Inflammatoriske prosesser involvert i NASH-relatert hepatocellulært karsinom

Hepatocellulært karsinom (HCC) er den fjerde ledende årsaken til kreftrelatert død på verdensbasis. De siste årene har ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) blitt en økende årsak til HCC, og forekomsten av NAFLD-relaterte HCCer forventes å øke innen det neste tiåret. Kronisk betennelse blir sett på som drivkraften for NAFLD-progresjon og en nøkkelfaktor i leverkarsinogenese. Leverbetennelse i NAFLD er et resultat av vedvarende stimulering av medfødt immunitet som respons på hepatocellulær skade og tarmdysbiose, så vel som ved aktivering av adaptiv immunitet. Imidlertid er de relative rollene til medfødt og adaptiv immunitet i prosessene som fører til HCC fortsatt ufullstendig karakterisert. Dette skyldes det komplekse samspillet mellom ulike levercellepopulasjoner, som også er sterkt påvirket av tarmavledede bakterieprodukter, og metabolske/ernæringsmessige signaler. Videre ser det ut til at kreftfremkallende mekanismer i NAFLD/NASH involverer aktivering av signaler mediert av hypoksi-induserbare faktorer. Denne gjennomgangen diskuterer nyere data angående bidraget fra forskjellige inflammatoriske celler til NAFLD-relatert HCC og deres mulige innvirkning på pasientens respons på nåværende behandlinger.

Cistanche deserticola ma

Introduksjon

I det siste tiåret har ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) dukket opp som den vanligste årsaken til kronisk leversykdom på verdensbasis med en global prevalens på rundt 25 %, alt fra 13 % i Afrika til 42 % i sørøst-Asia [1]. Nåværende estimater indikerer at NAFLD-prevalensen i Europa, USA og Asia kommer til å øke med 2030 og påvirker mer enn 400 millioner individer [2]. Nylig har sykdommen fått en ny terminologi for metabolsk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom (MAFLD) som er bedre fokusert på positive diagnostiske kriterier knyttet til tilstedeværelse av insulinresistens, fedme og type II diabetes [3]. Leverlesjoner assosiert med MAFLD/NAFLD omfatter et spekter av tilstander som spenner fra enkel steatose til steatohepatitt, så langt fortsatt kalt ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), som kombinerer fettlever med parenkymskade (apoptose og ballongdannelse, fokal nekrose, lobulær/portalbetennelse, og variabel grad av fibrose [4] Mens enkel steatose har lav risiko for ytterligere leverkomplikasjoner, kan NASH utvikle seg til fibrose/cirrhose og NASH-assosiert leverfibrose er den sterkeste prediktoren for sykdomsspesifikk dødelighet [4]. bekymring er knyttet til den stadig hyppigere assosiasjonen mellom NASH og utviklingen av hepatocellulært karsinom (HCC). For tiden står HCC for de fleste primære leverkrefter og er den fjerde ledende årsaken til kreftrelatert dødelighet på verdensbasis og er ansvarlig for mer enn 800,{ {15}} dødsfall årlig [5]. Forskjellen mellom andre kreftformer, i de siste tiårene har dødsraten fra HCC økt i mange land, mens 5-årsoverlevelsesraten forblir omtrent 18 % [5]. Selv om forekomsten av MAFLD/NAFLD-relatert HCC fortsatt er lavere enn for HCC av andre etiologier, endrer den nylige utbredelsen av effektive terapier for levervirusinfeksjoner dette scenariet. Utviklede land står overfor en økende byrde av NAFLD-relaterte HCC-er, som nå utgjør omtrent 1–38 % av alle HCC-er [6], men disse tallene forventes å øke med 122 % innen 2030, noe som gjør MAFLD/NAFLD til den utbredte årsaken av HCC i det neste tiåret [6]. Videre, forskjellig fra virale HCCer, forekommer MAFLD/NAFLD-relatert HCC i opptil 50 % av tilfellene i fravær av skrumplever [6]. Den estimerte årlige HCC-forekomsten blant ikke-cirrhotiske MAFLD/NAFLD-pasienter er lavere (0,1–1,3 per 1,000 pasientår) sammenlignet med de med cirrhose (0,5–2,6 % per 1,000 pasientår) [6]. Imidlertid bidrar mangelen på HCC-screeningsprotokoller hos MAFLD/NAFLD-pasienter uten skrumplever til sen diagnose og hemmer behandlingen av disse svulstene. Disse aspektene og det faktum at MAFLD/NAFLD-prevalensen er høyere enn for andre leversykdommer krever akutte tiltak for å kontrollere risikofaktorene involvert i utviklingen av MAFLD/NAFLD-relatert HCC [7]. Fra et histopatologisk synspunkt er NAFLD-relaterte HCC-er ofte preget av en spesifikk morfologi, kjent som steatohepatitisk HCC, som involverer tilstedeværelsen av makrovesikulær steatose, celleballongdannelse sammen med tilstedeværelsen av Mallory-Denk-kropper, betennelse og variabel fibrose som minner om funksjonene til NASH [8]. I tillegg, sammenlignet med HCCer av andre etiologier, viser disse svulstene økt farging for inflammatoriske markører som C-reaktivt protein og serumamyloid A [8].

Så langt er mekanismene som er ansvarlige for utbruddet og utviklingen av HCC i NAFLD/NASH fortsatt dårlig forstått. Epidemiologiske studier har vist at HCC-risiko er strengt assosiert med forekomsten av fedme og type II diabetes [7,9]. Blant de genetiske faktorene som predisponerer for MAFLD/NAFLD i de forskjellige etnisitetene, ser dessuten rs738409 polymorfismen i patatinlignende fosfolipasedomene som inneholder 3 (PNPLA3) ut til å være den vanligste risikofaktoren assosiert med sykdomsprogresjonen til avansert fibrose og HCC [7, 9]. Disse dataene antyder muligheten for at forstyrrelsen av hepatocyttlipidhomeostase som fører til fettlever og lipotoksisitet kan representere den cellulære bakgrunnen som er ansvarlig for neoplastisk transformasjon. Ikke desto mindre indikerer en fersk metaanalyse at frekvensen av NAFLD-progresjon til HCC øker med over 10- ganger hos pasienter med etablert NASH sammenlignet med de med enkel steatose [7]. På samme måte har molekylær karakterisering av NAFLD/NASH-assosierte HCC vist at tumormutasjonsbyrden er høyere i ikke-cirrhotiske enn i cirrhotiske HCCer, noe som peker på muligheten for at leverbetennelse kan spille en viktig rolle i patogenesen av disse spesifikke svulstene. [10]. Langs denne linjen involverer musemodeller av NAFLD-relaterte HCCer tilstedeværelsen av omfattende lobulær betennelse og utviklingen av leverkreft er ubetydelig under eksperimentelle forhold som bare fører til enkel steatose [11]. Videre, i noen av disse modellene, for eksempel den kolin-mangelfulle høyfett-dietten (CDHF) eller kombinasjonen av administrering av leverkreftfremkallende dietylnitrosamin (DEN) med NASH-induserende behandlinger som høyt fett/karbohydrat (HFC) eller kolin- mangelfulle aminosyretilstrekkelige (CDAA) dietter, påvirker moduleringen av leverbetennelse direkte HCC-utviklingen [12–14]. Selv om kronisk betennelse er anerkjent som et kritisk trinn i leverkarsinogenese, er de eksakte mekanismene som fører til HCC fortsatt ufullstendig belyst, mens nye bevis peker på anti-tumoraktivitetene til immunceller i NASH [15]. I denne gjennomgangen vil vi diskutere i detalj bidraget fra både medfødte og adaptive immunceller i leverkarsinogenese assosiert med NAFLD/NASH, så vel som mulige implikasjonsfaktorer som modulerer det inflammatoriske miljøet til NASH-lever.

Fordeler med cistanche tubulosa

Inflammatoriske mekanismer i NASH-evolusjon

Overgangen fra enkel steatose som karakteriserer NAFLD til NASH er en kompleks prosess som involverer flere faktorer, inkludert metabolske dysfunksjoner, lipotoksisitet, tarmdysbiose, oksidativt stress og hepatocellulær nekrose. Alle disse faktorene stimulerer induksjonen av kronisk betennelse som er ansvarlig for å opprettholde vevsskade, regenerering av parenkymceller, mutagenese og HCC-progresjon [16]. Leveren inneholder en rekke immunceller som under fysiologiske forhold bidrar til å bevare et immuntolerant mikromiljø [17]. Leverimmunotoleranse er grunnleggende for å opprettholde vevshomeostase fordi leveren kontinuerlig eksponeres for matavledede antigener og bakterieprodukter som stammer fra tarmmikrobiota og når organet gjennom portalsirkulasjonen [17,18]. I NAFLD-lever fører den økte tilstrømningen av frie fettsyrer (FFA) til lipotoksisk skade, oksidativt stress og celledød som sammen med tarmdysbiose utløser betennelse som undergraver et slikt immuntolerant miljø [19,20]. Når det gjelder dysbiose, er NAFLD ledsaget av unormal vekst av skadelige bakteriestammer som induserer økt permeabilitet av slimhinnebarrieren, kjent som leaky gut syndrome, og dermed favoriserer translokasjon av bakterielle produkter til leveren [18]. Interessant nok er lignende endringer i tarmmikrobiom også tydelige i NAFLD-relaterte HCCer [21]. I dette scenariet fremmer vedvarende cellulær skade og tilstrømning av patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) kronisk leverbetennelse som fører til fibrose og cirrhose, og fungerer som en fruktbar grunn for HCC-utvikling [15,16]. Kronisk betennelse og hepatocyttdød forårsaker også hepatisk stellatcelle (HSC) differensiering til myofibroblaster som representerer hovedkilden til ekstracellulære matrisekomponenter (ECM) [22]. Kronisk vevstap fremmer også celleproliferasjon som involverer både hepatocytter og leverprogenitorceller [23], mens betennelse fremmer produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og øker frekvensen av DNA-skader og mutasjoner [24]. Kombinasjonen av høye cellulære proliferasjonshastigheter og DNA-mutasjoner skaper ideelle forhold for ondartet transformasjon [15]. I disse innstillingene kan et ytterligere bidrag til å støtte leverbetennelse komme fra blodplater siden nyere rapporter har beskrevet økt leverinfiltrasjon av blodplater hos både mennesker og mus som lider av NASH [25,26]. NAFLD/NASH-pasienter viser også et økt gjennomsnittlig blodplatevolum (MPV), en indikator på høy blodplateproduksjon [27], som korrelerer med graden av betennelse og fibrose [28]. Blodplater aktiveres raskt etter vevsskade, og frigjør IL1 -lastede mikropartikler [29] samt granuler som inneholder inflammatoriske cyto/kjemokiner og vekstfaktorer inkludert tumornekrosefaktor (TNF ), interleukin-6 (IL{{ 24}}), transformerende vekstfaktor (TGF- 1), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), endotelial vekstfaktor (EGF), insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1), vaskulær endotel vekstfaktor A (VEGF-A), hepatocyttvekstfaktor (HGF) og fibroblastvekstfaktor (FGF) [30,31]. Konsekvent opphever farmakologisk hemming av blodplateaktivering hos mus hepatisk immuncelleinfiltrasjon og forhindrer NASH-indusert HCC-utvikling [26]. Det er verdt å merke seg at blodplater også kan bidra til tumorprogresjon og metastase ved å fremme differensieringen av regulatoriske T-lymfocytter (Tregs) via TGF- 1-signalering og ved å frigjøre pro-angiogenetiske faktorer [32] (Figur 1). Selv om det nåværende synet indikerer at medfødte immunmekanismer representerer et nøkkelelement i å støtte leverbetennelse i NASH, peker økende bevis på en ekstra rolle av adaptiv immunitet i NASH-progresjon til fibrose og HCC [33]. Histologi viser at B- og T-lymfocytter er tilstede i enten lobulære eller periportale infiltrater [34] og danner ofte fokale aggregater, som ligner ektopiske lymfoide strukturer [35]. Leverinfiltrasjon av B- og T-lymfocytter er også tydelig i forskjellige eksperimentelle modeller av NASH, der det går parallelt med forverringen av parenkymskade og lobulær betennelse [33]. I disse innstillingene involverer B-lymfocyttresponsen brøkdelen av CD43−/CD23+ B2-celler, mens T-lymfocytter inkluderer proinflammatorisk CD4+ interferon-(IFN-)-produserende T -hjelper 1 (Th-1), IL-17 produserer T-hjelper 17 (Th-17) celler og cytotoksiske CD8+ T-celler [33;36]. Bidraget fra adaptiv immunitet til NASH støttes videre av observasjonene om at steatose, parenkymskade og lobulær betennelse er senket hos immunkompromitterte Rag1−/− mus, som mangler modne B- og T-celler [12] i tillegg til å følge den selektive ablasjon av B-lymfocytter eller CD8+ T-celler [36,37]. Fra et mekanistisk synspunkt kan cytokinnettverket generert av Th-1 og Th-17 CD4+ gi en stimulans for den proinflammatoriske aktiviteten til makrofager [33,38], mens CD{ {82}} T-celler er cytotoksiske mot hepatocytter gjennom antigen-uavhengige mekanismer [36]. I sin tur støtter medfødte immunitetsceller lymfocyttfunksjoner gjennom frigjøring av interleukin 12 (IL-12), 15 (IL-15) og 23 (IL-23) samt lymfocyttkjemokiner CXCL9-10-11 [33,38]. Kronisk betennelse påvirker imidlertid også det hepatiske immunsystemet dypt, noe som lar kreftceller flykte til immunovervåkingen og etablerer et mikromiljø som er utsatt for svulstvekst [39]. Kreftutvikling er assosiert med omprogrammering av makrofager fra en pro-inflammatorisk til en immunsuppressiv fenotype ledsaget av en berikelse av regulatoriske CD4+/FOXp3+ Tregs og utmattede CD8+-T-lymfocytter [40, 41].

cistanche fordeler for menn styrker immunsystemet

Levermakrofager i sporet fra NASH til HCC

Inne i leveren registreres tilstedeværelsen av faresignaler gjennom engasjementet av mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs) uttrykt på Kupffer-celler (KCs) som utløser deres aktivering [17] og sekresjon av proinflammatorisk cyto/kjemokin som TNF-, CCL2, CXCL10 og CXCL8 (IL-8) som fremmer rekruttering og aktivering av sirkulerende leukocytter som er ansvarlige for å opprettholde leverbetennelse [42]. Blant de rekrutterte cellene spilles en kritisk rolle av monocytter som inne i leveren differensierer til monocyttavledede makrofager (MoMFs) preget av en pro-inflammatorisk oppførsel [42,43]. Under sykdomsutviklingen bidrar MoMFs betydelig til inflammatorisk respons og ved å omgi døde/døende-steatotiske hepatocytter gir opphav til aggregater kjent som lipogranulomer eller hepatisk kronelignende strukturer (CLS) [44–46]. Spesielt viser makrofager som danner hCLS-er en særegen fenotype preget av uttrykket av utløsende reseptor uttrykt på myeloide celler 2 (TREM2), CD63 og glykoproteinene CD9 og NMB (GPNMB) [45–47]. På grunn av deres assosiasjon med NASH, har disse cellene blitt omdøpt til NASH-assosierte makrofager (NAMs) [45]. Interessant nok, fra et fenotypisk synspunkt, ligner NAM-er arrassosierte makrofager beskrevet i humane fibrotiske lever [48]. I denne forbindelse produserer NAM-er pro-fibrogene mediatorer som osteopontin (OPN) og galectin-3 og lokaliserer seg i regioner rike på kollagenfiberavsetning, noe som antyder deres mulige involvering i NASH-relatert fibrogenese [49]. Hos CCR2-knockout-mus reduserer imidlertid svekkelsen av monocyttrekruttering hCLS-dannelsen samtidig som den fremmer leverfibrose, noe som tyder på at NAM-er kan representere en heterogen populasjon som også er involvert i å kontrollere arrdannelse i vev [46]. For tiden indikerer flere bevis en pro-fibrogen rolle til NAMs [49–51] og peker på deres involvering i overgangen fra NASH til HCC siden tilstedeværelsen av lipogranulomer er assosiert med HCC-utvikling [52]. Faktisk utvikler de fleste HCC-er i sammenheng med cirrhotiske regenerative knuter hvor reduksjonen av sinusoid porøsitet sammen med kollageniseringen av rommet til Disse kan forstyrre immunovervåking [53]. Videre, hos både mennesker og mus, følger tilstedeværelsen av lipo-granulomer som inneholder CD44+-makrofager utvidelsen av CD4+/FOXp3+-treger og tumorbelastning, noe som tyder på et mulig bidrag fra NAMs i fremme et immunsuppressivt mikromiljø [52] (Figur 1). Interessant nok er tumormikromiljøet til humane HCCer også rikelig infiltrert av TREM2+-makrofager som viser en pro-angiogen og immunsuppressiv fenotype [54] (Figur 1), mens HCC-pasienter med en utvidet fraksjon av TREM2+- makrofager viser dårlig overlevelse [54]. Selv om disse resultatene tyder på at TREM2-signalering kan ha en nøkkelrolle i leverkarsinogenese, trenger bidraget fra TREM2-som uttrykker makrofager til HCC-utviklingen fortsatt undersøking siden størrelsen og antallet svulster øker i TREM2- mangelfulle mus utsatt for hepatokarsinogeneseprotokoll [55]. Dette paradokset kan forklares ved å vurdere rollen til TREM2 i å dempe leverbetennelse ved å bytte makrofager fra en pro-inflammatorisk til en vevsreparativ fenotype [56]. Videre kan TREM2-levermakrofager være mer heterogene enn det som kommer frem fra nåværende karakteriseringer. Involveringen av TREM2 i innstillingen av NAFLD/NASH støttes videre av den nylige demonstrasjonen at TREM2 plasmanivåer positivt korrelerer med NASH alvorlighetsgrad hos mennesker, noe som peker på mulig bruk av TREM2 som en diagnostisk markør for pasientstratifisering [57].

Figur 1. Bidrag av immun/inflammatoriske celler til immunelusjon av NASH-relatert HCC NASH-assosiert HCC-immunlandskap er preget av utvidelsen av cellulære bassenger som viser kraftige immunsuppressive aktiviteter som monocytiske og polymorfonukleære myeloid-avledede suppressorceller (M- og PMN) -MDSC-er), tumorassosierte nøytrofiler (TAN), aktiverte blodplater, immunsuppressive TREM-2+-makrofager, regulatoriske T-celler og IgA+/PDL{10}}-plasmaceller. Samlet sett bidrar disse celleundergruppene til å begrense kreftimmunovervåkingen ved å produsere store mengder immunmodulerende mediatorer som transformerende vekstfaktor- 1 (TGF- 1) og interleukin (IL)-10 som i deres snu, motvirke effektor T-cellefunksjoner. NASH-relatert HCC skiller seg ut for akkumulering av ukonvensjonelle aktiverte CD4+/ICOS+/PD-1+ T– T-celler og uttømte CD8+/PD1+ sannsynligvis som følge av kronisk antigenstimulering som involverer oksidative stress-avledede epitoper (OSE) og skade- og patogenassosierte molekylære mønstre (DAMPs og PAMPs) blant andre. Overgangen fra NASH til HCC er også assosiert med den progressive utviklingen av dysfunksjonelle NK/NKT-celler som viser nedsatt cytotoksisk aktivitet mot kreftceller.

Den nye rollen til nøytrofile granulocytter i NASH-assosiert HCC

Etter KC-aktivering bortsett fra monocytter, rekrutteres nøytrofiler raskt i leveren som respons på CXCL1/2- og CXCL8-produksjon, noe som fører til en betydelig utvidelse av levernøytrofilpoolen i NASH [28]. Neunøytrofil aktivering av DAMPs og PAMPs bidrar til leverbetennelse ved ROS-produksjon og frigjøring av cyto/kjemokiner, elastase og myeloperoksidase (MPO) [58]. Elastase er også involvert i å utløse NETosis, prosessen der nøytrofiler produserer ekstracellulære feller (NET), nemlig nettlignende strukturer bestående av DNA-filamenter, histoner og nøytrofile proteaser [58]. NETosis er opprinnelig beskrevet som en mekanisme for å fange og drepe mikroorganismer under infeksjoner [59]. Imidlertid fremhevet flere studier en økning i NET-dannelse selv under sterile forhold som i NASH, der det opprettholder betennelse og fremmer HCC-utvikling [60]. Denne sistnevnte effekten forenkles av nøytrofil interaksjon med aktiverte blodplater [61]. Sammen med det forbedrer utarming av nøytrofile patologiske kjennetegn betydelig forbundet med eksperimentell NASH [62]. Flere rapporter har også beskrevet betydelig nøytrofilrekruttering i forskjellige modeller av NASH-HCC, noe som tyder på deres bidrag til kreftutvikling [40,60,63]. Nøytrofiler er en heterogen cellepopulasjon som omfatter flere funksjonelle fenotyper, blant dem som kalles N1 og N2 er de som er bedre karakterisert [63]. N1-nøytrofiler viser cytotoksisk aktivitet mot kreftceller og regnes som antitumorceller, mens N2-undergruppen har protumorevne på grunn av sin immunsuppressive virkning mot T-celler [63,64]. Nøytrofiler som finnes i NASH-lever og NASH-HCC-mikromiljøet produserer en høy mengde TGF- 1 og får en N2-lignende fenotype som favoriserer immunovervåking som unnslipper kreft [65]. Videre har nyere studier vist ytterligere heterogenitet i tumorassosierte nøytrofiler (TAN) isolert fra NASH-HCC, som viser at disse cellene er spesifikt karakterisert ved høy ekspresjon av kjemokinreseptoren CXCR2 og det karsinoembryonale antigenrelaterte celleadhesjonsmolekylet 8 (CEACAM8; CD66b) ) [66]. TAN-er i NASH-HCC-er frigjør også NET-er som, gjennom engasjementet av Toll-like receptor 4 (TLR4), formidler en omprogrammering av na¨ıve CD4+ T-celler til CD4+/FOXp{{ 43}} Tregger som er i stand til å motvirke CD8+ T-cellefunksjoner [40] (Figur 1). Dette bringer frem krysstalen mellom medfødt og adaptiv immunitet som en nøkkelmediator i NASH-assosiert tumorigenese, og påpeker dens potensielle bruk som et terapeutisk mål.

Bidraget fra naturlige morder- og naturlige morder-T-celler til NASH-assosiert HCC

Natural killer (NK) celler er en heterogen komponent av medfødt immunitet og utgjør hos både mus og mennesker en stor andel av hepatiske leukocytter [67,68]. Til tross for at NK-celler er rikelig i leveren, er deres patologiske implikasjon i NASH fortsatt et spørsmål om debatt på grunn av kontroversielle resultater [69]. Nylig har Wang et al. [70] demonstrerer at NASH er ledsaget av en utvidelse av aktiverte NK-celler karakterisert ved høy ekspresjon av den morderaktiverende reseptoren NKG2D, granzym B og INF-. Disse resultatene stemmer overens med observasjoner i human NASH som viser økte nivåer av NKG2D i perifere NK-celler [71]. Bidraget fra NK-celler til NASH bekreftes ytterligere av eksperimenter med museknockout for transkripsjonsfaktoren Nfil3 (Nfil3−/−) som mangler konvensjonelle NK (cNK) celler uten å miste andelen av leverresidente NK (NK) celler [72]. Sammenlignet med villtype kullkamerater viser Nfil3−/− mus en dempning av hovedtrekkene til NASH. Tvert imot, mus med NKp{13}}mangel som mangler både cNK- og LrNK-celler er ikke beskyttet mot NASH-indusert leverskade [73]. Til sammen antyder disse resultatene at cNK-celler kan bidra til at sykdommen forverres, mens LrNK-celler kan ha en beskyttende virkning i NASH. Så langt er lite kjent om NK-celle-implikasjoner i NASH-HCC på grunn av det begrensede antallet studier. Ikke desto mindre viste data fra HCC av viral etiologi nylig at cNK- og LrNK-celler er redusert i tumormikromiljøet [74]. Videre har begge undergruppene en dysregulert fenotype karakterisert ved en rikelig ekspresjon av sjekkpunktreseptoren T-celle-immunoglobulin og mucindomene-inneholdende protein 3 (TIM-3) som undertrykker cytokinsekresjon og cytotoksisitet som hemmer NK-mediert tumorovervåking [74 ] (Figur 1).

Natural Killer T (NKT) celler representerer en spesiell undergruppe av T-lymfocytter i grensesnittet mellom medfødt og adaptiv immunitet. NKT-celler er karakterisert ved samuttrykk av T-cellereseptoren (TCR) og NK-celleoverflatereseptorene (NK1.1 hos mus eller CD161/CD56-mennesker) [75]. Flertallet av lever-NKT-celler består av type I eller invariant NKT (iNKT), som bruker en invariant TCR kodet av V-genet, mens de resterende 5% er representert type II NKT-celler som i stedet stoler på oligoklonalt TCR-repertoar [75]. NKT-celler gjenkjenner lipidantigener presentert av det MHC klasse I-lignende proteinet CD1d og regnes som nøkkelspillere i å formidle immunresponser og tumorovervåking [75]. Tilgjengelig bevis indikerer at NKT-celler utvider seg i NASH-lever og spiller en avgjørende rolle i sykdomspatogenesen [75–77]. Å forstyrre NKT-celler forbedrer faktisk parenkymskade, betennelse og fibrose i forskjellige eksperimentelle modeller av NASH [76,78]. Spesielt mangelen på iNKT-celler i J 18−/− mus eller blokken av iNKT-celler med retinsyrereseptoragonist tazaroten reduserer CD8+ T-celleinfiltrasjon i NASH-lever [78], noe som tyder på et strengt samspill. mellom cytotoksiske T-celler og iNKT-celler i mekanismene som støtter steatohepatitt. Den kombinerte uttømmingen av CD8+ T-lymfocytter og NKT-celler forhindrer også HCC-utvikling hos 2m−/− mus som får en kolin-mangelfull diett med høyt fettinnhold [12]. En slik effekt involverer produksjonen av cytokinet LIGHT, også kjent som tumor necrosis factor superfamily member 14 (TNFSF14), og LIGHT-mangel forhindret HCC-utvikling uten å påvirke antallet eller aktiveringsstatusen til CD8+ T-celler, men betydelig redusert intrahepatisk NKT-celleinfiltrasjon [12].

Adaptiv immunitet i NASH-progresjon til HCC: rollen til B-lymfocytter

Som nevnt ovenfor peker økende bevis på bidraget til adaptiv immunitet for å støtte lobulær betennelse i NASH. I disse innstillingene vises B-celleaktivering som en tidlig hendelse i NASH [35,37], ettersom utbruddet av eksperimentell NASH er ledsaget av en betydelig utvidelse av brøkdelen av CD43−/CD23+ B{{5 }}celler som bidrar til leverbetennelse ved å produsere pro-inflammatoriske cytokiner som TNF- og IL-6. B2-celleaktivering fremmes av oppreguleringen i leverekspresjonen av B-celleaktiverende faktor (BAFF) [35], et av cytokinene som driver B-celleoverlevelse og -modning. Interessant nok er sirkulerende nivåer av BAFF høyere hos pasienter med NASH enn hos de med enkel steatose og korrelerer med alvorlighetsgraden av steatohepatitt og fibrose [79]. Når det gjelder mekanismen som er involvert i å utløse B-lymfocyttresponser i NASH, indikerer nyere data aktivering av både myeloide differensiering primærrespons 88 (MyD88) og B-celle reseptor (BCR) signalveier som respons på tarmdysbiose. Faktisk induserer fekal mikrobiota-transplantasjon fra NAFLD-pasienter til friske mus histopatologiske kjennetegn ved sykdommen, inkludert et økt antall intrahepatiske B-celler som viser et oppregulert uttrykk av antigenpresenterende og costimulerende molekyler [37]. Utover tarmdysbiose kan oksidativt stress representere en annen viktig trigger for B-celleaktivering, siden forekomsten av intrahepatiske B/T-celleaggregater hos NASH-pasienter er assosiert med et høyere nivå av sirkulerende IgG mot oksidativt stress-avledede epitoper (OSE) [35 ]. Videre forverrer subkutan immunisering med OSE eksperimentell NASH ved å fremme en betydelig humoral reaktivitet sammen med en utvidelse av IFN- -produserende CD4+ T-hjelpeceller [80]. I tråd med dette øker NASH-mikromiljø den antigenpresenterende evnen til B2--celler ved å stimulere ekspresjonen av de viktigste histokompatibilitetskompleksene I (MHCI) og II (MHCII) og det CD86-kostimulerende molekylet [ 37]. Videre, in vitro, påvirker intrahepatiske B-celler direkte CD4+ T-hjelper (Th)-cellefunksjoner ved å fremme Th1-aktivering [81]. En slik effekt er mediert av intrahepatiske, men ikke milt B-celler, noe som antyder tilstedeværelsen av en særegen B-celle fenotype differensiert lokalt uten systemisk involvering [37]. En krysstale mellom B- og T-celler støttes videre av data innhentet fra mus som mangler B-celler eller inneholder funksjonelt defekte B-celler som viser mildere leverskade og lavere leverrekruttering av Th1-aktivert INF{{ 46}}CD4+ T-celler sammenlignet med kontrollmus [35,37]. Videre uttrykker B-celler i NASH-lever pro-fibrogene gener som TGF- 1 og Timp-2, noe som bekrefter de allerede tilgjengelige dataene om rollen til B-celler i arrdannelse i vev [82–84]. Det er bemerkelsesverdig at NASH-pasienter ofte viser forhøyede sirkulerende nivåer av IgA, som positivt korrelerer med fibrose-skåren [85]. For tiden er opprinnelsen til disse IgA ukjent. Imidlertid kan IgA-produserende plasmaceller påvises i leveren til mus som bærer den hepatocyttspesifikke mangelen på T-celleprotein-tyrosinfosfatase (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) som utvikler omfattende NASH når de mates med en fettrik diett [{{63 }}].

I tillegg til deres rolle i å fremme kronisk betennelse og fibrogenese, viser B-celler også en pro-kreftfremkallende virkning [84]. Faktisk korrelerer mengden av leverinfiltrerende B-celler hos pasienter som bærer HCC med tumoraggressivitet og kortere sykdomsfri overlevelse [84]. Enkeltcelle-RNA-sekvensering (scRNA-seq) avslører også at HCC-matrisen er beriket med plasmaceller sammenlignet med levervevet til cirrhotiske eller friske givere [87], mens HCC-pasienter med en lavere andel leverplasmaceller viser en høyere overlevelsesrate [87]. Shalapour og kolleger har nylig rapportert at IgA+ plasmaceller assosiert med NASH-avledet HCC har en immunsuppressiv fenotype karakterisert ved uttrykket av PD-L1 og IL-10 og at de hemmer CD8+ T-celleaktivering [ 86]. Sammen med det gjenoppretter IgA-mangel CD8+ T-cellers evne til å motvirke tumorvekst [87]. Totalt sett antyder disse dataene muligheten for at B-celledifferensiering til IgA-utskillende plasmaceller kan ha en kausativ rolle i utviklingen av NASH-relatert HCC (Figur 1).

cistanche tubulosa - Anti-inflammatorisk

Adaptiv immunitet i NASH-progresjon til HCC: rollen til T-celler

Den mulige implikasjonen av T-celler i NASH har blitt antydet av den høye prevalensen av IFN-produserende Th1 CD4+ T-celler i både pediatriske og voksne NASH-pasienter [88,89]. Dessuten er INF-- -mangelfulle mus utsatt for et steatogent kosthold mindre utsatt for å utvikle omfattende leverskade sammenlignet med deres villtype-motstykke [90]. På samme måte forbedret selektiv CD4+ T-celleutarming hepatocellulær skade ved å senke uttrykket av IFN- sammen med klassisk-aktiverte makrofagmarkører i OSE-immuniserte NASH-mus [80]. Disse resultatene bekreftes ytterligere av data oppnådd fra humaniserte mus podet med et funksjonelt humant immunsystem der NASH-utvikling er ledsaget av en utvidelse av CD4+ T-celler lokalisert i de fibrotiske regionene og av en økt produksjon av INF- og IL-17A. Merk at i de samme musene reduserer utarming av CD4+ T-celler NASH-assosiert immuncelleinfiltrasjon, fibrose og overproduksjon av inflammatoriske mediatorer [91]. Disse sistnevnte observasjonene vil også antyde et mulig bidrag fra Th17 CD4+ T-celler som er preget av sekresjon av IL-17A. Selv om flere studier har støttet implikasjonen av Th17-celler i NASH-patogenesen, forblir det generelle bildet forvirret [92–96]. Nylig har en enkeltcellet RNA-sekvenseringsanalyse (scRNA-seq) identifisert en NASH-spesifikk undergruppe av hepatiske Th17-celler kalt ihTh17 [97]. Disse cellene er preget av et høyt uttrykk av CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) og av sekresjon av store mengder inflammatoriske mediatorer [97]. Merk at leverakkumuleringen av ihTh17 korrelerer med omfanget av hepatocellulær skade i både eksperimentell og human NASH [97], mens adoptiv overføring av ihTh17-celler induserer leverskade hos immunkompromitterte Rag2−/− mus som får høyfettdiett som normalt beskyttet mot NASH [98]. Videre spiller Th17-celler også en direkte rolle i leverfibrogenese ettersom de kan favorisere aktivering av hepatisk stellatcelle (HSC) siden, ved stimulering med IL-17A, blir HSC-er mer responsive overfor den transformerende vekstfaktoren- (TGF-) , får en økt evne til å produsere kollagenfibre [99]. Foruten CD4+ T-celler, peker stadig flere bevis på den patogenetiske rollen til cytotoksiske CD8+ T-celler i NASH. Disse cellene økes i både humane og muse NAFLD/NASH-lever [12,80,100,101], spesielt voksne NASH-pasienter som viser en fibrose-score større enn eller lik 2, noe som tyder på en mulig involvering i leverfibrogenese [102]. De patologiske implikasjonene av CD8+ T-celler i NASH bekreftes ytterligere av observasjonen at mus med nedsatt CD8+ T-celleaktivering utvikler mindre steatose og fibrose sammenlignet med kontrollkullkamerater [103]. På samme måte forbedrer utarming av CD8+ T-celler lobulær betennelse og fibrose ved å senke andelen rekrutterte makrofager og aktiverte HSC-er [12,101,104]. Disse eksperimentelle observasjonene kan lett forklares med tanke på at leverrekrutterte CD8+ T-celler viser en aktivert fenotype preget av økt ekspresjon av pro-inflammatoriske mediatorer [12,105]. Spesielt ser det ut til at hepatisk rekruttering og aktivering av CD8+ T-celler er nært beslektet med type I interferon-signalering som kimære mus som mangler interferon-reseptor 1-underenhet (INF -R1) på CD8+ T-celler viser lavere hepatisk rekruttering av CD8+ T-celler. [105]. Nylig har Dudek et al. [100] har karakterisert NASH-assosierte CD8+ T-celler som viser at disse cellene har CXC-motiv kjemokinreseptor 6 (CXCR6), effektormolekyler og det programmerte celledødsproteinet 1 (PD-1), dette sistnevnte antyder en aktivert/utmattet fenotype. Det er verdt å merke seg at disse forfatterne også har rapportert at CXCR6+/PD1+/CD8+ T-celler har en "autoaggressiv" oppførsel og, ved eksponering for metabolske stimuli som acetat og ekstracellulært ATP, drep hepatocytter på en antigen-uavhengig måte. Totalt sett antyder disse dataene en kritisk rolle for CD{106}} T-celler i å opprettholde leverskade i NASH som fører til arrdannelse i vev. Imidlertid har det nylig blitt foreslått at vevsresidente minne CD8+ T (CD8+ Trm)-celler har en rolle i å kontrollere leverfibrose under oppløsningen av eksperimentell NASH. Denne effekten avhenger av CD8+ Trm-celle cytotoksisk aktivitet mot HSC-er. Faktisk tiltrekker CD8+ Trm-celler HSC-er på en CCR5-avhengig måte og stimulerer deres død gjennom Fas/Fas-ligand-banen [106]. Disse observasjonene støttes videre av data innhentet hos mennesker, der leverakkumuleringen av CD8+ Trm-celler er parallell med alvorlighetsgraden av sykdommen, noe som antyder en mulig rolle for disse cellene i å regulere NASH-progresjon [106]. Tatt i betraktning disse resultatene virker scenariet mer komplisert enn den enkle involveringen av CD{118}} T-celler for å støtte sykdomsprogresjon. Derfor må ytterligere undersøkelser definere den nøyaktige rollen til distinkte CD{120}} T-celleundergrupper i de forskjellige sykdomsstadiene.

Parallelt med forestillingene som involverer T-lymfocytter i patogenesen av NASH, peker økende bevis på deres mulige involvering i prosessen som fører til HCC-utvikling. I denne innstillingen avslører multidimensjonal flowcytometrianalyse av humane HCC-infiltrerende lymfocytter en anrikning av CD4+ T-celler [107] som involverer ukonvensjonelle aktiverte celler som uttrykker begge aktiveringsmarkørene, slik som det induserbare co-stimulerende molekylet (ICOS) ), og hemmende reseptorer som T-celle-immunoreseptor med Ig- og ITIM-domener (TIGIT) og PD-1. Interessant nok produserer disse cellene ikke pro-inflammatoriske cytokiner ved stimulering ex vivo, men er i stedet preget av uttrykket av transkripsjonsfaktoren Foxp3 og proliferasjonsmarkøren Ki67, noe som indikerer at HCC-utvikling er assosiert med utvidelsen av lokalt prolifererende regulatoriske T-celler ( Tregs) [107] (Figur 1). Disse resultatene er i samsvar med konseptet om at premaligne stadier av NASH er assosiert med en progressiv hepatisk akkumulering av CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Tregs representerer en immunsuppressiv undergruppe av CD4+ T-celler som spesifikt motvirker T-cellefunksjoner, og dermed bidrar til tap av kreftimmunovervåking [108,109] (figur 1). Konsekvent begrenser Treg-uttømming i en eksperimentell modell av NASH-relatert HCC signifikant tumorbyrden ved å øke hepatisk overflod av INF- -produserende CD4+ og CD8+ T-celler [40]. Foruten Tregs, peker nyere bevis på en rolle for Th17 T-celler i utviklingen av NASH-relatert HCC siden farmakologisk undertrykkelse av Th17-celledifferensiering forhindret HCC i NASH-mus [13]. Interessant nok har lignende resultater også blitt oppnådd ved å forstyrre IL-17A-signalering [13], noe som indikerer et mulig terapeutisk mål for å forhindre NASH-assosiert HCC. Disse handlingene til CD4+ Tregs og Th17 celler er i kontrast til dataene som viser at selektiv CD4+ T-celleutarming akselererer HCC-vekst når NASH induseres i mus med hepatocyttspesifikk overekspresjon av Myc [110]. Hos disse dyrene skyldes tap av CD4+ T-celler fra mitokondrielt oksidativt stress som følge av forstyrret lipidmetabolisme [110]. For tiden er det uklart hvordan disse dataene er relatert til utvidelsen av CD4+ T-celler observert i mange forskjellige modeller av NASH [33] og hvordan uttømming av CD4+ T-celler kan favorisere tumorvekst. Ytterligere motstridende data er innhentet om rollen til cytotoksiske CD8+ T-lymfocytter i NASH-relatert HCC. I mange eksperimentelle systemer begrenser uttømming av CD8+ T-celler forekomsten av svulster [41]. Imidlertid fremmer CD8+ T-celleablasjon HCC når transgene mus som overuttrykker urokinaseplasminogenaktivatoren (uPA) mates med en fettrik diett [86]. Disse avvikene kan skyldes forskjeller i de eksperimentelle innstillingene, så vel som den doble rollen som disse cellene spiller for å støtte betennelse så vel som i å kontrollere kreftcellevekst. [111]. En fersk rapport fra Pfister og medarbeidere [41] kaster litt lys over disse inkonsekvensene ved å vise at utarming av CD8+ T-celler etter utbruddet av NASH, men før HCC-utvikling, effektivt reduserer HCC-forekomsten hos mus. Enkeltcellekartlegging av CD8+ T-celler har vist at de uttrykker aktiverings-/utmattelsesmarkører og høye nivåer av det immunmodulerende molekylet PD-1. Overraskende nok, til tross for den høye prevalensen av CD8+/PD-1+ T-celler i NASH-drevne HCCer, reagerer ikke disse svulstene på anti-PD-1-terapi som i stedet fremmer en tidligere HCC-utbrudd . Lignende oppførsel er også tydelig ved å indusere HCC på NASH-bakgrunn hos mus med PD1-mangel [41]. Disse observasjonene står i kontrast til tidligere rapporter som viser effektiviteten til anti-PD-1-midler for å fremme tumorregresjon i ikke-NAFLD HCC-modeller [112] og antyder muligheten for at CD8+ i NASH-avledede HCCer /PD-1+ T-celler mangler immunovervåkingsfunksjoner og har i stedet en vevskadende virkning, som delvis motvirkes av PD-1-signalering, og dermed forklarer de ugunstige effektene av anti-PD{{92} } midler på tumorutvikling [41] (Figur 1). Interessant nok kan CD8+/PD-1+ T-celler med en genekspresjonsprofil som kan sammenlignes med den som er observert i gnager-NASH også påvises i humane NAFLD/NASH-lever, noe som antyder muligheten for at leversteatose/steatohepatitt spesifikt aktiverer CD{ {98}}/PD-1+ T-celler på en måte som favoriserer sykdomsutviklingen og begrenser responsen på HCC-immunterapi [41] (Figur 1). Disse observasjonene stemmer overens med to nyere metaanalyser som tar for seg elleve fase III kliniske studier inkludert mer enn 5700 pasienter med avansert HCC, som viser at fordelene med immunterapi rettet mot PD-1 eller PDL{107}} hovedsakelig sees hos pasienter med HCC av viral opprinnelse, mens den samme behandlingen er ineffektiv hos pasienter med NAFLD-assosierte HCCer [41,113]. Sammen med dette synet har Leslie og kolleger nylig rapportert at antagonisering av CXCR2 i nøytrofiler sensibiliserer mus som har NASH-HCC for anti-PD{114}} immunterapi, noe som reduserer svulstbelastningen og øker overlevelsesraten [66]. En slik effekt ser ut til å være relatert til omprogrammering av tumorgranulocytter mot pro-inflammatorisk fenotype ledsaget av økt aktivering av XCR1+konvensjonell type 1 dendritisk celle (cDC1) og CD8+ T-celler [66]. Enten det er bekreftet hos mennesker, kan den kombinerte bruken av CXCR2/PD-1-hemmere representere en vellykket strategi for å forbedre NASH-relatert HCC-behandling ved å gjenopprette immunovervåking av kreft. Ikke desto mindre er ytterligere studier som bruker en mer spesifikk pasientstratifisering for NAFLD/NASH-etiologi påtrengende for å bedre karakterisere faktorene som bidrar til den dårlige responsen på gjeldende terapier i disse fagene.

Figur 2. Bidrag av kronisk betennelse, metabolske ubalanser og hypoksi til å omforme immunlandskapet i NASH-relatert HCC

Overgangen fra NASH til HCC er en kompleks prosess som involverer flere faktorer som lipotoksisitet, oksidativt stress, metabolske ubalanser i tarmdysbiose, kronisk skade og hypoksi som igjen stimulerer kronisk betennelse som forårsaker arrdannelse i vev og HCC-utvikling. Kronisk betennelse, hypoksi og metabolske ubalanser induserer også en dyp omprogrammering av immunsystemet som resulterer i tap av antitumorvirkningen, og fører dermed til et kreftutsatt mikromiljø der ondartede celler kan spre seg uforstyrret.

Kinesisk urt cistanche plante-Antitumor

Immunmodulerende mekanismer som ligger til grunn for NASH-relatert HCC

Dataene som kommer fra nyere studier som undersøker rollen til inflammatoriske celler og immunceller i prosessene som fører til NAFLD/NASH-evolusjon til HCC har vist at de metabolske forstyrrelsene forbundet med sykdomsutviklingen ikke bare fremmer leverbetennelse, men kan også spesifikt påvirke kapasiteten til immunsystem for å motvirke kreftcellevekst. Faktisk representerer NASH-lever et unikt biologisk mikromiljø der sameksistensen av metabolske forstyrrelser sammen med kronisk betennelse bestemmer en betydelig omprogrammering av immunsystemet [114] (Figur 2). I denne sammenhengen stimulerer den kroniske aktiveringen av immuncellene tilegnelsen av en antiinflammatorisk og/eller utmattet fenotype som fører til tap av immunovervåking og kreftutvikling [114,115] (Figur 2). For eksempel, hos pasienter med NASH-relatert HCC er prevalensen av CD4+ og CD8+ som uttrykker den hemmende reseptoren Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4; CD152) høyere sammenlignet med med de som lider av viral-relatert HCC [116]. Spesielt er tilstedeværelsen av CTLA-4+/CD8+ T-celler positivt korrelert med serumpalmitolsyre (C16:1n7) til palmitinsyre (C16:0), mens in vitro CD{ {22}} T-cellers eksponering for palmitinsyre øker betydelig andelen av CTLA-4-uttrykkende celler [116]. CD8+ T-celler fra NASH-HCC viser også svekkelse av flere metabolske veier som glykolyse, fettoksidasjon og mitokondriell respirasjon. Slike metabolske forstyrrelser resulterer i endret cellemotilitet som til slutt fører til tap av antitumorkapasitet [117]. Merk at metformintilskudd gjenoppretter CD8+ T-cellens funksjonelle egenskaper ved å virke på cellulær energimetabolisme [117,118]. Blant de metabolske ubalansene som oppstår i NASH, representerer avvikende kolesterolmetabolisme et typisk kjennetegn med alvorlige konsekvenser for sykdommens utvikling. I en fersk studie har Tang et al. [119] rapporterte at kolesterolakkumulering i NKT-celler induserer lipidperoksidasjon som fører til deres funksjonssvikt og favoriserer ortotopisk tumorvekst hos overvektige mus. I de samme innstillingene gjenopprettes de cytolytiske funksjonene til lever-NKT-celler ved å behandle mus med statiner for å normalisere plasmakolesterolnivået [120]. Samlet sett tyder disse resultatene på at overdreven kolesterolinntak kan favorisere kreftimmuneflukt ved å påvirke NKT-funksjoner under NASH-progresjon (figur 2). Derfor kan strategier viet til å forbedre NKT-cellemediert immunrespons representere en mulig terapeutisk tilnærming for å kontrollere HCC-utvikling i NASH. Kolesterolakkumulering fremmer også differensieringen av dysfunksjonelle restorative makrofager som vedvarer selv etter kolesterolrestriksjon [121]. Metabolske faktorer i kombinasjon med kronisk antigenstimulering påvirker også T-celler ved å favorisere hepatisk akkumulering av CD4+ og CD8+ T-celler som uttrykker tymocyttseleksjonen assosiert med høymobilitetsgruppeboksprotein (TOX), et kjernefysisk faktor som fører til anskaffelse av en utmattet fenotype. Spesielt fremmer TOX-ekspresjon i effektor-T-celler oppreguleringen av hemmende reseptorer som PD-1 [115]. Samtidig fremmer NASH leverberikelsen av tumorassosierte makrofager (TAM) som viser et høyt uttrykk av PD-L1 som ved å binde til PD-1 på effektor-T-celler transduserer immunsuppressive signaler [122] (Figur 2). I tillegg til effektene på lymfocytter, har NASH-levermiljøet blitt foreslått å favorisere rekruttering av myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) [123]. MDSC-er er en heterogen populasjon av umodne myeloidceller som viser en variabel differensieringstilstand. MDSC-er består av to hovedunderpopulasjoner kjent som monocytiske-MDSC-er (M-MDSC-er) og granulocytiske eller polymorfonukleære MDSC-er (PMN-MDSC-er). M-MDSC-er deler vanlige fenotypiske trekk med monocytter, mens PMN-MDSC-er med nøytrofiler [124]. Uavhengig av deres underklassifisering, spiller MDSC-er en kritisk rolle i tumormikromiljøet (TME) ved å utøve immunsuppressive funksjoner gjennom produksjon av flere faktorer, inkludert arginase 1 (Arg1), induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), indolamin 2,3- dioksygenase 1 (IDO1), TGF, IL-10 og ROS [124]. I tillegg, ved å utskille vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), prokineticin 2 (Prok2) og matriksmetalloproteinase 9 (MMP9), fremmer MDSC-er vevsremodellering og angiogenese og opprettholder dermed tumorvekst. Interessant nok øker MDSC-er i NASH-levere så vel som i NASH-HCC [123,125] siden lavgradig betennelse og metabolske forstyrrelser stimulerer aktiveringen av den cellesyklusrelaterte kinase (CCRK)/pattedyrmålet til rapamycinkomplekset 1 (mTORC1) som forbedrer rekrutteringen av MDSC-er (figur 1). Til slutt er kronisk vevsskade i NASH sterkt assosiert med en dyp ekstracellulær matrise-remodellering som resulterer i leverfibrose og skrumplever som er en fruktbar grunn for kreftutvikling [16]. I denne komplekse prosessen er flere faktorer involvert, og blant dem TGF- 1 som spiller en kritisk rolle ved å støtte arrdannelse i vev, men som også har en robust immunmodulerende virkning [126]. I dette perspektivet stimulerer TGF- 1 funksjonelle endringer i nøytrofiler som får en immunsuppressiv fenotype [65] og kan fremme Treg-differensiering [40] (Figur 2). Som et resultat hemmer Treg-ekspansjonen i svulster den funksjonelle aktiviteten til effektor-T-celler [40]. TGF- 1 favoriserer også makrofagbytte mot en antiinflammatorisk fenotype som karakteriserer tumorassosierte makrofager (TAM) [126]. Til slutt bidrar TGF- 1 til den isotypiske B-lymfocyttbyttet fra IgM- til IgA-produserende celler som, som nevnt ovenfor, er preget av en immunregulerende aktivitet [86,127]. IgA+-produserende plasmaceller uttrykker hemmende molekyler som PDL-1 og utskiller IL-10, et kraftig antiinflammatorisk cytokin som sterkt hemmer cytotoksisk CD{104}} T-cellefunksjon [128 ], og dermed svekke immunkreftovervåkingen i NASH-relatert HCC [86] (figur 2). Til sammen indikerer disse dataene sterkt at på grunn av metabolske forstyrrelser som karakteriserer utviklingen av NAFLD/NASH, kan immun/inflammatoriske reaksjoner assosiert med HCC-utvikling avvike sterkt fra de som er tilstede i HCC av andre etiologier som muligens forklarer de kliniske særegenhetene til disse spesifikke svulstene.

Hypoksi-induserbare faktorer (HIF) og NASH-relatert HCC inflammatorisk mikromiljø

De forrige avsnittene har skissert kompleksiteten til faktorene som påvirker leverbetennelse under NASH-relatert karsinogenese. Et ekstra problem er representert av rollen som spilles i NASH-progresjon og HCC-utvikling av leverhypoksi og hypoksi-induserbare faktorer (HIF) [129–135] (figur 2). HIF-er er en gruppe evolusjonære konserverte heterodimere transkripsjonsfaktorer, medlemmer av den grunnleggende helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) familien, som reagerer på endringer i cellulær pO2 ved å regulere uttrykket av hundrevis av HIF-målgener [136–139]. HIF-er dannes av en underenhet (HIF ), som er hypoksi-induserbar og oksygenfølsom, og en konstitutivt uttrykt underenhet (HIF ). Oksygensensorreléer på dioksygenaser som er ansvarlige for hydroksylering av spesifikke prolyl (prolyl-hydroksylaser eller PHDs) eller asparaginyl (faktor som hemmer HIF1 eller FIH1) rester av HIF-underenheten. Under normoksi blir prolyl-hydroksylert HIF ubiquitinert av et E3 ubiquitin-ligasekompleks som inneholder von Hippel-Lindau (VHL)-proteinet som fører til proteasomal nedbrytning. Samtidig blokkerer HIF-hydroksylering på asparaginylrester den transkripsjonelle aktiviteten til heterodimeren. Cellerespons på hypoksi gis av den progressive hemmingen av PHD-er som er følsomme for en beskjeden reduksjon i pO2 og/eller ved å blokkere FIH1-aktivitet, sistnevnte følsom for mer alvorlige hypoksiske tilstander [136–139]. Heterodimeren HIF kan deretter danne et transkripsjonskompleks med co-activator cAMP-respons element binding (CREB)-bindende protein (CBP) og histonacetyltransferase p300 (p300 HAT) som binder seg til hypoksi-responsive elementer (HRE) i promoteren eller enhanceren sekvenser av målgener som kontrollerer: (i) den metabolske overgangen mot anaerob glykolyse; (ii) intracellulær pH-regulering; (iii) angiogenese og vasodilatasjon; (iv) overlevelse, spredning og stamme/differensiering; og (v) inflammatoriske responser [136–139].

Foruten fysiologiske funksjoner, er HIF-kontrollerte målgener også kritiske i prosessen med karsinogenese i mange organer inkludert leveren. Faktisk peker en voksende mengde data på rollen til HIF-er i regulering av HCC-angiogenese, epitel-til-mesenkymal overgang, metastase og metabolsk omprogrammering [133–135,140,141]. I HCC-er aktiveres HIF-målgener ikke bare av hypoksi, men også av flere forskjellige hypoksi-uavhengige signaler, inkludert vekstfaktorer, cytokiner, metabolske eller oksidative påkjenninger og onkogenaktivering gjennom 'ikke-kanonisk regulering av HIF'-signalveier [142,143]. Disse mekanismene kan være relevante siden, som nylig diskutert av Cramer og Vaupel [144], ingen pålitelig måling av pO2 er så langt tilgjengelig i humant HCC, selv om visse egenskaper ved disse svulstene som hypervaskularitet, nekrotiske områder og motstand mot terapi kan antyde tilstedeværelse av alvorlig hypoksi i human HCC [144]. Fra tilgjengelige data kommer det frem at HIF-1-aktivering kan bidra til tumorutvikling ved å stimulere celleproliferasjon, metabolske endringer, angiogenese, kreftinvasjon og metastaser [145,146]. Motsatt er bidraget fra HIF-2 til HCC-utvikling mindre godt karakterisert [147–150] til tross for at HIF-2-aktivering bidrar til HCC-resistens mot kjemoterapi [151]. Videre tyder in vitro-data på at knockdown av HIF-1 forbedrer uttrykket av HIF-2 og omvendt [152]. Imidlertid kommer de fleste av disse resultatene fra studier uten indikasjoner på tumoretiologi eller refererer til virusrelaterte HCC. Karakteriseringen av HIFs rolle i NAFLD/NASH har vist at HIF-2-regulerte gener er involvert i fettsyresyntese/-opptak og lipidlagring [153,154]. Hepatocyttspesifikk HIF-2-sletting forbedrer fettlever, parenkymskade og lobulær betennelse i NASH og forbedrer sykdomsutviklingen til fibrose [155]. Disse resultatene stemmer overens med observasjonen om at HIF-2-aktivering er et nøkkeltrekk ved menneskelig NAFLD som korrelerer med forekomsten av fibrose [154]. Dessuten har vi rapportert at HIF-2 er overuttrykt i to tredjedeler av HCC som utvikler seg hos NAFLD-pasienter med HIF-2-kjernelokalisering som er utbredt i HCC med opprinnelse i levercirrhose [14]. Betydningen av HIF-2 støttes videre av eksperimenter som induserer NASH-avledede HCCer i mus som er defekte for hepatocytt HIF-2 (hHIF-2 −/− mus). Hos disse dyrene halverer HIF-2-uttømming antallet og størrelsen på HCC-knuter sammenlignet med villtypemus [14]. En slik effekt er assosiert med en induksjon av p21 og p53 i kreftceller, noe som indikerer at hepatocytt HIF-2 direkte kan fremme kreftcelleproliferasjon og overlevelse (Figur 1) [14]. De samme eksperimentene viser også at mangelen på HIF-2 i parenkymceller reduserer HCC TAM-infiltrasjon så vel som PDL-1-transkripsjoner [14]. Selv om en studie av Imtiyaz et al. [156] har vist at makrofag HIF2 modulerer uttrykket av CXCR4, M-CSFR og fibronektin 1 (FN1) og favoriserer makrofagtumorinfiltrasjon, dataene våre antyder et mulig tilleggsbidrag av hepatocyttavledede faktorer til å modulere TAM-rekruttering i NASH-avledede HCCer. . Vi har faktisk vist at SerpinB3 (SB3), en HIF2 -regulert serinproteasehemmer, fungerer som en pro-inflammatorisk mediator i progresjonen av eksperimentell NASH som stimulerer infiltrasjonen av TREM-2+ makrofager og oppover -regulering av pro-inflammatoriske cytokiner [157]. Interessant nok, hos mennesker, korrelerer NASH-HCC HIF-2-ekspresjon signifikant med det for SB3, mens i eksperimentelle modeller påvirker interferensen med hepatocytt-HIF-2 SB3-ekspresjon [155]. Imidlertid er SB3 ikke den eneste HIF-2 -regulerte mediatoren produsert av hepatocytter, da i NASH-lever HIF-2 stimulerer sekresjonen av det histidinrike glykoproteinet (HRG) som spiller en rolle i å opprettholde leverbetennelse [155 ]. For tiden er mekanismene som SB3 kan fremme makrofagrekruttering i HCC og det mulige samspillet mellom SB3 og HRG fortsatt dårlig karakterisert. HIF1 kan ha flere roller i modulering av TAM-funksjon i HCC-er som Wu et al. [158] har rapportert at HIF1 hos HCC-pasienter stimulerer makrofagekspresjonen av den pro-inflammatoriske modulatoren Trigering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 (TREM-1) og at TREM-1 positive TAMs rekrutterer immunsuppressive Tregs til HCC, noe som fører til både redusert infiltrasjon av CD8+ T-celler og dårlig overlevelse. Følgelig reverserer blokkeringen av TREM-1 positive TAM immunsuppresjon og anti-PDL1-resistens i HCC [158]. Ytterligere koblinger relatert til HIF1 , NASH og HCC dukker opp fra studier med mus som er delvis defekte for SART1-genet som koder for en ny oksygenuavhengig HIF-1 ubiquitin-ligase, kalt hypoksi-assosiert faktor (HAF), som er ansvarlig for selektiv oksygenuavhengig nedbrytning av HIF-1 [159]. SART1+/− hannmus utvikler spontant NASH-relatert HCC i forbindelse med en betydelig oppregulering av HIF-1 i enten sirkulerende og leverinfiltrerende immunceller, men ikke i hepatocytter. Makrofager fra disse musene viser en økt produksjon av cytokinet CCL5 som fører til økt infiltrasjon av nøytrofiler og CCL5-nøytralisering reduserer både nøytrofilinfiltrasjon og HCC-utvikling i SART1+/− [160]. Disse resultatene er i tråd med forestillingen om at HIF1 kan opprettholde nøytrofiloverlevelse under hypoksiske forhold gjennom NF-kB-signalering [161] og at kreftceller kan rekruttere disse leukocyttene ved å utskille flere kjemokiner [162]. Interessant nok kan HIF1 også bidra til N2-polarisering av nøytrofiler [108], mens antistoffmediert nøytrofilutarming demper HCC-utviklingen hos mus [163]. Mer relevant for NASH-relatert HCC fremmer tapet av nfkb1 nøytrofili og aldringsrelatert kronisk leverskade assosiert med fettlever, fibrose og HCC-utvikling [163]. MDSC-er representerer en annen cellepopulasjon som potensielt kan moduleres av HIF-er i HCC siden MDSC-er har blitt påvist hovedsakelig i hypoksiske områder av humant HCC [164]. Følgelig har HIF1 blitt rapportert å aktivere tumorassosierte MDSCer som resulterer i undertrykkelse av både antigenspesifikke og ikke-antigenspesifikke T-celler [165] gjennom uttrykket av PD-L1 [166]. Ikke desto mindre er kunnskapen om de relative rollene til HIF-1 og HIF-2 i modulering av inflammatorisk/immuncellefunksjon i NASH og NASH-relatert HCC fortsatt stort sett ufullstendig, og fremtidige studier på dette feltet er sterkt fortjent .

cistanche supplement fordeler-hvordan styrke immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Konklusjon og perspektiver

De siste årene har bidraget fra spesifikke immun/inflammatoriske mekanismer for å støtte NAFLD/NASH-evolusjon til HCC fått økende interesse og økende data har kastet lys over involveringen av forskjellige undergrupper av myeloide og lymfocytiske celler. Videre indikerer nye bevis at disse cellene får særegne fenotyper i tumormiljøet som kan påvirke deres oppførsel sterkt under sykdomsprogresjonen og i karsinogeneseprosessen. Samspillet mellom ulike levercellepopulasjoner er også sterkt påvirket av tarmavledede bakterieprodukter, metabolske/ernæringsmessige signaler og hypoksi. Disse faktorene er sannsynligvis i stand til å modulere på motsatte måter cellulære responser, og muligens forklare hvorfor immun/inflammatoriske celler kan opprettholde HCC-utvikling ved å støtte kronisk betennelse og samtidig favorisere immununnvikelse av kreftceller. Å forstå denne kompleksiteten vil representere en utfordring for forskere på dette feltet i de neste årene. Effekten av disse studiene på diagnosen og behandlingen av NASH-relatert HCC er allerede merkbar, og forklarer mulige årsaker til den dårlige responsen på immunkontrollpunkthemmere observert hos disse pasientene. Fra dette er det mulig å forutsi at mer detaljert informasjon om handlingene som spilles av immun/inflammatoriske celler i NASH-assosiert karsinogenese vil føre til innovative terapier skreddersydd for denne formen for HCC.

Referanser

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Global byrde av NAFLD og NASH: trender, spådommer, risikofaktorer og forebygging. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Modellering av NAFLD-sykdomsbyrden i Kina, Frankrike, Tyskland, Italia, Japan, Spania, Storbritannia og USA for perioden 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. En ny definisjon for metabolsk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom: en internasjonal ekspertkonsensuserklæring. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW og Rinella, M. (2021) Ikke-alkoholisk fettleversykdom. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocellulært karsinom. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB og Loomba, R. (2021) Global epidemiology of NAFLD-relatert HCC: trender, spådommer, risikofaktorer og forebygging. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. og Harrison, SA (2023) NAFLD-relatert hepatocellulært karsinom: Den voksende utfordringen. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM og Lee, H. (2019) Oppdatering om hepatocellulært karsinom: Patologers gjennomgang. World J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. og Colombo, M. (2022) Særtrekk ved hepatocellulært karsinom ved ikke-alkoholisk fettleversykdom. Grave. Lever Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu'e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Molekylær karakterisering av hepatocellulært karsinom hos pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ og Karin, M. (2019) Prekliniske modeller for å studere NASH-drevet HCC: hvor nyttige er de? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014) Metabolsk aktivering av intrahepatiske CD8+ T-celler og NKT-celler forårsaker alkoholfri steatohepatitt og leverkreft via krysstale med hepatocytter. Kreftcelle. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) Metabolsk betennelsesassosiert IL-17A forårsaker ikke-alkoholisk steatohepatitt og hepatocellulært karsinom. Kreftcelle. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) Hepatocyttspesifikk sletting av HIF2 forhindrer NASH-relatert leverkarsinogenese ved å redusere kreftcelleproliferasjon. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY og Seki, E. (2019) Betennelse og leverkreft: molekylære mekanismer og terapeutiske mål. Semin. Lever Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. og Heikenwalder, M. (2019) Fra NASH til HCC: nåværende konsepter og fremtidige utfordringer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. og Tacke, F. (2016) Immunologi i leveren – fra homeostase til sykdom. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Tarmbarriere og permeabilitet i helse, fedme og NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. og Crawford, PA (2022) Integrering av bidragene fra mitokondriell oksidativ metabolisme til lipotoksisitet og betennelse i NAFLD-patogenesen. Biochim. Biofys. Acta Mol. Celle. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Forstå rollen til tarmmikrobiomet og mikrobielle metabolitter i ikke-alkoholisk fettleversykdom: nåværende bevis og perspektiver. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. og Zhang, X. (2022) Kosthold og tarmmikrobiom i fettlever og tilhørende leverkreft. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK og Friedman, SL (2022) Hepatisk stellate celle-immun interaksjoner i NASH. Front. Endokrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK og Kumar, A. (2022) Hepatic regeneration in cirrhosis. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Økt hepatisk oksidativ DNA-skade hos pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt som utvikler hepatocellulært karsinom. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP og Heikenwalder, M. (2019) Blodplater ved kronisk leversykdom, fra benk til sengekant. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Blodplater GPIb er en mediator og potensielt intervensjonsmål for NASH og påfølgende leverkreft. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. og Akcit, F. (2005) Gjennomsnittlig blodplatevolum hos pasienter med fedme. Int. J. Clin. Prak. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN og Feldstein, AE (2012) Gjennomsnittlig blodplatevolum som en markør for økt kardiovaskulær risiko hos pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt. Hepatology 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT og McIntyre, TM (2011) Lipopolysakkaridsignalering uten kjerne: kinasekaskader stimulerer blodplateavgivelse av proinflammatoriske IL-1 -rike mikropartikler. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. og van der Sluijs, P. (2015) Blodplatesekretorisk atferd: like mangfoldig som granulatene ... eller ikke? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. og Minuz, P. (2019) Blodplate-avledede ekstracellulære vesikler som målet for antiplate-midler. Hva er bevisene? Front. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H. og Borsig, L. (2010) Selectiner fremmer tumormetastase. Semin. Kreft Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. og Albano, E. (2020) Adaptiv immunitet: en ny spiller i utviklingen av NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM og Brunt, EM (2014) Patologiske trekk ved fettleversykdom. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz'ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Lymfocyttresponser på antigener avledet av oksidativt stress bidrar til utviklingen av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD). Free Radic. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. og Heikenwalder, M. (2022) T-celler: Venner og fiender i NASH-patogenese og hepatokarsinogenese. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Mikrobiota-drevet aktivering av intrahepatiske B-celler forverrer NASH gjennom medfødt og adaptiv signalering. Hepatology 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. og Gautier, EL (2022) Immuncellemedierte trekk ved ikke-alkoholisk steatohepatitt. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. og Kelley, RK (2019) Immunterapi ved hepatocellulært karsinom: det komplekse grensesnittet mellom betennelse, fibrose og immunresponsen. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) Regulatorisk T-celle og nøytrofil ekstracellulær felleinteraksjon bidrar til karsinogenese ved ikke-alkoholisk steatohepatitt. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH begrenser antitumorovervåking i immunterapibehandlet HCC. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. og Feldstein, AE (2018) Utløsning og oppløsning av betennelse i NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. og Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty lever disease: a role model of pathogenic immunometabolism. Semin. Lever Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. og Savard, C. (2013) Hepatiske kolesterolkrystaller og kronelignende strukturer skiller NASH fra enkel steatose. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Landskap av intercellulær krysstale i sunn og NASH-lever avslørt ved encellet sekretomgenanalyse. Mol. Celle. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dynamiske endringer i sammensetningen av fastboende og rekrutterte makrofager påvirker vevsremodellering i NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020) Nisjespesifikk omprogrammering av epigenetiske landskap driver myeloide cellediversitet i ikke-alkoholisk steatohepatitt. Immunity 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Å løse den fibrotiske nisjen til menneskelig levercirrhose på enkeltcellenivå. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Hepatisk kronelignende struktur: en unik histologisk funksjon i alkoholfri steatohepatitt hos mus og mennesker. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Kolesterolkrystallisering i hepatocyttlipiddråper og dens rolle i murin NASH. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Krysstale mellom levermakrofager og omkringliggende celler i alkoholfri steatohepatitt. Front. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Nøkkeltrekk ved miljøet som fremmer leverkreft i fravær av skrumplever. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP og Iannacone, M. (2017) Determinanter av hepatisk effektor CD8+ T-celledynamikk. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Integrert analyse fremhever den immunsuppressive rollen til TREM2+-makrofager i hepatocellulært karsinom. Front. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 forsvarer leveren mot hepatocellulært karsinom gjennom multifaktorielle beskyttelsesmekanismer. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP og Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 fremmer fremveksten av restaurerende makrofager og endotelceller under utvinning fra lever vevsskade. Front. Immunol. 11, 616044, https://doi.org