Forbedre terapeutisk vaksinasjon mot hepatitt B – Innsikt fra prekliniske modeller for immunterapi mot vedvarende hepatitt B-virusinfeksjon Del 1

Abstrakt:

Kronisk hepatitt B påvirker mer enn 250 millioner individer over hele verden, og setter dem i fare for å utvikle levercirrhose og leverkreft. Mens antivirale immunresponser er avgjørende for å eliminere hepatitt B-virus (HBV) infeksjoner, er utilstrekkelig antiviral immunitet karakterisert ved manglende eliminering av HBV-infiserte hepatocytter assosiert med kronisk hepatitt B. Profylaktisk vaksinasjon mot hepatitt B har vellykket etablert beskyttende immunitet mot infeksjon med hepatitt B. virus og har vært med på å kontrollere hepatitt B.

1. Immunsuppresjon: Hepatitt B-virus vil invadere vertscellene og gjemme seg inne i cellene, og utløse en alvorlig immunrespons i kroppen, som fører til autoimmune responser i levervev, skade på immuncellefunksjoner og cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) Inaktiveringen eller funksjonsreduksjon av kroppen gjør immunfunksjonen til kroppen i en tilstand av undertrykkelse, ute av stand til å motstå infeksjon.

2. Viruskarakteristikker: Hepatitt B-virus er variabelt og unnvikende, og endrer stadig sine antigene epitoper, kan unngå angrep av kroppens immunsystem, vedvare i vertskroppen og påvirke helsen til vertskroppens immunsystem.

3. Underernæring: Pasienter med kronisk hepatitt B mangler ofte næringsstoffer i kroppen på grunn av tap av appetitt, malabsorpsjon, etc., noe som resulterer i nedsatt immunitet og økt risiko for infeksjon.

4. Andre faktorer: Leveren er et av de viktigste immunorganene i menneskekroppen. Progresjonen av kronisk hepatitt B sykdom i seg selv vil også påvirke leveren, som igjen påvirker immunsystemet i kroppen.

Derfor er nedsatt immunitetsnivå et viktig problem for pasienter med kronisk hepatitt B. Det anbefales at pasienter tar hensyn til livets lov, følger moderat trening og trening, opprettholder gode matvaner, unngår alkohol- og tobakksstimulering, og antiviral. behandling. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig. Cistanche inneholder en rekke biologisk aktive komponenter, som polysakkarider, to sopp og Huangli, som kan stimulere ulike immunsystemer. cellelignende celler, øker deres immunaktivitet.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Profylaktiske vaksinasjonsordninger har imidlertid ikke vært vellykket i å montere beskyttende immunitet for å eliminere HBV-infeksjoner hos pasienter med kronisk hepatitt B. Her diskuterer vi den nåværende kunnskapen om utviklingen og effekten av terapeutiske vaksinasjonsstrategier mot kronisk hepatitt B med særlig vekt på det patogenetiske. forståelse av dysfunksjonell antiviral immunitet.

Vi utforsker utviklingen av ytterligere immunstimuleringstiltak i vev, spesielt aktivering av immunogene myeloide cellepopulasjoner, og deres bruk i kombinasjon med terapeutiske vaksinasjonsstrategier for å forbedre effekten av terapeutisk vaksinasjon mot kronisk hepatitt B.

Nøkkelord:

hepatitt B-virus (HBV); vaksinasjon; terapeutisk vaksinasjon.

1. Utfordringen med kronisk viral hepatitt

Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon rammer nesten en tredjedel av verdens befolkning, og blir i de fleste tilfeller fjernet av vertens antiviral immunitet [1,2]. Imidlertid lider mer enn 250 millioner individer av kronisk hepatitt B [1], som setter dem i fare for å utvikle levercirrhose og leverkreft. Dysfunksjonell antiviral immunitet regnes som årsaken til vedvarende virusinfeksjon med virusspesifikke effektorimmunceller som mangler kapasitet til å eliminere HBV-infiserte hepatocytter, som er preget av manglende oppnåelse av serokonvertering til anti-HBs og etablering av bred og sterk HBV -spesifikk T-cellerespons [2,3].

Likevel er leverskade under akutt og kronisk hepatitt B forårsaket av vertens immunrespons mot HBV [2,4]. Dette antyder at det eksisterer en delikat balanse mellom mekanismer som fremmer vedvarende infeksjon av hepatocytter med HBV og vertens HBV-spesifikke immunrespons.

Langs denne linjen er spontan eliminering av vedvarende HBV-infeksjon observert hos noen pasienter med kronisk hepatitt B [5], noe som støtter oppfatningen om at vedvarende HBV-infeksjon og kronisk hepatitt B kan være terapeutisk målrettet ved å styrke HBV-spesifikk immunitet.

For tiden brukes imidlertid effektive direkte antivirale terapier som bruker nukleosidinhibitorer til behandling hos pasienter med kronisk hepatitt B, som hemmer HBV-replikasjon, men ikke klarer å indusere beskyttende HBV-spesifikk immunitet. Hovedårsaken til at direkte antivirale terapier ikke oppnår en kur for kronisk hepatitt B, er etableringen av en vedvarende form i HBV-infiserte hepatocytter, det såkalte kovalent lukkede sirkulære DNA (cccDNA) som fungerer som en ekstrakromosomal mal for virus. replikering [6,7]. Til tross for vellykket kontroll av HBV-replikasjon med direkte antivirale legemidler, er behandlingsavbrudd ledsaget av reaktivering av cccDNA og initiering av viral replikasjon, noe som igjen fører til kronisk viral hepatitt.

I motsetning til dette er kronisk hepatitt C vellykket behandlet med direktevirkende antivirale midler [8], men denne følsomheten overfor antiviral terapi er basert på det strenge kravet til hepatitt C-viruset, som et RNA-virus, for å kontinuerlig replikere [9]. Dette er ikke tilfelle for HBV, som kan vedvare via sitt cccDNA uten å replikere.
Imidlertid er HBV cccDNA følsom for den antivirale aktiviteten til cytokiner, som interferoner og lymfotoksin [10], men disse mediatorene klarer ikke å eliminere alt HBV cccDNA fra infiserte hepatocytter av årsaker som gjenstår å oppdage [6,11,12] . Gjeldende direkte antivirale behandlingsalternativer ble nylig behandlet i ekspertanmeldelser [13–15].

Den eneste måten å oppnå kontroll over vedvarende HBV-infeksjon og kurere pasienter fra kronisk hepatitt B er å eliminere HBV-infiserte hepatocytter eller i det minste utrydde HBV cccDNA-poolen fra leveren. Det er derfor et presserende medisinsk behov for å utvikle nye immunterapier for å styrke HBV-spesifikke effektorresponser for å kurere pasienter med kronisk hepatitt B fra viruset.

Vellykket terapeutisk vaksinasjon mot HBV vil også gi en kur for infeksjon med det mer patogene hepatitt delta-viruset, som krever HBV-saminfeksjon for å replikere, og som det finnes få terapeutiske alternativer mot [16]. Videre kan terapeutiske vaksinasjoner forhindre forekomsten av oppriktige følgetilstander av kontinuerlig immunmediert leverskade under kronisk viral hepatitt som kan resultere i levercirrhose og leverkreft.

2. Immunopatogenese av HBV-infeksjon og kronisk viral hepatitt

Å forstå immunopatogenesen til kronisk hepatitt B er nøkkelen til den rasjonelle utviklingen av nye immunbaserte terapier. HBV er et strengt hepatotropt virus som selektivt retter seg mot hepatocytter og selektivt replikerer i hepatocytter (2). Denne strenge patotropismen til HBV er mest sannsynlig en av grunnene til at økende beskyttende immunitet utgjør spesielle utfordringer for vertens immunrespons.

Vellykket immunitet mot HBV-infeksjon er preget av induksjon av en sterk CD4 og CD8 T-celle re. respons, spesifikk for mange forskjellige virale epitoper, og tilstedeværelsen av effektor CD8 T-celler, samt induksjon av B-celleimmunitet mot HBV som er karakterisert ved nøytraliserende antistoffer mot HBV overflateantigener (17-19). utvikling av en vedvarende HBV-infeksjon er assosiert med en dysfunksjonell immunrespons mot HBV (2,20] Flere faktorer har vært assosiert med induksjon av vedvarende HBV-infeksjon (se figur 1).

For det første klarer ikke HBV-infeksjon å fremkalle sterk medfødt immunitet og betennelse, noe som er nødvendig for modning av antigenpresenterende celler for å indusere beskyttende immunitet og for at virusspesifikke immuneffektorcellepopulasjoner skal selektivt lokalisere seg til infeksjonsstedet.

Manglende mønstergjenkjenning og manglende induksjon av celle-iboende immunitet av HBV har blitt anerkjent som en stor hindring for å øke antiviral immunitet [21–24] siden betennelse er nødvendig for funksjonell modning av antigenpresenterende celler for å montere beskyttende immunitet [25] . Aktivering av mønstergjenkjenningsveier og induksjon av et inflammatorisk miljø vil derfor sannsynligvis spille en viktig rolle i genereringen av sterk antiviral immunitet i leveren.

For det andre krever restriksjonen av HBV-replikasjon og genuttrykk til hepatocytter celler som bruker endocytose for antigenerverv og presenterer HBV-antigener på MHC-molekyler til virusspesifikke T-celler. Mens antigenopptak via reseptormediert endocytose er godt etablert for induksjon av MHC-II-begrenset CD4 T-celleimmunitet, krever presentasjon av endocytoserte antigener på MHC-I-molekyler til CD8 T-celler spesiell kompetanse hos den antigenpresenterende cellen for en prosess som kalles krysspresentasjon [26].

Dermed kan bare visse profesjonelle antigenpresenterende celler, som funksjonelt modne monocytter, utføre denne krysspresentasjonen av antigener frigjort fra virusinfiserte hepatocytter [27]. Videre er en kompleks interaksjon mellom forskjellige immuncellepopulasjoner i distinkte mikro-anatomiske nisjer i lymfoidvev nødvendig for å generere antigenspesifikke CD8 T-celler gjennom krysspresenterende dendrittiske celler [28]. Totalt sett antas dette å forårsake en svikt i å prime HBV-spesifikk immunitet, som deretter resulterer i en dysfunksjonell HBV-spesifikk immunrespons.

For det tredje er levermikromiljøet kjent for sin tolerogene funksjon og bidrar til nedjustering av effektor-T-celleresponser i leveren [29]. Lever-residente tolerogene antigen-presenterende celler, som leverdendrittiske celler og lever sinusoidale endotelceller (LSEC), gjør CD4 og CD8 T-celler dysfunksjonelle, og svekker derved antiviral T-celleimmunitet lokalt i leveren [30–33].

Antigenpresentasjon av hepatocytter i seg selv fører til klonal eliminering av antigenspesifikke T-celler og kan derved bidra til slitasje av T-celleresponser [34,35]. Hepatiske stellatceller engasjerer seg i vetofunksjon som forhindrer lokal aktivering av spesifikke T-celler gjennom profesjonelle antigenpresenterende celler i leveren, og levermakrofager kan ytterligere bidra til utvikling av T-celledysfunksjon [36,37].

For det fjerde er regulatoriske immuncellepopulasjoner i leveren som regulatoriske T-celler, men også myeloidcelle-avledede suppressorceller (MDSCs) tilstede i leverens mikromiljø og bidrar til lokal hemming av T-celleimmunitet [38–41]. For det femte er levermikromiljøet spesielt rikt på regulatoriske mediatorer, slik som IL-10 eller TGF-, avledet fra lokale immuncellepopulasjoner i leveren, slik som Kupffer-celler, dendrittiske celler eller hepatiske stellatceller, og kan bidra til lokal skjevhet av virusspesifikke immuneffektorfunksjoner [42–44].

For det femte ser kontinuerlig eksponering for antigener ut til å være en nøkkeldriver for T-celledysfunksjon. For eksperimentelle virusinfeksjoner, som lymfocytisk choriomeningitt-virusinfeksjon, har mekanismene som medierer denne dysfunksjonen til virusspesifikke T-celler blitt beskrevet som en utmattelsestilstand som bestemmes av den utmattelsesfremmende transkripsjonsfaktoren TOX [45–48].

Ved kronisk hepatitt B er virusspesifikke T-celler også dysfunksjonelle, men mekanismene som bestemmer deres dysfunksjon gjenstår å oppdage. Nylig ble det funnet at HBV-spesifikke T-celler i kronisk hepatitt lider av metabolske forstyrrelser som kan påvirke deres effektorfunksjoner [49,50]. Således kan celle-iboende regulering av effektorfunksjonen til virusspesifikke T-celler også bidra til mangelen på immunkontroll av HBV-infeksjon.

Således opererer et stort antall immunhemmende mekanismer lokalt i leveren for å kontrollere immuneffektorcellefunksjoner og vil måtte tas i betraktning ved utvikling av nye immunterapier som tar sikte på å øke immuneffektorfunksjonene i leveren. Dessuten ser målcelledrap i leveren også ut til å være underlagt regulering av målcellene selv.

Ekspresjon av antigener ved lave nivåer på MHC-I-molekyler av hepatocytter og mangel på MHC-II på hepatocytter med mindre det er betydelig betennelse beskytter dem mot effektorcelledrap [51], og kan dermed etablere et ytterligere nivå av T-celledysfunksjon i lever. Til slutt er kontinuerlig eksponering for antigener uttrykt i leveren i lengre perioder assosiert med utvikling av immuntoleranse, som inkluderer generering av regulatoriske immuncellepopulasjoner [52]. Samlet sett hindrer mange mekanismer generering så vel som utførelse av virusspesifikke effektor-T-celler.

Utover endringer i T-celleimmunitet, er det også bidrag fra HBV selv til vedvarende infeksjon. Som allerede nevnt er etableringen av den ekstrakromosomale persistensformen, det kovalent, lukkede sirkulære HBV-DNA assosiert med viral persistens. HBV cccDNA er ekstraordinært stabilt og kan tjene som en mal for viralt genuttrykk og initiere en virusrebound selv lang tid etter at den aktive HBV-replikasjonen har opphørt [6].

Det er fortsatt et åpent spørsmål om en nedleggelse av HBV-genekspresjon ved cytokineksponering kan hjelpe infiserte hepatocytter til å unnslippe dreping av virusspesifikke effektor-T-celler [53]. Presentasjon av antigener på MHC I-molekyler er typisk relatert til pågående genekspresjon og prosessering av defekte ribosomale produkter for presentasjon på MCH-I-molekyler [54,55], så konsekvensene av å stoppe HBV-genuttrykk for påfølgende gjenkjennelse av virusspesifikk effektor T cellene er fortsatt uklare.

Videre under immunpress utvikles HBsAg-escape-mutasjoner, som kan bidra til svikt i immunkontrollen mot HBV-infeksjon selv etter vaksinasjon [56]. Siden uttømming av B-celler ved anti-CD20-terapi fører til reaktivering av HBV-infeksjon [57], ser kontinuerlig viruskontroll av virusspesifikke B-celler ut til å være en viktig del av immunkontrollen av HBV-infeksjon. Nyere studier identifiserte imidlertid bredt nøytraliserende antistoffer som kan overvinne disse rømningsmutantene og gi beskyttelse [58].

På den annen side er det et stort antall virale antigener uttrykt i hepatocytter ved aktiv viral replikasjon. Nyere studier indikerer at ekspresjon av disse virale antigenene i leveren snarere enn sekresjon av virale antigener og presentasjon på ikke-hepatiske antigenpresenterende celler induserer antigenspesifikk immuntoleranse [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com