftet i makrofager av en IS-indusert NF-KB og AhR-avhengig ekspresjon av TNF- [40].

IS øker intracellulær AhR-ekspresjon i forskjellige celletyper som bidrar til CVD-progresjon [37,40,68,69]. Videre er IS, så vel som andre uremiske toksiner avledet fra tryptofanmetabolisme, ligander av AhR [106]. Aktivering av AhR-signalering i endotelceller ble vist å øke en inflammatorisk respons som demonstrert ved for eksempel økte nivåer av E-Selectin-ekspresjon [37]. Hos CKD-pasienter ble serum E-Selectin vist å være en prediktor for kardiovaskulære hendelser, med høye nivåer av E-Selectin assosiert med et dårligere resultat [107]. Dessuten er AhR som en bidragsyter til CVD uavhengig av CKD beskrevet i flere studier [108,109]. Videre ble RAGE-ekspresjon i endotelceller økt som respons på uremisk serum [30], AGEs som CML [30,49,50] og pCS [30], som induserte endoteldysfunksjon og betennelse. Hos CKD-pasienter korrelerte økte CML-nivåer med RAGE-mRNA- og VCAM-1-proteinnivåer og omvendt med endotelreaktivitet [50]. Hos ikke-CKD-pasienter er assosiasjonen mellom økt RAGE-uttrykk og CVD kontroversiell [110], ikke desto mindre koblet in vitro-studier RAGE-signalering til kardiovaskulære patologiske prosesser også i fravær av CKD [111,112]. Kombinert antyder dette forsterkning av både AhR- og RAGE-veiene på grunn av akkumulering av uremiske toksiner ved CKD og som sådan et større bidrag til inflammatoriske prosesser og utvikling av aterosklerose.

Ulike uremiske toksiner som IS, fosfat, cyanat, AGE-er og urinsyre førte til redusert eNOS-ekspresjon og/eller aktivitet, noe som resulterte i redusert produksjon av NO og redusert vasorelaksasjon [42,45,49,50,55,60] . Siden NO også er en trombocytthemmer, skaper reduserte NO-nivåer i kombinasjon med økt endotelvevsfaktor og PAI-ekspresjon som respons på økt cyanat eller karbamylerte proteiner som cLDL, et pro-trombotisk miljø [45,47], som kan bidra til høy risiko for trombotiske hendelser hos pasienter med CKD [113,114].

Videre, utover de uremiske toksinene identifisert gjennom vårt systematiske litteratursøk, er fosfaturhormonet fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) også sterkt økt ved CKD og kjent for å svekke endotelavhengig vasorelaksasjon. Underliggende mekanismer inkluderer økt ROS-produksjon og redusert NO-biotilgjengelighet, mest sannsynlig uavhengig av FGF23-kofaktoren Klotho [115,116]. I stedet reduseres Klotho hos CKD-pasienter og tjener hovedsakelig en beskyttende rolle i endotelceller ved å støtte NO-produksjon og vasorelaksasjon, som vist i både dyremodeller av Klotho-mangel og overekspresjon, så vel som in vitro-eksperimenter [116–120]. Videre er Klotho i stand til å redusere endotelial betennelse, også når indusert av IS, [40,121,122], og har vist seg å redusere endotelpermeabilitet og apoptose [123]. Spesielt kan uremiske toksiner redusere Klotho-nivåer, for eksempel, som vist for AGE i musepodocytter [124] og for IS i SMC [125].

Standardisert Cistanche

Et tydelig eksempel på hvordan post-translasjonelle modifikasjoner kan bidra til ateroskleroseutvikling og progresjon er gitt av de skadelige effektene av oksidert LDL på vaskulærveggen, som utløser endotelial dysfunksjon [12]. Imidlertid er andre post-translasjonelle modifikasjoner også viktige for å formidle CVD, med spesifikke modifikasjoner katalysert av uremiske toksiner [126]. Dermed forventes bidraget fra disse post-translasjonelle modifikasjonene til CVD å være av enda større relevans ved CKD. I tillegg til å påvirke endotelcellefunksjonen, påvirker CKD-induserte post-translasjonelle modifikasjoner også andre celletyper som er viktige i CVD negativt. For eksempel førte økt acetylering av LDL ved CKD til økt ER-stressindusert apoptose av makrofager [87]. Til sammen viser dette at ytterligere innsikt i CKD-induserte post-translasjonelle modifikasjoner og deres patologiske effekter angående CVD er nødvendig for å muliggjøre utvikling av strategier for å redusere CKD-induserte post-translasjonelle modifikasjoner.

Det som fremgår av vårt litteratursøk er at de fleste studier undersøkte effekten av individuelle uremiske toksiner på enkeltendotelcellulære funksjoner eller signalveier. Her vil en proteomikk, metabolomikk eller kombinert tilnærming gi en bred oversikt over cellulær funksjon og kunne hjelpe til med oppdagelsen av nye mediatorer og signalveier involvert. Videre, mens det er viktig å studere det individuelle uremiske toksinet for å belyse de underliggende signalmekanismene, blir vaskulaturen til CKD-pasienter kontinuerlig utsatt for en mengde uremiske toksiner, som deretter kombinert bidrar til endoteldysfunksjon; derfor bør krysstale mellom forskjellige toksiner og deres signalveier også undersøkes ved å kombinere toksiner eller bruke uremisk serum eller hemofiltrering oppnådd etter dialyse av CKD-pasienter, for å studere et bredere spekter av cellulære effekter indusert av CKD-indusert uremi. Av de identifiserte studiene undersøkte to studier uremisk serum så vel som enkelttoksiner. Saum et al. viste at 10 prosent uremisk serum, samt CML-BSA, reduserte KLF2-ekspresjonen like mye; effekten av CML-BSA på ROS-dannelse og monocyttadhesjon var imidlertid sterkere enn for uremisk serum [30]. Dette kan forklares med fortynningen av uremisk serum in vitro cellestudier, noe som resulterer i lavere konsentrasjoner av uremiske toksiner sammenlignet med pasienter med alvorlig nyresvikt. Videre skiller sammensetningen av både serum og hemofiltrering seg drastisk fra plasma, på grunn av koagulering ved serumpreparat og, for hemofiltrering, på grunn av fraværet av større uremiske metabolitter som holdes tilbake i blodet under dialyse, samt lav dialyse. effektivitet mot proteinbundne uremiske toksiner. Samlet sett, enten man studerer individuelle uremiske toksiner, toksinpooler, uremisk serum eller hemofiltrering, er det ingen perfekt løsning for å etterligne CKD-tilstander in vitro; hver tilnærming har sine fordeler og ulemper, og disse bør vurderes basert på det spesifikke studiemålet når eksperimentet utformes.

Denne gjennomgangen understreker viktigheten av å forbedre dagens dialysebehandlinger og utvikle nye, mer effektive strategier for å fjerne uremiske toksiner fra blodet og som sådan stoppe ytterligere uremisk toksinindusert endotelskade. Spesielt er proteinbundne uremiske toksiner som IS notorisk vanskelige å dialysere, og deres akkumulering har store konsekvenser for endotelhelsen, som oppsummert i denne oversikten. Siden det for tiden ikke finnes noen universell teknikk som optimalt fjerner alle typer (proteinbundne) uremiske toksiner, er det nødvendig med mer forskning for å forbedre uremisk toksinfjerning og dermed forbedre kardiovaskulær helse hos CKD-pasienter. Det siste tiåret har det vært fokus på forbedret fjerning av proteinbundne uremiske toksiner gjennom adsorpsjonsteknikker, som diskutert mer detaljert andre steder. Denne gjennomgangen fremhever signalveiene som ofte brukes av uremiske toksiner for å utøve skadelige cellulære effekter, som en potensiell komplementær tilnærming for å redusere den kardiovaskulære belastningen av disse uremiske toksinene ved CKD.

Cistanche kapsler

Konklusjoner

Oppsummert kobler denne gjennomgangen nåværende kunnskap om patofysiologiske og molekylære mekanismer som ligger til grunn for økt kardiovaskulær risiko ved CKD, og ​​bidrar til en dypere forståelse av uremisk toksinindusert signalering og gir indikasjoner på faktorer som bør vurderes i videre analyse av uremisk toksininduserte patologiske effekter . Samlet sett utløser akkumulering av uremiske toksiner i CKD endoteldysfunksjon og bidrar til betennelse, oksidativt stress, trombose samt celledød, og akselererer dermed utviklingen og progresjonen av CVD. Uremiske toksiner utløser ofte ROS-, MAPK/NF-KB-, RAGE- og/eller AhR-avhengige veier. Selv om disse allerede er kjent i forbindelse med utvikling av CVD og også i fravær av CKD, oppsummerer denne gjennomgangen hvordan uremiske toksiner akselererer eller forsterker disse patologiske mekanismene. Å målrette disse banene, eller forstyrre uremisk toksinakkumulering eller uremiske toksininduserte post-translasjonelle modifikasjoner, kan åpne terapeutiske strategier for å redusere den sterkt økte kardiovaskulære risikoen hos CKD-pasienter.

Referanser

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Haag, N.; Ny, J.; Farmer, C. Chronic kidney disease management i Storbritannia: NEOERICA-prosjektresultater. Nyre Int. 2007, 72, 92–99. [CrossRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. En populasjonsbasert studie av forekomst og utfall av diagnostisert kronisk nyresykdom. Er. J. Kidney Dis. 2003, 42, 677–684. [CrossRef]

3. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Dødsårsak hos pasienter med redusert nyrefunksjon. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; et al. Innvirkning av kronisk nyresykdom på tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av aortastenose hos pasienter med høy risiko for koronararteriesykdom. Cardiovasc. Ultralyd 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Immunsystemet ved aterosklerose. Nat. Immunol. 2011, 12, 204–212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sánchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Aterosklerose ved kronisk nyresykdom: mer, mindre eller bare annerledes? Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [CrossRef]

7. Briet, M.; Bozec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; London, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Arteriell stivhet og utvidelse ved mild til moderat kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2006, 69, 350–357. [CrossRef]

8. Temmar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, I.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; et al. Pulsbølgehastighet og vaskulær forkalkning i ulike stadier av kronisk nyresykdom. J. Hypertens. 2010, 28, 163–169. [CrossRef] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Vaskulær endotel dysfunksjon og dødelighetsrisiko hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Opplag 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Prognostisk innvirkning av koronar vasodilator dysfunksjon på uønsket langtidsutfall av koronar hjertesykdom. Opplag 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Aterosklerose: Nåværende patogenese og terapeutiske alternativer. Nat. Med. 2011, 17, 1410–1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteiner og lipider i kardiovaskulær sykdom: Fra mekanistisk innsikt til terapeutisk målretting. Adv. Drug Deliv. Rev. 2020, 159, 4–33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Endotelial dysfunksjon i kardiovaskulære sykdommer: rollen til oksidant stress. Circ. Res. 2000, 87, 840–844. [CrossRef] [PubMed]

14. Du, JW; Teoh, H.; Verma, S. Endotelcellekontroll av trombose. BMC Cardiovasc. Uorden. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Vaskulær endotelial vekstfaktor regulerer reendotelialisering og neointima-dannelse i en musemodell for arteriell skade. Opplag 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilstam, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; et al. Mangel på endotelial Cxcr4 reduserer reendotelialisering og forsterker neointimal hyperplasi etter vaskulær skade hos mus som er utsatt for aterosklerose. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209–1220. [CrossRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; et al. Uremisk toksisitet: Nåværende teknikk. Int. J. Artif. Organs 2001, 24, 695–725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Jovanovich, A.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chonchol, M. Vaskulær dysfunksjon, oksidativt stress og betennelse ved kronisk nyresykdom. Nyre360 2020, 1, 501–509. [CrossRef] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, FL; McMonagle, E.; Morrow, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Økt forekomst av oksidant stress og betennelse hos pasienter med moderat til alvorlig kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2004, 65, 1009–1016. [CrossRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Oksidativt stress og betennelse, en kobling mellom kronisk nyresykdom og hjerte- og karsykdommer. Nyre Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Oksidativt stress og endotelfunksjon ved kronisk nyresvikt. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2747–2752. [CrossRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteiner og fettsyrer ved kronisk nyresykdom: molekylære og metabolske endringer. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 528–542. [CrossRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Gjennomgang av uremiske toksiner: Klassifisering, konsentrasjon og interindividuell variasjon. Nyre Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; på vegne av European Uremic Toxin Work Group. Normale og patologiske konsentrasjoner av uremiske toksiner. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1258–1270. [CrossRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresylsulfat forårsaker skade på nyrenes tubulær celle ved å indusere oksidativt stress ved aktivering av NADPH-oksidase. Nyre Int. 2013, 83, 582–592. [CrossRef] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Uremic Toxins Affecting Cardiovascular Calcification: A Systematic Review. Cells 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. De uremiske oppløste stoffene p-kresol og indoksylsulfat hemmer endotelproliferasjon og sårreparasjon. Nyre Int. 2004, 65, 442–451. [CrossRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; PRISMA-gruppen. Foretrukne rapporteringselementer for systematiske oversikter og metaanalyser: PRISMA-erklæringen. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Jerotic, D.; Suvakov, S.; Matic, M.; Alqudah, A.; Grieve, DJ; Pljesa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevic, A.; Damjanovic, T.; Dimkovic, N.; McClements, L.; et al. GSTM1 modulerer uttrykk for endoteliale adhesjonsmolekyler i uremisk milieu. Oksidativ Med. Celle. Longev. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP Uremic Advanced Glycation End Products og proteinbundne oppløste stoffer induserer endotelial dysfunksjon gjennom undertrykkelse av KrüppelLike Factor 2. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Effekten av uremi på endotelcelleskade er mediert av den integrinkoblede kinaseveien. J. Physiol. 2014, 593, 601–618. [CrossRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremisk serum induserer betennelse i dyrkede menneskelige endotelceller og utløser vaskulære reparasjonsmekanismer. Betennelse 2019, 42, 2003–2010. [CrossRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Plasmacyanatkonsentrasjoner ved kronisk nyresvikt. Clin. Chem. 1996, 42, 482–483. [CrossRef]

34. Den europeiske databasen for uremiske toksiner (EUTox). 2021. Tilgjengelig på nett: www.uremic-toxins.org (åpnet 1. juni 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Hellig, EW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; et al. Karbamylert lipoprotein med lav tetthet induserer endotelial dysfunksjon. Eur. Heart J. 2014, 35, 3021–3032. [CrossRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Association of diettfosfat og serumfosforkonsentrasjon etter nivåer av nyrefunksjon. Er. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444–453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Avgjørende rolle for arylhydrokarbonreseptoren (AhR) i indoksylsulfatindusert vaskulær betennelse. J. Ateroskler. Thromb. 2016, 23, 960–975. [CrossRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoksylsulfat stimulerer monocyttkjemoattraktant protein-1-ekspresjon i humane endotelceller i navlestrengvenen ved å indusere oksidativt stress gjennom aktivering av NADPH-oksidase-kjernefaktor-kB-banen. Circ. J. 2010, 74, 2216–2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Indoxyl Sulfate oppregulerer uttrykk for ICAM-1 og MCP-1 ved oksidativ stress-indusert NF-kappa B-aktivering. Er. J. Nephrol. 2010, 31, 435–441. [CrossRef] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JY; Lee, CJ; et al. Indoksylsulfat (IS)-mediert immundysfunksjon provoserer endotelskade hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Faure, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. Det uremiske oppløste stoffet indoksylsulfat induserer oksidativt stress i endotelceller. J. Thromb. Haemost. 2007, 5, 1302–1308. [CrossRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Forbedring av uremisk toksin indoksylsulfat-indusert endotelcelledysfunksjon av Klotho-protein. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77–83. [CrossRef] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroRNA-214 målretter COX-2 for å motvirke indoksylsulfat (IS)-indusert endotelcelleapoptose. Apoptose 2019, 25, 92–104. [CrossRef] [PubMed]

44. El-Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadsack, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Cyanate er en ny induser av endothelial ICAM-1 uttrykk. Antioksid. Redokssignal. 2012, 16, 129–137. [CrossRef]

45. El-Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadsack, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; et al. Urea-nedbrytningsproduktet cyanat fremmer endotelial dysfunksjon. Nyre Int. 2014, 86, 923–931. [CrossRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Liten størrelse lipoproteiner med lav tetthet av underklasse B fra pasienter med nyresykdom i sluttstadiet forsterker effektivt tumornekrosefaktor- -induserte adhesive egenskaper i humane endotelceller. Er. J. Kidney Dis. 2002, 39, 972–984. [CrossRef]

47. Hellig, EW; Akhmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Øl, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Karbamylerte lavdensitetslipoproteiner induserer en protrombotisk tilstand via LOX-1 innvirkning på arteriell trombedannelse in vivo. J. Am. Coll. Cardiol. 2016, 68, 1664–1676. [CrossRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Mikhailova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonuklease G medierer endotelcelledød indusert av karbamylert LDL. Er. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997–H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolakton forbedrer endoteldysfunksjon gjennom hemming av AGE/RAGE-aksen i en rottemodell med kronisk nyresvikt. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; Han, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Endoteldysfunksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom Resultater fra avanserte glykeringssluttprodukter (AGE)-mediert hemming av endotelial nitrogenoksidsyntase gjennom RAGE-aktivering. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 691–698. [CrossRef] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. Effektene av lavdose Nepsilon-(karboksymetyl)lysin (CML) og Nepsilon-(karboksyetyl)lysin (CEL), to viktigste glykasjonsfrie addukter som anses som potensielle uremiske toksiner, på endotel-progenitorcellefunksjon. Cardiovasc. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Fang, YH; Wang, XQ; Wang, HB; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; et al. p-Cresyl sulfate er assosiert med carotis arteriosclerosis hos hemodialysepasienter og fremmer aterogenese hos apoE–/– mus. Nyre Int. 2016, 89, 439–449. [CrossRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; et al. p-Cresyl sulfate, et uremisk toksin, forårsaker vaskulære endotel- og glattemuskelcelleskader ved å indusere oksidativt stress. Pharmacol. Res. Perspektiv. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. Uremisk retensjonsoppløsning p-Cresyl Sulfate og markører for endotelskade. Er. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891–901. [CrossRef]

55. Peng, A.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Ja, T.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; et al. Bivirkninger av simulert hyper- og hypofosfatemi på endotelcellefunksjon og levedyktighet. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hyperfosfatemi induserer beskyttende autofagi i endotelceller gjennom hemming av Akt/mTOR-signalering. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Abbasian, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Brown, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, NJ; Goodall, A.; Bevington, A. Hyperfosfatemi, fosfoproteinfosfataser og frigjøring av mikropartikler i vaskulære endotelceller. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2152–2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Asymmetrisk dimetylarginin nedregulerer sarco/endoplasmatisk retikulum kalsium-ATPase 3 og induserer endoplasmatisk retikulum stress i humane navlevene endotelceller. Mol. Med. Rep. 2017, 16, 7541–7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Forbedret endotelskade ved hyperurikemi Undersøkt med SILAC. Celle. Physiol. Biochem. 2014, 33, 479–490. [CrossRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Urinsyre forbedrer PKC-avhengig eNOS-fosforylering og medierer cellulært ER-stress: En mekanisme for urinsyreindusert endoteldysfunksjon. Int. J. Mol. Med. 2016, 37, 989–997. [CrossRef] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hyperurikemi øker intracellulær uratakkumulering via nedregulering av celleoverflate-BCRP/ABCG2-ekspresjon i vaskulære endotelceller. Biochim. Biofys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973–980. [CrossRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-hydroksyantranilsyre er uavhengig assosiert med monocyttkjemoattraktant protein-1 (CCL2) og makrofaginflammatorisk protein-1 beta (CCL4) hos pasienter med kronisk nyresykdom. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101–1106. [CrossRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. Mikroarray-analyse av AHR-systemet: Vevsspesifikk fleksibilitet i signal- og målgener. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320–332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Aryl-hydrokarbonreseptoren: Multitasking i immunsystemet. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432. [CrossRef] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Aktivering av inflammatoriske mediatorer og potensiell rolle for Ah-reseptorligander i skumcelledannelse. Cardiovasc. Toxicol. 2004, 4, 363–374. [CrossRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmicky, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Induksjon av proinflammatoriske cytokiner og C-reaktivt protein i human makrofagcellelinje U937 utsatt for luftforurensningspartikler. Environ. Helseperspektiv. 2005, 113, 1536–1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Aktivering av arylhydrokarbonreseptor induserer vaskulær betennelse og fremmer aterosklerose hos apolipoprotein E–/– mus. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260–1267. [CrossRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Goto, S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; et al. Indoksylsulfat fremmer makrofag IL-1-produksjon ved å aktivere arylhydrokarbonreseptor/NF-κ/MAPK-kaskader, men NLRP3-inflammasomet ble ikke aktivert. Toxins 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Yoo, TH; Cho, JY; Kim, HC; Lee, WW Indoksylsulfat-indusert TNF-alfa er regulert av krysstale mellom arylhydrokarbonreseptoren, NF-kappa B og SOCS2 i humane makrofager. FASEB J. 2019, 33, 10844–10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et al. Den kardiovaskulære effekten av uremisk oppløst indol-3 eddiksyre. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 26, 876–887. [CrossRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, LDC; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Aryl Hydrokarbonreseptor og uremiske toksiner fra tarmmikrobiotaen hos pasienter med kronisk nyresykdom: Er det et forhold mellom dem? Biokjemi 2019, 58, 2054–2060. [CrossRef]

72. Shah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Nylige fremskritt i å forstå patogenesen av aterosklerose hos CKD-pasienter. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205–208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Forbedret ekspresjon av glukosetransportør-1 i vaskulære glatte muskelceller via Akt/tuberøs sklerosekompleks-subenhet 2 (TSC2)/pattedyrmål for rapamycin (mTOR)/ribosomal S6-proteinkinase (S6K)-vei i eksperimentell nyresvikt. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475–485. [CrossRef] [PubMed]

74. Bell, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Kjernemagnetisk resonansstudier av blodplasma og urin fra personer med kronisk nyresvikt: Identifikasjon av trimetylamin-N-oksid. Biochim. Biofys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 1991, 1096, 101–107. [CrossRef]

75. Blackmore, DJ; Eldste, WJ; Bowden, CH Ureafordeling ved nyresvikt. J. Clin. Pathol. 1963, 16, 235–243. [CrossRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Proteinkarbamylering forbinder betennelse, røyking, uremi og aterogenese. Nat. Med. 2007, 13, 1176–1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Eosinophil peroxidase oksidasjon av tiocyanat. Karakterisering av hovedreaksjonsprodukter og et potensielt sulfhydrylmålrettet cytotoksisitetssystem. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215–224. [CrossRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Hvit, CR; Bullard, DC; et al. Endotelial transcytose av myeloperoksidase gir spesifisitet til vaskulære ECM-proteiner som mål for tyrosinnitrering. J. Clin. Undersøk. 2001, 108, 1759–1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Proteinkarbamylering ved nyresykdom: patogenese og kliniske implikasjoner. Er. J. Kidney Dis. Av. J. Natl. Nyre funnet. 2014, 64, 793–803. [CrossRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Shah, SV; Basnakian, AG Kronisk uremi stimulerer LDL-karbamylering og aterosklerose. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1852–1857. [CrossRef]

81. Apostolov, EO; Shah, SV; Ray, D.; Basnakian, AG Scavenger-reseptorer av endotelceller medierer opptak og cellulære proatherogene effekter av karbamylert LDL. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622–1630. [CrossRef]

82. Basnakian, AG; Shah, SV; Ok, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO Carbamylated LDL. Adv. Clin. Chem. 2010, 51, 25–52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Unormale celleinteraktive egenskaper til lipoproteiner med lav tetthet isolert fra pasienter med kronisk nyresvikt. Metabolisme 1985, 34, 10–14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Redusert clearance av uremisk og mildt karbamylert lipoprotein med lav tetthet. Eur. J. Clin. Undersøk. 1994, 24, 105–113. [CrossRef]

85. Ok, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Karbamylert lavdensitetslipoprotein induserer død av endotelceller: En kobling til aterosklerose hos pasienter med nyresykdom. Nyre Int. 2005, 68, 173–178. [CrossRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Serum små-tett LDL-avvik hos pasienter med kronisk nyresykdom. Br. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99–102. [CrossRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Endoplasmatisk retikulumstress er involvert i acetylert lavdensitetslipoproteinindusert apoptose i THP-1-differensierte makrofager. Hake. Med. J. 2009, 122, 1794–1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Endringer i ikke-enzymatisk biokjemi i uremi: Opprinnelse og betydning av "karbonylstress" i langsiktige uremiske komplikasjoner. Nyre Int. 1999, 55, 389–399. [CrossRef]

89. Peppa, M.; Uribarri, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glykoksidasjon og betennelse hos pasienter med nyresvikt. Er. J. Kidney Dis. 2004, 43, 690–695. [CrossRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Hostetter, TH; Meyer, TW Fjerning av P-Cresol Sulfate ved hemodialyse. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3430–3436. [CrossRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Fri p-kresol er assosiert med kardiovaskulær sykdom hos hemodialysepasienter. Nyre Int. 2008, 73, 1174–1180. [CrossRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Humane organiske aniontransportører fungerer som en høykapasitetstransportør for p-kresylsulfat, et uremisk toksin. Clin. Exp. Nephrol. 2013, 18, 814–820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MIN; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Regulering av vaskulær forkalkning: Roller av fosfat og osteopontin. Circ. Res. 2005, 96, 717–722. [CrossRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Vascular Calcification: Morderen av pasienter med kronisk nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1453–1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martinez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; et al. I vaskulære glatte muskelceller forhindrer paricalcitol fosfatindusert Wnt/-catenin-aktivering. Er. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136–F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Díaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; et al. Høyt fosfat induserer en pro-inflammatorisk respons av vaskulære glatte muskelceller og modulering av vitamin D-derivater. Clin. Sci. 2017, 131, 1449–1463. [CrossRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; et al. Asymmetrisk dimetylarginin, en biomarkør for kardiovaskulære komplikasjoner ved diabetes mellitus. World J. Exp. Med. 2015, 5, 110–119. [CrossRef]

98. Böger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymmetrisk dimetylarginin (ADMA) som en prospektiv markør for kardiovaskulær sykdom og dødelighet – En oppdatering om pasientpopulasjoner med et bredt spekter av kardiovaskulær risiko. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481–487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Modulerende stressresponser av UProsome: Et spørsmål om liv og død. Trender Biochem. Sci. 2011, 36, 329–337. [CrossRef]

100. Walter, P.; Ron, D. The Unfolded Protein Response: From Stress Pathway to Homeostatic Regulation. Science 2011, 334, 1081–1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; et al. Konsentrasjoner av uremiske toksiner er relatert til gjenværende nyrefunksjon i den pediatriske hemodialysepopulasjonen. Toxins 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ Urinsyrens rolle i patogenesen av menneskelig kardiovaskulær sykdom. Hjerte 2013, 99, 759–766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, I.; Johnson, RJ; Kang, D.-H. Den urinsyreinduserte fenotypiske overgangen av renale tubulære celler som en ny mekanisme for kronisk nyresykdom. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013, 304, F471–F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Sarnak, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; et al. Nyresykdom som en risikofaktor for utvikling av kardiovaskulær sykdom. Opplag 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ortiz, PA; Covic, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Goldsmith, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; et al. Epidemiologi, bidragsytere til og kliniske studier av dødelighetsrisiko ved kronisk nyresvikt. Lancet 2014, 383, 1831–1843. [CrossRef]

106. Sallée, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Den arylhydrokarbonreseptoraktiverende effekten av uremiske toksiner fra tryptofanmetabolisme: Et nytt konsept for å forstå kardiovaskulære komplikasjoner av kronisk nyresykdom. Toxins 2014, 6, 934–949. [CrossRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Cataliotti, A.; Villanueva, I.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Sirkulerende E-selektin som en risikomarkør hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. J. Intern. Med. 2007, 262, 479–487. [CrossRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl Hydrokarbonreseptor: En ny spiller innen patogenese og terapi ved kardiovaskulære sykdommer. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; Hei.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl hydrokarbonreseptorvei: Rolle, regulering og intervensjon i aterosklerosebehandling (Review). Mol. Med. Rep. 2019, 20, 4763–4773. [CrossRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Oppløselig form for reseptor for avanserte glykeringssluttprodukter og forekomst av nye kardiovaskulære hendelser blant pasienter med kardiovaskulær sykdom. Aterosklerose 2017, 266, 234–239. [CrossRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoue, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; et al. Den integrerte rollen til reseptoren for avanserte glykeringssluttprodukter (RAGE) i ikke-diabetisk aterosklerose. Fukushima J. Med. Sci. 2019, 65, 109–121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME Rollen til AGE i kardiovaskulær sykdom. Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 979–986. [CrossRef]

113. Baaten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Platelet Function in CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 32, 1583–1598. [CrossRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniel, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andresen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 svekker direkte endotelavhengig vasorelaksasjon ved å øke superoksidnivåer og redusere nitrogenoksid biotilgjengelighet. Er. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Seks, I.; Okazaki, H.; Gross, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, akutte effekter av Klotho og FGF23 på vaskulær glatt muskulatur og endotel. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; et al. Klotho Protein beskytter mot endotel dysfunksjon. Biochem. Biofys. Res. Commun. 1998, 248, 324–329. [CrossRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Endotelial dysfunksjon i Klotho-musen og nedregulering av klotho-genuttrykk i forskjellige dyremodeller av vaskulære og metabolske sykdommer. Celle. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738–746. [CrossRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogenese og vaskulogenese er svekket i klotho-musen i tidlig alder. Opplag 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In Vivo, klotho-genlevering beskytter mot endotelial dysfunksjon ved multiple risikofaktorsyndrom. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2000, 276, 767–772. [CrossRef] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, I.; Takemura, Y.; Ohishi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho undertrykker TNF-alfa-indusert uttrykk av adhesjonsmolekyler i endotelet og demper NF-kappaB-aktivering. Endocrine 2009, 35, 341–346. [CrossRef] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C.; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. Rollen til AMP-aktivert proteinkinase 1-mediert endoplasmatisk retikulumstress i å lindre den toksiske effekten av uremisk toksin indoksylsulfat på vaskulære endotelceller av Klotho. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1446–1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; et al. Klotho er assosiert med VEGF-reseptor-2 og den forbigående reseptorpotensialet kanonisk-1 Ca2 pluss-kanal for å opprettholde endotelial integritet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Sønn, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Beskyttende effekter av klotho på palmitat-indusert podocyttskade ved diabetisk nefropati. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxyl Sulfate Forsterker hypermetyleringen av Klotho og fremmer prosessen med vaskulær forkalkning ved kronisk nyresykdom. Int. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236–1246. [CrossRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Fremvoksende rolle av post-translasjonelle modifikasjoner i kronisk nyresykdom og kardiovaskulær sykdom. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 2015, 30, 1814–1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Zidek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Reduksjon av proteinbundne uremiske toksiner i plasma hos pasienter med kronisk nyresvikt: En systematisk oversikt. J. Intern. Med. 2021, 290, 499–526. [CrossRef] [PubMed]

Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 og Heidi Noels 1,2

1 Institutt for molekylær kardiovaskulær forskning, Universitetssykehuset Aachen, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University, 52074 Aachen, Tyskland; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Institutt for biokjemi, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, 6200 MD Maastricht, Nederland