Indoksylsulfat i uremi: En gammel idé med oppdaterte konsepter

Hvis du vil ha mer informasjon. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Pasienter mednyresykdom i sluttfasen(ESKD) har økt vaskulær sykdom. Mens proteinbundne molekyler som unnslipper hemodialyse kan bidra til uremisk toksisitet, forblir spesifikke medvirkende toksiner tvetydige. I dette spørsmålet av JCI, Arinze et al.explore rollen som tryptofan metabolitter i kronisk nyresykdom-assosiert (CKD-assosiert) perifer arteriell sykdom. Forfatterne brukte mus- og sebrafiskmodeller for å vise at sirkulerende indoksylsulfat (IS) blokkerte endotel Wnt-signalering, noe som svekket angiogenese. Plasmanivåer av IS og andre tryptofan metabolitter korrelert med ugunstige perifere vaskulære sykdomshendelser hos mennesker. Disse funnene tyder på at senking av IS kan komme personer med CKD og ESKD til gode.

Klikk her for å vite om cistanche hvor du skal kjøpe

Nedsatt angiogenese og overskytende vaskulære komplikasjoner i uremi

Bruk av kronisk dialyse hos pasienter med nyresykdom i sluttfasen (ESKD) er et av miragene i moderne medisin som vi kan holde pasienter mednyresvikti live; Dialyse fjerner imidlertid ikke helt de mange uremiske toksinene (). Pasienter med ESKD har en høy byrde av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet som ikke er fullt ut forklart av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (2). Tradisjonell hemodialyseteknologi fjerner først og fremst små molekyler, men har dårlig klaring for større molekyler som ofte er proteinbundne (3). Derfor har det blitt hypoteset at opphopning av proteinbundne molekyler kan bidra til uremirelatert skade på hjertet, vaskulaturen og andre endeorganer som påvirkes i ESKD. For å identifisere patogene uremiske toksiner har mange grupper fokusert på å identifisere metabolitter ved hjelp av sensitive massespektrometre, og til dags dato har mer enn 250 slike metabolitter vist seg å akkumulere i kronisk nyresykdom (CKD) og ESKD (4). Det er en voksende mengde bevis på at metabolitter av tryptofan akkumuleres i blodet til pasienter med CKD og ESKD (5). Av disse forbindelsene er det mest studerte molekylet indoksylsulfat (IS), som produseres fra tryptofan av tarmbakterier (figur 1) i en prosess som ligner på p-cresolsulfat avledet fra fenylalanin og tyrosin(6). Tidligere in vitro-studier har antydet at IS er giftig for endotelceller og svekker angiogenese ved å aktivere arylhydrokarbonreseptoren (AhR) (7,8).

En rolle for tryptofan metabolitter i CKD

I dette spørsmålet av JCI, Arinze et al.provide in vivo bevis i mus og sebrafisk dyr modeller som sirkulerer IS (ved konsentrasjoner funnet hos mennesker med CKD)blokkerer Wnt signalering i endotelet og svekker angiogenese på en Wnt ligand-uavhengig måte. Videre presenterer de bevis på at plasmanivåer av IS og andre tryptofan metabolitter korrelerer med ugunstige perifere vaskulære sykdomshendelser hos mennesker.

Etter inntak av tryptofan, i tillegg til sin delvise konvertering til IS i tarmen og dens absorpsjon og bruk i proteinsyntese, metaboliseres en brøkdel av indol 2,3-dioksygenase til kynurenin, kynurensyre og xantyrensyre, metabolitter som antas å spille en modulatorisk rolle i sentralnervesystemets funksjon. Indolringsstrukturen til IS og de andre tryptofan-derivater gjør dem hydrofobe og i stor grad proteinbundne i sirkulasjonen (1O); Som et resultat forblir de ufiltrert av den glomerulære kjellermembranen og akkumuleres hos pasienter med CKD (figur 1). Deres proteinbundne status betyr også at tryptofan derivater ikke lett fjernes ved diffusive hemodialyseprosedyrer. Som følge av redusert urinutskillelse økes IS markert i CKD og ESKD sammenlignet med hos pasienter med normalnyrefunksjon; For eksempel kan gjennomsnittlige konsentrasjoner av IS hos pasienter med CKD og ESKD være 40 til 90 ganger høyere enn hos friske individer, noe som gjør denne familien av com-pounds sterke kandidater som bidragsytere til uremisk toksisitet.

Arinze et al. gir nå bevis for rollen som tryptofan metabolitter i CKD-assosiert perifer arteriell sykdom (PAD)(9). Forfatterne viste at tryptofan metabolitter som også er kjente AhR-agonister, inkludert IS, kynurenin, kynurensyre og xankronsyre, undertrykte endotelaktig Wnt-signalering ved å øke β-catenin poly-allestedsnærværende og proteasomal nedbrytning. Spesielt, proteasomal nedbrytning av β-catenin avhenger av AhR-aktivering, men ikke på tradisjonelle Wnt-reseptorer, som den frizzled familien av proteiner(9).IS hemmet angiogenese i embryonal sebrafisk og redusert neovascularization, kapillær tetthet, β-catenin, og vaskulær endotel vekstfaktor uttrykk i bakre lemmer av mus etter erchemic skade. På samme måte viste mus med adeninindusert CKD behandlet med bak-lem iskemi som utviklet syv ganger økning i sirkulerende IS redusert endotel β-catenin uttrykk, redusert neovascularization, og redusert kapillær perfusjon. Kanskje mest spennende, behandling av CKD-musemodeller med en AhR-hemmer reddet effektivt effekten av CKD på neovascularization og økt kapillær β-catenin og vaskulær endotel vekstfaktoruttrykk. Disse resultatene indikerer videre betydningen av AhR i mekling av effektene av IS og andre tryptofan metabolitter. Til slutt, i en liten nestet case-control studie, fant forfatterne at konsentrasjoner av IS og andre tryptofan metabolitter var høyere hos CKD-pasienter med PAD som utviklet uønskede lemhendelser sammenlignet med de hos personer som hadde PAD uten bivirkninger. Sammen gir disse funnene overbevisende bevis på at effekten av forhøyede tryptofan metabolitter på AhR- og Wnt-banesignaler bidrar til vaskulær patologi forbundet med CKD.

Konklusjoner og kliniske implikasjoner

Mens in vivo-funnene overbevisende knytter IS til PAD, forblir flere spørsmål ubesvart. Bak-lem iskemi modellen er en relativt akutt modell med fokus på kapillær sengetetthet som bare kan reflektere en del av patofysiologien til PAD forbundet med CKD. Selv om økte konsentrasjoner av IS har vært assosiert med PAD hos hemodialysepasienter, ser det ikke ut til at IS har noen vesentlig sammenheng med andre kardiovaskulære utfall (11). Følgelig kan andre giftstoffer spille bemerkelsesverdige roller i uremisk kardiomyopati og kardiovaskulær sykdom i CKD. Det er økende bevis på at proteinmodifikasjoner ved urea (proteinkarboamylering) kan spille roller i progres-sion av nyresykdom, CKD-assosiertHjerte sykdomog dødelighet (12,13). Videre fortjener patofysiologiske bidrag fra mange andre påståtte uremiske toksiner, som fibroblast vekstfaktor 23(14) og asymmetrisk dimetyl arginin(15), videre evaluering. Selv om kynurenin, kynurensyre og xanurensyre avledet fra indol-amin dioksygenase (IDO) akkumuleres i CKD og kan også aktivere AhR, indikerer studier at kynureninbanemetabolitter har gunstige vaskulære effekter via den foreldreløse G proteinkondede reseptoren 35(16). I nyrevev kan kynureninveismetabolitter fremme nikotinamid adenin dinukleotidpositiv (NAD)syntese med relaterte fordeler (17). Ytterligere studier er nødvendig for å bedre forstå hvilke AhR-banemetabolitter som fremmer gunstige resultater og hvilke sluttprodukter som har skadelige effekter.

Sammen med andre publiserte studier viser Arinzes studie at aktivering av AhR av IS og andre tryptofan metabolitter nå er involvert i flere patofysiologiske prosesser assosiert med CKD, inkludert glomerulær skade,nyrefibrose, aterogenese og kardiovaskulær sykdom, proteinenergisløsing, nyreanemi, tap av benmineralisering og kognitiv dysfunksjon(5). Funn fra Arinze et al. gir spennende muligheter for å studere IS-banen som et terapeutisk mål for pasienter med CKD og ESKD. Selektiv målretting av kynurenin biosyntetisk vei for å redusere giftige sluttprodukter uten å forstyrre NAD biosyntese eller reduksjon av tarmkonvertering av tryptofan til IS kan gi terapeutiske veier for personer med nyresykdom. En fersk rapport viste at et svovelaminosyreberiket kosthold kan redusere indol og IS-produksjon i en CKD-dyremodell, som igjen var forbundet med redusert CKD-progresjon (18). Andre muligheter inkluderer å forlenge dialyseøktene ved hjelp av høyfluks mem-braner eller bruke adsorpsjonsbehandlinger (additiv trekull for å dialysere) for å effektivt fjerne proteinbundne molekyler, for eksempel IS (19, 20). I løpet av de siste fem årene har det vært en enorm interesse for nyresamfunnet i å innovere dialysebehandlinger. Ameri-can Society of Nephrology i samarbeid med Food and Drug Administration har lansert Kidney Health Initiative for å støtte innovatører i akademikere og industri for å utvikle forbedringer for dialyseeffektivitet og levering (1). Funnene fra Arinze et al.justify videre studier undersøker de medisinske fordelene ved indole-senkende terapier og overvåking av IS-nivåer i tillegg til tradisjonelle nyrebiomarkører. Vi trenger kliniske studier for å vurdere om senking av IS-nivåer og andre tryptofan-avledede metabolitter i CKD og ESKD vil føre til bedre kliniske resultater.