Medfødt og adaptivt immunminne: et evolusjonært kontinuum i vertens respons på patogener (del 2)

Ta kontakt for å lære mer infodavid.wan@wecistanche.com

Sentralt versus vevs medfødt immunminne

For å forstå mekanismene som er ansvarlige for induksjon av trent immunitet, må vi definere de to nivåene som trent immunitet virker på. Det første nivået er representert av cellepopulasjonene som gjennomgår omprogrammering (f.eks.hematopoietiske stamcelleforløpere;se nedenfor), og det andre nivået er de intracellulære prosessene som er ansvarlige for omprogrammeringen av hver celle (f.eks. epigenetisk og metabolsk omprogrammering av cellen; se Epigenetiske mekanismer medierer induksjon av medfødt immunminne).

Siden de aller fleste myeloidceller, som monocytter, granulocytter og dendrittiske celler, er kortlivede, oppstår spørsmålet hvordan medfødte immunceller opprettholder og forplanter den observerte medfødte immunminne-fenotypen utover deres egen levetid over en periode på opptil til 3 måneder og lenger. Flere banebrytende studier har kastet lys over noen av mekanismene som bidrar til disse prosessene. Spesifikt ble det vist at systemisk påføring av soppcelleveggkomponenten -glukan fører til en modulering av de transkriptomiske, metabolomiske og funksjonelle egenskapene til den hematopoetiske progenitorkaskaden i benmargen, som igjen genererer flere myeloide celler med en raskere kinetikk ved utgiftene til den lymfoide avstamningen (Mitroulis et al, 2018). Mekanistisk ble disse effektene tilskrevet IL1- og GM-CSF-signaleringshendelser, med induksjon av kolesterolmetabolisme og forbedret glykolyse som førte til mer robust produksjon av myeloide effektorceller etterLPS re-challenge. Lignende studier på mus injisert med BCG viste effekten av vaksinasjon på remodellering av myelopoiesis, som igjen medierer forbedret medfødt vertsforsvar mot mykobakterier (Kaufmann et al., 2018). Dessuten, i en modell av høyfett-diett-indusert medfødt immuntrening, har lignende effekter på myelopoiesis blitt vist, og fremhever de potensielt skadelige effektene av livsstil på reaktiviteten til immunsystemet, i det minste delvis forklarer de åpenlyse immunaktiveringsfenotypene som er observert. hos overvektige individer (Christ et al., 2018).

Så langt har studier bare belyst effekten av systemisk anvendte treningsstimuli. Men fysiologisk virker aktuell medfødt immuntrening svært sannsynlig ettersom lungene, slimhinnene eller huden regelmessig eksponeres for et bredt spekter av mikrobielle bestanddeler. Faktisk kan medfødt immuntrening induseres i en hudsårhelingsmodell ved bruk av topisk administrering av TLR3-liganden Poly I: C, noe som fører til en forbedret evne til å regenerere huden etter skade. Denne prosessen med forbedret sårreparasjon var avhengig av vedvarende signalering av AIM2 i reservoaret av epitelstamceller i det berørte området av huden, noe som tydelig viser at medfødt immuntrening også kan fremkalles lokalt, uavhengig av immunceller (Naik et al, 2017) ). Dessuten antyder tidligere studier på lungen at medfødte immunceller i lungen faktisk er i stand til å huske sin inflammatoriske historie. Studier som undersøkte effekten av to ikke-relaterte påfølgende virusinfeksjoner, LCMV og influensa A-virus, viste tydelig at en første infeksjon utøver evnen til å endre en sekundær medfødt immunrespons, noe som indikerer en grad av medfødt immunopplæring i disse modellene av virusinfeksjoner (Mehta et al. al, 2015). Utover vertsforsvar, gjenstår konsekvensene av aktuell medfødt immuntrening eller inflammatorisk hukommelse for utviklingen av autoimmune og autoinflammatoriske lidelser å undersøke. Nylig fremhevet en studie viktigheten av tidligere immunaktivering på utviklingen av astma i sammenheng med en latent gammaherpesvirusinfeksjon, som igjen beskyttet berørte mus mot utviklingen av allergisk astma (Machiels et al, 2017). Interessant nok ble denne beskyttende fenotypen ledsaget av en erstatning av den embryonisk avledede alveolære makrofagpoolen med monocyttavledede alveolære makrofager som viser en immunregulerende fenotype, og dermed reiste spørsmålet om hvilken rolle vevsresidente makrofager spiller i induksjon og/eller vedlikehold av organspesifikk medfødt immuntrening.

Til sammen gir disse studiene bevis på at medfødt immunminne induseres in vivo i to hovedrom: sentralt i benmargen som påvirker det funksjonelle programmet til immuncelleforløpere, og perifert i vevet. Spesielt vev som er utsatt for omverdenen har kapasitet til å montere en medfødt immuntreningsrespons. Dette reiser spørsmålet om hvordan denne prosessen er balansert for å gi forbedret vertsforsvar og motvirke utviklingen av autoinflammatoriske lidelser.

Klikk her for å lære mer om Cistanche

Epigenetiske mekanismer medierer induksjon av medfødt immunminne

Det sentrale trekk ved trente medfødte immunceller er evnen til å montere en kvalitativt og kvantitativt forskjellig transkripsjonsrespons når de utfordres med mikrober eller faresignaler. Bevis støtter konvergensen av flere regulatoriske lag for mediering av medfødt immunminne, inkludert endringer i kromatinorganisering, DNA-metylering og sannsynligvis ikke-kodende RNA som f.eks.mikroRNA(miRNA) og/eller lange ikke-kodende RNA (ncRNA). I myeloide celler er mange loci som koder for inflammatoriske gener i en undertrykt konfigurasjon under homeostase (Ramirez-Carrozzi et al., 2006, 2009; Saccani et al., 2001). Ved primær stimulering er det en sterk gevinst i kromatintilgjengelighet, økt acetylering og rekruttering av RNA-polymerase ll. Disse endringene er drevet av rekruttering av stimuleringsresponsive transkripsjonsfaktorer (f.eks. NF-kB, AP-1 og STAT-familiemedlemmer) til forsterkere og genpromotere, som vanligvis er forhåndsmerket av avstamningsbestemmende transkripsjonsfaktorer slik som PU.1 (Barozzi et al.,2014; Ghisletti et al., 2010; Heinz et al,2010; Smale og Natoli,2014). I sin tur kontrollerer transkripsjonsfaktorer rekrutteringen av koaktivatorer (inkludert histonacetyltransferaser og kromatinremodellere) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006) som lokalt modifiserer kromatin for å gjøre det mer tilgjengelig for transkripsjonsmaskinen. Vedlikehold av slik økt tilgjengelighet ligger til grunn for den mer effektive induksjonen av gener ved restimulering (Foster et al., 2007). Et interessant paradigme er gitt av latente eller de novo-forsterkere (Kaikkonen et al, 2013; Ostuni et al., 2013); disse er genomiske regulatoriske elementer som ikke er merket i ustimulerte celler, men som får histonmodifikasjoner som er karakteristiske for forsterkere (som monometylering av histon H3 ved K4, H3K4me1) bare som respons på spesifikke stimuli. In vitro, ved fjerning av stimulus, beholder en brøkdel av latente forsterkere sine modifiserte histoner og kan gjennomgå en sterkere aktivering som respons på restimulering (Ostuni et al., 2013).

Nyere studier har undersøkt endringene iepigenomiske programmeri medfødte immunceller under induksjon av trent immunitet. En tidlig studie foreslo at endringer i epigenetisk status ligger til grunn for undertrykkelsen av inflammatoriske gener under LPS-toleranse (Foster et al, 2007). I motsetning til dette, under LPS-toleranse, ble genene involvert i antimikrobielle responser enten ikke påvirket, eller deres uttrykk var økt (Fos-ter et al.,2007). I sin tur modulerte eksponering av monocytter/makrofager for C.albicans eller -glucan deres påfølgende respons på stimulering med urelaterte patogener eller PAMP, og det endrede funksjonelle landskapet til de trente monocyttene ble ledsaget ved epigenetisk omprogrammering (Quintin et al, 2012; Saeed et al., 2014). BCG-vaksinasjon har også vist seg å resultere i en økning i inflammatoriske mediatorer i monocytter fra friske frivillige, som korrelerte med parallelle endringer i histonmodifikasjoner assosiert med genaktivering (Arts et al.,2018; Kleinnijenhuis et al.,2012), samt med endringer i mønsteret for DNA-metylering (Verma et al.,2017).

I likhet med monocytter og makrofager, er induksjonen av CMV-indusert NK-celleminne ledsaget av dynamiske kromatinstrukturendringer (Lau et al., 2018) og er i det minste delvis avhengig av epigenetisk omprogrammering, som er knyttet til redusert ekspresjon av transkripsjonsfaktoren promyelocytisk leukemi sinkfinger (PLZF) (Schlums et al, 2015) og tyrosinkinasen SYK (Lee et al, 2015). Interessant nok avslørte en nylig sammenlignende studie av kromatinstrukturens genomomfattende nivå i mCMV-indusert minne NK og CD8T-celler at epigenetiske signaturer til NK- og CD8 T-celler, selv om de er svært forskjellige i naive celler, blir like i effektor- og minneceller. De få genene som deler epigenetiske og transkripsjonelle programmer i minne NK og CD8 T-celler (for eksempel Bach2, Tcf7 og Zeb2) er kjent for å drive differensieringen av CD8 T-celler til minnefenotype, noe som antyder vanlige epigenetiske mekanismer som ligger til grunn for minnedannelse i adaptiv og medfødte immunceller (Lau et al., 2018). Human CMV driver også epigenetisk avtrykk av IFNG-lokuset i NK-celler, noe som fører til konsistent IFNy-produksjon i NKG2C(hi) NK-celler, og gir et molekylært grunnlag for den adaptive egenskapen til disse cellene (Luetke-Eversloh et al., 2014).

Dermed kan det konkluderes med at epigenetisk omledning er det molekylære substratet som ligger til grunn for den forbedrede responsen til medfødte immunceller ved en sekundær stimulering (Figur 3).

Klassisk adaptivt immunminne

Endringer i kromatinstrukturen følger ikke bare medfødt immunminnedannelse, men også adaptivt immunminne. Det adaptive immunsystemet består av B- og T-lymfocytter, som uttrykker høytantigenspesifikke reseptorer, nemlig B-cellereseptor (BCR) og T-cellereseptor (TCR) som dukker opp under somatisk genrekombinasjon (Figur 4), en egenskap som er unik for disse cellene. Det har vært utmerkede anmeldelser om rollen til T- og B-celler under en immunrespons (De Silva og Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015) og utviklingen av hukommelsen til T- og B-celler når en immunreaksjon har blitt løst. Mer nylig har minne T- og B-celler blitt ytterligere delt inn etter deres plassering og differensielle funksjoner (Jameson og Masopust, 2018; Kumar et al., 2018).

Selv om verken naive eller minne T- og B-celler uttrykker effektormolekyler og de har stort sett like transkripsjonsprogrammer, er deres respons på sekundær TCR- eller BCR-stimulering forskjellig kvalitativt og kvantitativt (Akondy et al, 2017; Klein et al., 2003). Derfor oppstår spørsmålet: hva er mekanismene som er ansvarlige for en mer effektiv, men spesifikk respons av lymfocytter under infeksjonen med det samme patogenet? Disse to egenskapene til den adaptive immunresponsen er mediert av to fundamentalt forskjellige typer mekanismer: for det første medieres den høyere størrelsen og hastigheten på responsen av epigenetisk programmering, mens for det andre sikres spesifisiteten til responsen ved genrekombinasjon av TCR og BCR og klonal ekspansjon av spesifikke cellesubpopulasjoner ved antigengjenkjenning.

Epigenetisk programmering i minnelymfocytter

For å oppnå raskere og mer uttalt reaktivitet avT- og B-lymfocytterved reinfeksjon med det samme patogenet er epigenetisk regulering et ideelt reguleringssystem som tillater differensiell funksjonalitet til en celle uten å miste sin identitet. På det molekylære nivået er epigenetiske mekanismer avgjørende for regulering av genuttrykk (Jaenisch og Bird, 2003). DNA-metyltransferaser, kromatinremodellering og histonmodifiserende enzymer endrer kromatinstrukturen ved genregulerende elementer og regulerer tilgjengeligheten til DNA for transkripsjonsmaskineriet. miRNAs demper genuttrykk på transkripsjons- eller translasjonsnivå, og IncRNA-er kan enten fremme eller hemme kromatininteraksjoner. (Houri-Zeevi og Rechavi, 2017). Spesielt, når de først er indusert, vedvarer epigenetiske endringer over tid og blir bevart gjennom celledelinger, noe som reflekterer fortiden til en celle og lar dem overføre disse "minnene" til en dattercelle. Derfor kan epigenetisk regulering ikke bare være et kjennetegn på utviklings- og differensieringsprosesser, men forklarer molekylært det cellulære kjennetegnet til T- og B-celleminne, nemlig økt omfang og raskere respons. Viktigere, transkripsjonell og epigenetisk regulering kontrollerer også celleproliferasjon og klonal ekspansjon, en nøkkelprosess for T- og B-celleminne.

Figur 3. Amplituden til immunminne: epigenetiske mekanismer

Epigenetisk omkobling ligger til grunn for både de adaptive egenskapene til medfødte immunceller under trent immunitet og forsterkning av responsen i minneadaptive immunceller. Dempingen av effektorgener i naive immunceller opprettholdes av undertrykkende histonmerker, slik som H3K27me3. Innledende aktivering av gentranskripsjon er ledsaget av tap og økning av spesifikke kromatinmerker som henholdsvis H3K27me3 og H3K4me3, som bare delvis opprettholdes etter eliminering av stimulus. Den forbedrede statusen til de medfødte immuncellene, gjenspeilet av vedvarende histonmerker som H3K4me3-og H3K4me1-som karakteriserer "latente forsterkere", resulterer i uspesifikk sterkere respons på sekundære stimuli ved re- utfordring.

Nylig genererte det tyske epigenomprogrammet (DEEP) et genomomfattende epigenetisk datasett for humant perifert naivt, sentralt og effektorminne CD4 pluss T-celler (Durek et al., 2016). Denne studien viste et progressivt tap av DNA-metylering, det epigenetiske merket hovedsakelig assosiert med gendemping, fra naivt til sentralt til effektorminneCD4t T-celler. Mange regulatoriske elementer som viste reduksjoner i DNA-metylering under naiv til hukommelse CD4 pluss T-celleovergang var knyttet til gener som er kjent for å være involvert i CD4 pluss T-celledifferensiering, slik som T-bet, IL2-reseptorunderenheter, RUNX3.DNA-metyleringsendringer følger også med differensieringen av naive CD8 pluss T-celler til minneceller. Interessant nok viste det seg at DNA-metylering ble beriket ved loki som koder for gener som er karakteristiske for naive T-celler, slik som CD62L eller CCR7. Vice versa, gener assosiert med minne CD8 pluss T-celler inkludert T-bet og EOMES viser beriket DNA-metylering i naive CD8 pluss T-celler, noe som igjen antyder at epigenetisk regulering tillater differensiell genuttrykk mellom naive og minne T-celler (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al.,2017). Hvis tap av DNA-metylering er en av de epigenetiske mekanismene som gjør at minne-T-celler kan reagere raskere og med større styrke, vil man foreslå at genloki for T-celle-effektormolekyler bør demetyleres i minne-T-celler, men ikke i naive T-celler . Faktisk er loci av gener ansvarlige for CD8 pluss Tcell effektorfunksjon som IFNg, Per-forin, granzyme B (GZMB) og GZMK metylert i naive CD8 pluss T-celler og blir demetylert i minne CD8 pluss T-celler. Dessuten forblir metyleringsprofilen stort sett uendret under homeostatisk proliferasjon av minne CD8 pluss T-celler i fravær av et antigen (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017).

En omorganisering av DNA-metylomet har også blitt observert under differensieringen av naive B-celler til B-celler i germinal senter (GC) og til minneceller, med mer dyptgripende endringer mellom naive og GC B-celler enn mellom GC-celler og minne- og plasmaceller ( Kulis et al., 2015; Lai et al., 2013). Faktisk. minne B- og plasmaceller, selv om de er relativt distinkte transkripsjonelle, har lignende DNA-metylomer, mens naive og minne B-celler viser flere forskjeller i DNA-metylomer til tross for deres lignende transkripsjonsprogrammer. Blant differensielt metylerte regioner var dessuten forsterkere anriket på bindingsseter for transkripsjonsfaktor (TF), spesielt de som er involvert i B-celledifferensiering (Kulis et al, 2015; Lai et al, 2013). Disse observasjonene antyder at reduserte nivåer av DNA-metylering ved regulatoriske elementer av effektormolekyler reflekterer historien om antigenmøte og letter raskere og mer uttalt ekspresjon av effektorgenene ved gjenmøte av antigen.

DNA-metylering er ikke den eneste epigenetiske modifikasjonen som endres under naiv T- og B-celleaktivering og vedvarer i minneceller. I tillegg tillater histonmodifikasjonsmønstre på regulatoriske elementer prediksjon av den påfølgende genekspresjonsstatusen. Flere studier tok for seg disse endringene under T-celledifferensiering. En genomomfattende analyse av histonmodifikasjoner (H3K4me1, H3K4me3 og H3K27ac) i humant naivt, sentralt minne og effektorminne CD4 pluss T-celler avslørte at loci som koder for forskjellige cytokiner, inkludertIFNY, IL4, IL13, IL17 og IL22er beriket med å aktivere histonmerker sammenlignet med naive celler. I tillegg induseres de raskere i minnet enn i naive T-celler ved stimulering (Barski et al., 2017; Durek et al., 2016). Lignende mønstre ble observert ved gen-loci som koder for T-bet- og RORC-transkripsjonsfaktorer som er kjent for å være viktige regulatorer for effektormolekyler indusert i minne CD4*T-celler ved stimulering som for eksempel driver henholdsvis IFN- og IL17-ekspresjon. Videre er det en positiv korrelasjon mellom en gevinst på H3K4me3 i minne CD4 pluss T-celler ved gen-loci som er mer induserbare i minneceller enn naive T-celler, noe som antyder deres balansestatus i minneceller (Barski et al., 2017).

I tillegg er epigenetiske studier utført på CD8*T-cellepopulasjoner (Henning et al., 2018). Tapet av aktiverende H3K4me3 og H3K9ac histonmerker og forsterkning av undertrykkende H3K27me3 ble observert på gener nedregulert i effektor CD8 pluss T-celler (som FOXO1, KLF2, LEF og TCF7), mens tapet av H3K27me3 og/eller gevinst av H3K4me3 var funnet på gener som koder for effektormolekyler (som Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 eller SELL) i minneceller (Araki et al., 2008; Russ et al., 2014). Interessant nok ble aktivering av H3K9ac-modifikasjon økt i minneceller ved loci av gener som er del av signalveier nedstrøms for TCR. Dette antyder at ikke bare effektormolekyler, men også tidlig signaloverføring raskt kan økes ved sekundær antigenopplevelse i minne T-celler (Rodriguez et al, 2017). Hvorvidt denne effekten også er ansvarlig for den høyere størrelsen sett i minne-T-celler krever ytterligere undersøkelser.

Videre ble aktivering av H3K4me1- og H3K27ac-histonmodifikasjoner vist å være beriket i effektor- og minne-CD8 pluss T-celler på genloci indusert ved aktivering av naive celler, for eksempel IL7r og Id2 (Yu et al., 2017) (Crompton et al, 2016) ). I likhet med CD4 pluss T-celler ble gener som var svært induserbare ved stimulering i minnet CD8 pluss T-celler karakterisert av berikede H3K4me3 og utarmete H3K27me3-modifikasjoner på deres respektive genloci sammenlignet med naive celler (Araki et al., 2009; Russ et al., 2014). Dessuten var den brede distribusjonen av H3K4me3- og H3K27me3-merker i minneceller mer lik effektor enn på naive CD8 pluss T-celler (Cromp-ton et al., 2016; Russ et al., 2014).

Figur 4. Spesifisitet av immunminne; Antigen gjenkjennelse og klonal utvidelse

Klassisk adaptivt immunminne induseres av antigenpresentasjon til spesialiserte lymfocytter i lymfeknutene. Etter spredning, eliminering av patogenet og sammentrekning, vedvarer et lite antall minnelymfocytter for å sikre langtidsspesifikk hukommelse av målpatogenet.

En interessant gruppe celler som kan bygge bro over utviklingen fra naive til effektor T-celler er nylig beskrevet som stamcelle-lignende hukommelseCD8 plussT(SCM) celler. Tsim har en delvis naiv fenotype (CD44low CD62L) og minnekarakteristikker∶ av høy ekspresjon av IL2Rßt og CXCR3 pluss, økt spredningspotensial og cytokinfrigjøring som respons på antigen-restimulering (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009; Zhang et al, 2005), og avhengighet av IL-15 og IL-7 for homeostatisk omsetning (Cieri et al,2013). Utviklingen av Tsim-celler er også ledsaget av epigenetiske endringer (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Transkriptomisk og histonmodifikasjonsanalyse in vitro generert human Tscm antyder at denne cellepopulasjonen består av et utviklingskontinuum fra naiv via Tsim til effektor- og minne-T-celler. Crompton et al. viste en progressiv oppregulering og nedregulering av signaturgener fra naive T-celler, Tsim- og effektor-T-celler til T-minneceller, ledsaget av den progressive oppkjøpet av H3K4me3 og tap av H3K27me3-histonmerker (Cromp-ton et al, 2016) ). Kromatinstrukturendringer ble ytterligere utvidet til DNA-metylomanalysen som viste et progressivt tap av DNA-metylering under utviklingen av Tsim-celler fra naive T-celler (Abdelsamed et al., 2017), noe som indikerer at Tsim stammer fra naive T-celler. Denne hypotesen ble imidlertid utfordret av observasjonen av langlivede CD8 pluss T-celler generert i gulfebervaksinerte individer, disse forfatterne foreslo at Tsim er generert fra effektor-T-celler (Akondy et al., 2017). Selv om opprinnelsen til Tsim må undersøkes bedre, er det klart at kromatinstrukturen består av et grunnlag for forbedret cytokinrespons og spredningspotensial til Tsim.

Disse dataene antyder at det forhøyede ekspresjonspotensialet til et gen i minne-T-celler er kodet i kromatinstrukturen og molekylært ligner de funksjonelle kjennetegnene på en høyere størrelse og raskere responsutbrudd. Det oppnås først og fremst ved antigenspesifikk celleaktivering av naive T-celler, deretter bevart i minne-T-celler under in vivo-homeostase.

Mindre er kjent om histonmodifikasjoner i naive og minne B-celler, men vurderingen av H3K4me1, H3K4me3 og H3K36me3. H3K27me3 og H3ac viste at humane B-celle subpopulasjoner har veldig distinkte og spesifikke epigenetiske profiler. Overgangen fra naive til GC B-celler ble funnet å være assosiert med en gevinst ved å aktivere histonmerkene H3K4me1, H3K4me3 og H3ac på gener indusert under GC-dannelse og et tap av disse merkene på gener som blir stilnet (Zhang et al, 2014b) . Til tross for lite tilgjengelig kunnskap om endringer i histonmodifikasjonslandskap under B-celleforpliktelse til minneundergrupper, viser flere studier viktigheten av histonmodifiserende enzymer i minne B-celledannelse.

Ny forskning har også kastet lys over enzymene og mekanismene som er ansvarlige for epigenetisk programmering av hukommelse i lymfocytter. Histonacetyltransferase monocytisk leukemi sinkfingerprotein (MOZ) er en histonmodifikator som er funnet å være viktig for riktig GC- og minne B-celledannelse (Good-Jacob-son et al, 2014). MOZ er nødvendig under B-celleaktivering, og det ble foreslått at MOZ-indusert histonmodifikasjon under en primær respons kan endre dynamikken til sekundære responser ved å påvirke minne B-celle-repertoaret. Siden DNA-metylering spiller en rolle i dannelse av minne B-celle mutasjon av DNA, er metyltransferase 3 beta (Dnmt3b) korrelert med mangel på plasma og minne B-celler i ICF syndrom (immunsvikt, sentromer ustabilitet og ansiktsavvik syndrom) (Blanco-Betancourt) et al., 2004; Hansen et al, 1999; Xu et al., 1999).Dnmt3-sletting tidlig under CD8* T-effektorcelledifferensiering resulterte i reduserte DNA-metyleringsnivåer og re-ekspresjon av gener assosiert med naiv celletilstand, og svekket derfor dannelsen av minneceller (Youngblood et al, 2017). I CD4 pluss T-celler, flere histonmodifiserende enzymer, inkludert H3K9 metyltransferase SUV39H1 og Jumonji Domain Containing 3(Jmjd3)H3K27 demetylase, kontrollerer naiv T-celleforpliktelse til effektorceller ved å regulere effektorcytokiner og transkripsjonsfaktorekspresjon. I fravær av SUV39H1 eller Jmjd3, begynner Th1-, Th2- eller Th17-celler først å gjenuttrykke cytokiner av en annen avstamning, noe som tyder på at histonmodifiserende enzymer kreves i CD4 pluss T-celler for å "huske" deres originale transkripsjonsprogrammer (Allan et al. , 2012; Let al., 2014).

Alt i alt viser en stor mengde bevis den viktige rollen som epigenetisk programmering spiller for å formidle endringene i størrelsen og kinetikken til T- og B-lymfocytter under induksjon av immunminne (figur 3).

Den andre viktige egenskapen til det adaptive immunminnet er representert av spesifisiteten til responsene. Det sikres ved ekspresjon av svært spesifikke reseptorer og immunglobuliner (g) av T- og B-celler. For å være effektiv krever en svært spesifikk immunrespons et stort mangfold av reseptorer og antistoffer, som oppnås ved somatisk omorganisering av gensegmenter som koder for TCR og LG. I den klassiske prosessen med V(D)J-rekombinasjon, er hundrevis av gensegmenter, kalt variabel (V), diversitet (D) og sammenføyning (J), satt sammen til ett VDJ-ekson. Denne "klipp og lim"-prosessen er drevet av RAG-enzymer (kodet av rekombinasjonsaktiveringsgener) spesifikt uttrykt og uunnværlig i modnende lymfocytter. V(D)J-rekombinasjon resulterer i millioner av TCR- og antistoffvarianter som kan gjenkjenne og nøytralisere millioner av forskjellige antigener. Etter vellykket omorganisering av reseptoren, uttrykker modne B- eller T-celler funksjonell BCR (sammensatt av transmembrane lgs) eller TCR, henholdsvis, klare for et antigenmøte. Tilstedeværelsen av RAG-proteiner er strengt assosiert med DNA-omorganiseringsprosessen, og utseendet til RAG-gener under evolusjon har i flere tiår blitt antatt å være en kjernestein for utvikling av adaptiv immunitet. Til dags dato har RAG-homologer blitt beskrevet i mange vertebrater med kjeve, men ikke i kjeveløse vertebrater som lamprey eller hagfishes (Kumar et al., 2015). Til tross for mangelen på rekombinasjonsaktiveringsgener, viser immunresponsen til kjeveløse virveldyr kjennetegn ved adaptiv immunitet. Dette formidles gjennom lymfocytter som bærer antigenspesifikke variable lymfocyttreseptorer (VLR) som dukker opp under somatisk DNA-omorganisering. Noen VLR-er kan skilles ut ekstracellulært og tjene som antistoffer (Herrin og Cooper, 2010).

Lymfocytten som bærer en antigenspesifikk reseptor gjennomgår klonal ekspansjon ved aktivering av antigenet som beriker undersøkelsen av immunceller hos de som er i stand til å gjenkjenne antigenet som påtreffes. Klonal ekspansjon av antigenaktiverte B- og T-celler sikrer ikke bare et bedre forsvar under primær infeksjon, men gjør også immunresponsen mer effektiv ved sekundær infeksjon med samme middel. Forhøyet antall minneceller og antistoffproduserende plasmaceller generert under klonal ekspansjon øker sjansene for et møte med antigen, noe som gjør den sekundære immunresponsen mye raskere og mer effektiv (Campos og Godson, 2003). Til tross for endringer i antall og flytting av minneceller til steder med økte sjanser for å møte et antigen (Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), kan det imidlertid være iboende endringer som lar minneceller reagere mer uttalt og raskere til sekundære immunutfordringer (Barski et al, 2017).

Figur 5. En foreslått totrinnsmodell for utviklingen av immunminne

Det første trinnet er representert av eldgamle evolusjonære epigenetiske prosesser som sikrer en økt grad av respons på en andre infeksjon, og dette kjennetegner både medfødt og adaptiv hukommelse. Det andre trinnet utviklet seg i virveldyr og sikrer at minnet er svært spesifikt mot et visst patogen, ved å involvere utviklingen av spesifikke minneceller valgt fra et stort repertoar oppnådd gjennom genrekombinasjon.

En evolusjonsmodell som involverer to trinn for utvikling av immunminne

I dette perspektivet revurderte vi de ulike mekanismene som er ansvarlige for induksjonen av de to hovedformene for immunminne: klassisk adaptivt immunminne og medfødt immunminne. Begge former er preget av en forbedret respons fra verten etter reinfeksjon og har utviklet seg for å øke sjansene for vertens overlevelse i et miljø som myldrer av potensielt dødelige patogene mikroorganismer.

Basert på dataene presentert ovenfor, ønsker vi å foreslå et omfattende konsept som et grunnleggende rammeverk for å forstå egenskapene til immunminne i ulike grupper av flercellede organismer. I denne modellen foreslår vi at immunminne er en generell egenskap ved vertsforsvaret til alle levende organismer. Utviklingen av immunminne i ulike grupper av organismer er et kontinuum som startet med utviklingen av epigenetiske mekanismer som er ansvarlige for å øke omfanget og hastigheten på immunresponsen ved reinfeksjon og fortsatte deretter med oppbyggingen av spesifisitet hos virveldyr ved hjelp av mekanismer inkludert gen rekombinasjon og klonal seleksjon. Magnitude og kinetikkforsterkning ved epigenetisk re-kabling karakteriserer dermed en mer primitiv form for medfødt immunminne, mens både høyere magnitude/kinetikk og spesifisitet karakteriserer det raffinerte adaptive immunminnet hos virveldyr (Figur 5).

Dette er ikke å se på som en statisk modell, men det kan endre seg ved nye funn i årene som kommer. Vi kan for eksempel se for oss at nye former for adaptivt immunminne vil bli beskrevet hos komplekse virvelløse dyr. Faktisk, i tråd med vurderingene om at fordelene ved å bygge adaptivt immunminne er spesielt åpenbare i langlivede organismer, er det faktisk tenkelig og kanskje til og med sannsynlig at former for spesifikk adaptiv immunitet vil bli beskrevet også noen grupper av komplekse virvelløse dyr. .

Fra et molekylært perspektiv må vi bedre forstå hvordan de epigenetiske endringene etter en innledende immunaktivering blir oversatt for å oppnå mer uttalte sekundære responser med en raskere start. Hva er de epigenetiske mekanismene som tillater en slik tilpasning i oppførselen til immunceller? Når er denne oppførselen evolusjonært gunstig? Hvorfor fører bare noen stimuli til en slik cellulær respons? Og som en konsekvens, kan vi identifisere regler som vil tillate oss å forutsi immunminneresponser til en gitt kjemisk enhet? Hva er de moderne livssituasjonene som utløser immunminne utenfor vår evolusjonære forståelse? Er immunminne i disse tilfellene alltid skadelig? Helt nyere eksempler tyder på at en uventet induksjon av medfødt immunminne av det vestlige kostholdet (Christ et al., 2018) eller i sammenheng med Alzheimers sykdom (Wendeln et al., 2018) viser baksiden av en evolusjonært bevart immunmekanisme . Videre, hva er rollen til lokalt indusert medfødt immunminne, og hvordan sletter vev disse minnene om nødvendig?

Andre spørsmål relaterer seg til spesifisiteten til de epigenetiske mekanismene og endringer indusert under induksjon av immunminne. Hvorfor påvirkes bare noen genloki, og er de fra visse klasser? Mekanistisk, hva er likhetene og forskjellene mellom de epigenetiske endringene observert i adaptivt og medfødt immunminne? Et viktig område for fremtidig forskning vil være å identifisere og beskrive hukommelsesegenskapene til ikke-immune celler (f.eks. epitelceller, stromaceller, etc. Faktisk har helt nyere studier vist epigenetisk-kalisk medierte langsiktige endringer i epiteliale forløpere. (Naik et al.,2017; Ordovas-Montanes et al.,2018), med viktige roller innen vevsforsvar og regenerering. Bruken av nyutviklede teknologier, inkludert encellet omics-sekvensering, vil representere viktig støtte for å besvare mange av disse spørsmål innen det neste tiåret.

Til slutt, i tillegg til en bedre forståelse av immunminne på mekanistisk og konseptuelt nivå, håper vi at beskrivelsen av både adaptivt og immunminne vil føre til en mer effektiv utforming av vaksiner. Man kan faktisk se for seg at vaksiner som er i stand til å indusere begge former for immunminne samtidig ville være mer effektive. En klar forståelse av prosessene som driver immunminne på alle nivåer er avgjørende for å nå dette målet.