Innsikt i autosomal dominant polycystisk nyresykdom fra genetiske studier

Abstrakt

Autosomal dominant polycystisknyresykdomer den vanligste monogene årsaken til ESKD.Genetiske studierfra pasienter og dyremodeller har informert sykdomspatobiologi. Støtter sterkt en "terskelmodell" der cystedannelse utløses av redusert funksjonell polycystindosering under en kritisk terskel i individuelle tubulære epitelceller på grunn av kimlinje- og somatiske PKD1- og PKD2-mutasjoner, mutasjoner av gener (f.eks. SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 og ALG9) i endoplasmatisk retikulumproteinbiosyntesevei, eller somatisk mosaikk.Genetisk testingkan potensielt gi diagnostisk og prognostisk informasjon om cystisknyresykdom. Imidlertid er mutasjonsscreening av PKD1 utfordrende på grunn av sin store størrelse og kompleksitet, noe som gjør det både kostbart og arbeidskrevende.

Dessuten er konvensjonell Sanger-sekvenseringsbasert genetisk testing for tiden begrenset til å belyse årsakene til atypiskepolycystisk nyresykdom, for eksempel innen-familie sykdom uoverensstemmelse, atypisknyreavbildningsmønstre og uoverensstemmende sykdomsgrad mellom totalt nyrevolum og frekvensen av eGFR-nedgang. I tillegg kommer miljøfaktorer,genetiskmodifikatorer og somatisk mosaikk bidrar også til sykdomsvariabilitet, noe som ytterligere begrenser prognosen etter mutasjonsklasse hos individuelle pasienter. Nylige innovasjoner innen neste generasjons sekvensering er klar til å transformere og utvide molekylær diagnostikk til rimelige kostnader. Ved omfattende screening av flere cystiske sykdommer og modifiseringsgener, forventes målrettet genpanel, hel-eksom eller hel-genom-sekvensering å forbedre diagnostisk og prognostisk nøyaktighet for å fremme personlig medisin ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom.

Klikk til Cistanche Tubulosa

FOR MER informasjon:david.deng@wecistanche.com

Introduksjon

Autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD)er en multisystem lidelse preget av vekst av mangenyrecysterog utvidelse av nyrevolum som fører til ESKD hos de fleste pasienter. Hypertensjon, grov hematuri, cysteruptur og infeksjon, nyrestein og flankesmerter er vanlige nyrekomplikasjoner. Samtidig inkluderer ekstrarenale manifestasjoner lever- og bukspyttkjertelcyster, vaskulære aneurismer, hjerteklaffavvik, brokk og divertikulose. Estimere utbredelsen avADPKDhar vært utfordrende på grunn av variabel aldersavhengig penetrans og ufullstendig klinisk konstatering i den generelle befolkningen. Epidemiologiske studier av klinisk konstaterte tilfeller av ADPKD rapporterte en punktprevalens på 2,4–9.0 per 10,000. Derimot ga en fersk studie av genomisk sekvensering i store populasjoner et minimalt estimat på 1 per 1000. Identifikasjonen av PKD1 i 1995 og PKD2 i 1996 gjorde det lettere å utvikle DNA-sekvensbasert molekylær diagnostikk. Siden den gang, drevet av fremskritt innen sekvenseringsteknologi, har vår forståelse av kompleksiteten til det genetiske grunnlaget for cystisk nyresykdom utviklet seg. Viktige meldinger som ligger til grunn for denne gjennomgangen er at ikke alle pasienter med flere nyrecyster harADPKDog detADPKDog autosomal dominant polycystisk leversykdom (ADPLD) representerer et fenotypisk spektrum, med begge sykdommene som følge av endringer i polycystinfunksjon. Vi diskuterer hvordan genetiske studier har informert vår forståelse av patobiologien til ADPKD. Vi diskuterer også gjeldende kliniske indikasjoner for genetisk testing hos mistenkteADPKDog dens utviklende rolle i å belyse de genetiske årsakene til atypiskepolycystisk nyresykdom (PKD). En ordliste med begreper brukt i denne gjennomgangen er gitt i boks 1.

Genetiske studier informerte sykdomsmekanismer i ADPKD

Mutasjoner av to gener, PKD1 og PKD2 (som koder for to integrerte membranproteiner, henholdsvis polycystin-1 og polycystin-2 [eller TRPP2], er ansvarlige for de fleste genetisk løste tilfeller av ADPKD. Polycystin-1 er et stort protein med funksjonelle egenskaper som tyder på en reseptor med ukjent funksjon, mens polycystin-2 er en uspesifikk kationkanal; begge samhandler gjennom deres cytoplasmatiske haler for å modulere en ny signalvei i de primære cilia. Variabel sykdomsuttrykk er et bemerkelsesverdig trekk ved ADPKD. Selv om den arvelige kimlinjedefekten er tilstede i alle celler, dannes cyster i 5 prosent av tubuli, og cystisk dilatasjon er fokusert i hver tubuli. Disse observasjonene, kombinert med oppdagelsen av somatiske PKD1- eller PKD2-mutasjoner i nyre- og levercyster hos pasienter medADPKD, førte til hypotesen om en recessiv cellulær mekanisme for cystogenese der inaktivering av begge kopier av enten PKD1 eller PKD2 i en individuell tubulær epitelcelle

er nødvendig for å starte cystedannelse. Imidlertid ble denne hypotesen opprinnelig utfordret på grunn av en lav andel av somatiske PKD1-mutasjoner identifisert i cystene til pasienter med kimlinje-PKD1-mutasjoner, selv om bare den ikke-dupliserte regionen av PKD1 ble screenet i tidligere studier. Ved å bruke locus-spesifikk PCR og neste generasjons sekvensering (NGS), screenet og identifiserte en nylig studie omfattende private somatiske PKD1- og PKD2-mutasjoner i 90 prosent av 128 cyster fra ni pasienter, og ga det mest definitive beviset til støtte for hypotesen ovenfor. Fullstendig inaktivering av begge kopiene av PKD1 eller PKD2 er imidlertid ikke nødvendig for cystestart, da studier av hypomorfe mutante musemodeller viste cysteutvikling med lave nivåer (omtrent 20 prosent) av polycystin-1. Foreløpig gir "terskel"-modellen for cystogenese den beste forklaringen på menneske- og dyrestudier til dags dato. Følgelig, redusert funksjonell polycystin-1-dose under en kritisk terskel (dvs. ca. 20 prosent –30 prosent) i tubulære epitelceller på grunn av kimlinje- og somatiske PKD1- eller PKD2-mutasjoner, typen (dvs. proteintrunkerende versus ikke-trunkerende) av mutasjon, og lokale stokastiske faktorer ser ut til å utløse individuell cystedannelse. Timing ser imidlertid også ut til å være viktig: Pkd1-inaktivering før 13 dager etter fødselen i en musemodell resulterte i alvorlig cystisk sykdom innen 3 uker; derimot, Pkd1-inaktivering etter 14 dagers alder i samme modell resulterte i et indolent forløp med cysteutvikling først etter 5 måneder. Dessuten,cystisk nyresykdomi den sene induksjonsmodellen ble forverret avnyreskader, slik som iskemi-reperfusjon og tubulær obstruksjon fra krystallavsetning (også kjent som "tredjetreffmodellen"). Samlet antyder disse funnene at ytterligere faktorer utover "andre treff" bidrar til utvidelse av utvidede tubuli til makrocyster. Interessant nok antyder en nylig studie av Pkd1 mutante mus at lokale faktorer som oppstår fra individuelle cyster kan fremme tilstøtende utvidede tubuli til å utvikle seg til franke cyster i klynger (også kjent som "snøballeffekten").

Nyere genetiske studierhar identifisert en ny mekanisme der mutasjoner i flere gener som koder for proteiner som fungerer i endoplasmatisk retikulum (ER) proteinbiosyntesevei forårsaker APLD ved å modulere polycystin-1-dosering (tabell 1). Spesifikt kreves translokasjonsproteiner kodet av SEC63 og SEC61B for innføring av begynnende proteiner i ER, mens proteinene kodet av ALG8, ALG9 og PMM2 er nødvendige i ER for N-glykosylering av begynnende proteiner. Glucosidase II, sammensatt av en a-subenhet kodet av GANAB og en b-subenhet kodet av PRKCSH, fjerner glukosemolekyler fra de begynnende proteinene etter kvalitetskontroll av calnexin/calreticulin-syklusen før de eksporteres til Golgi-komplekset (Figur 1). I tillegg fungerer en kofaktor av bindings-Ig-proteinet kodet av DNAJB11 som en chaperone i akuttmottaket for kontroll av proteinfolding, trafficking og nedbrytning, inkludert polycystin-1 og polycystin-2. Mutasjoner av hvilke som helst av genene ovenfor kan redusere den funksjonelle polycystin{15}}-dosen ved å svekke dens post-translasjonelle modifikasjon og transport til cellemembranen, og kan dermed endre alvorlighetsgraden av cystisk sykdom ved ADPKD.

Figur 1.|Skjematisk fremstilling av endoplasmatisk retikulummodning og N-glykosylering av begynnende polycystin-1 (PC-1) og polycystin-2 (PC-2). Mutasjoner i PKD1 og PKD2 forårsaker autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD); mutasjoner i SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB og PRKCSH forårsaker autosomal dominant polycystisk leversykdom; mutasjoner i PKHD1 forårsaker autosomal recessiv polycystisk nyresykdom; og mutasjoner i ALG9 og GANAB forårsaker atypisk ADPKD. Alle tilstander har fenotypisk overlapping og inkluderer en viss grad av nyre- og levercyster, og de er relatert til endringer i funksjonell dosering av modent PC-1/PC-2-kompleks.

Mekanismene som reduserte polycystinsignalering i de primære flimmerhårene til tubulære epitelceller fører til cystisk sykdom er fortsatt ufullstendig forstått. Eksperimentelle terapier rettet mot økt cAMP, aktivering av pattedyrmålet til rapamycinkompleks 1 (mTORC1), og redusert 5'-AMP-aktivert proteinkinasesignalering har vist seg å bremse progresjon av cystisk sykdom (figur 2). Tolvaptan, en vasopressinreseptor 2-antagonister, har vært vellykket i å bremse progresjonen av ADPKD hos mennesker ved å redusere cAMP-signalering. Av interesse viste en nylig studie av murine PKD-modeller at ablasjon av primære cilia ved inaktivering av et ciliært gen (enten Kif3 eller Ift20) resulterte i mild sykdom, mens inaktivering av enten Pkd1 eller Pkd2 resulterte i alvorlig sykdom. Uventet resulterte ablasjon av de primære flimmerhårene i tillegg til inaktiveringen av Pkd1 eller Pkd2 i disse modellene i svekketnyresykdomsammenlignet med Pkd1 eller Pkd2 inaktivering alene. Til sammen impliserer disse dataene eksistensen av en ennå uidentifisert cilia-basert signalvei som interagerer med polycystinkomplekset for å modulere alvorlighetsgraden av cystesykdommen og tap av cilia-funksjon ser ut til å være beskyttende i sammenheng med ADPKD.

Evolusjon av mutasjonsscreeningsteknologier i ADPKD

PKD1-mutasjonsscreening har vært utfordrende på grunn av dens store størrelse, kompleksitet og høye GC-innhold. Genet omfatter 46 eksoner og koder for et 12,912-bp transkripsjon, som spenner over en 50-kb genomisk region. De første 33 eksonene er duplisert i seks pseudogener med omtrent 98 prosent DNA-sekvensidentitet. Det høye nivået av DNA-sekvensidentitet med pseudogenene skaper muligheten for både falske positive og negative genotypekall fordi en pseudogen mutasjon feilaktig kan kalles som tilstede i PKD1, og en PKD1-mutasjon kan gå glipp av hvis signalet blir overveldet av den normale sekvensen i pseudogenene når DNA-fangstanalyse brukes. Den første protokollen for en omfattende PKD1-mutasjonsskjerm utnyttet sjeldne misforhold mellom den dupliserte regionen til PKD1 og dens pseudogener for å generere lokusspesifikke maler for påfølgende nestede sekvenseringsreaksjoner. Fem langdistanse-PCR-er kreves for å generere PKD1-spesifikke amplikoner fra den dupliserte regionen etterfulgt av 65 nestede PCR-er for å screene hele genet. Denne protokollen gir en robust beskyttelse mot falsk genomisk amplifikasjon fra PKD1-pseudogenene og ga en høy diagnostisk rate på omtrent 80 prosent –90 prosent i utvalgte kliniske kohorter, men den er arbeidskrevende og kostbar.

Figur 2.|Innsikt i patobiologien til ADPKD fra genetiske studier på mennesker og dyr. AMPK, 5'-AMP-aktivert proteinkinase; ER, endoplasmatisk retikulum; ERK, ekstracellulær signalregulert kinase; JAK-STAT, Janus kinase-signaltransduser og aktivator av transkripsjonssignalvei; mTOR, pattedyrmål for rapamycin.

En påfølgende protokoll genererte langtrekkende locus-spesifikke PCR-amplikoner for begge genene (dvs. åtte for PKD1 og seks for PKD2) og multiplekserte dem fra individuelle pasientprøver som strekkodede biblioteker for sekvensering med høy gjennomstrømning. Denne sistnevnte tilnærmingen reduserer laboratoriearbeidsmengden og kostnader betydelig og brukes for tiden av flere forskningslaboratorier; men det krever fortsatt betydelig teknisk ekspertise. Mer nylig har målrettet eksomsekvensering av tilpassede genpaneler ved bruk av DNA-fangst eller helgenomsekvensering blitt brukt for PKD1- og PKD2-mutasjonsscreening, med lovende resultater og 0,95 prosent nøyaktighet for tidligere løste tilfeller; Det kreves imidlertid sofistikerte bioinformatikkanalyser.

Mutasjonsklasse forutsier gjennomsnittlig alvorlighetsgrad av nyresykdom i ADPKD

Mutasjonsscreening av pasienter med ADPKD beriket med høyrisiko-kliniske funksjoner for progresjon rapporterer at 75 prosent av tilfellene bar PKD1-mutasjoner, omtrent 15 prosent bar PKD2-mutasjoner, og minst 10 prosent av tilfellene hadde ingen mutasjon påvist. Derimot ble mutasjonsscreening av pasienter konstatert med normal eller nesten normalnyrefunksjonrapporterte at 60 prosent av tilfellene bar PKD1-mutasjoner, 25 prosent bar PKD2-mutasjoner, og 15 prosent hadde ingen mutasjon påvist. Over 1250 PKD1-mutasjoner og 200 PKD2-mutasjoner er arkivert i Mayo PolycysticDatabase for nyresykdommer, og ingen enkelt mutasjon står for 0,2 prosent av tilfellene. Flere studier har bekreftet en sterk korrelasjon mellom mutasjonsklasse og alvorlighetsgrad av nyresykdom: i gjennomsnitt er proteinavkortende PKD1-mutasjoner (dvs. rammeskift, nonsens og kanoniske spleisested-mutasjoner og store delesjoner) assosiert med den mest alvorlige sykdommen (gjennomsnittsalder på ESKD: 50–55 år), etterfulgt av ikke-trunkerende PKD1-mutasjoner (dvs. missense og in-frame-innsettinger/delesjoner) og PKD2-mutasjoner (gjennomsnittsalder for ESKD: ca. 75–80 år). Imidlertid er betydelig sykdomsvariasjon innen familier til berørte slektninger med samme hovedeffektmutasjon godt dokumentert og antyder sterkt en modifiseringseffekt. I tillegg, i fravær av en robust in vitro-analyse, er det usikkerhet for tildelingen av patogenisitet i ikke-trunkerende varianter. American College of Medical Geneticists har utviklet retningslinjer for tolkning av sjeldne sekvensvarianter som inkluderer evaluering av allelfrekvens i populasjonsdatabaser, tilstedeværelse som patogen i sykdomsdatabaser, in vitro eller in vivo funksjonell karakterisering, bioinformatisk evaluering og kosegregering med sykdommen ved flere berørte eller fravær hos upåvirkede familiemedlemmer. Varianter rapporteres deretter som «patogene», «sannsynligvis patogene», «varianter av usikker betydning» eller «godartede». Imidlertid overstiger den kumulative populasjonsfrekvensen av "sannsynlig patogene" varianter i PKD1 og PKD2 de epidemiologiske estimatene for utbredelsen av ADPKD, noe som setter spørsmålstegn ved penetreringen av noen av disse variantene.

Genetiske årsaker til PKD utover PKD1 og PKD2

Til tross for omfattende screening, har 10 prosent –15 prosent av pasienter med mistanke om ADPKD ingen mutasjon påvist i verken PKD1 eller PKD2. Ved bruk av heleksom-sekvensering er mutasjoner blitt identifisert i flere sjeldne gener for cystisk sykdom hos pasienter som opprinnelig ble merket som "ingen mutasjon oppdaget". Som beskrevet ovenfor, har flere gener (dvs. ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B og SEC63) som koder for proteiner som fungerer i ER-biosynteseveien vist seg å forårsake ADPLD, og ​​et klinisk bilde som overlapper med ADPKD. Autosomale recessive mutasjoner i PMM2 forårsaker en ødeleggende pediatrisk multisystemlidelse, men en sjelden promotormutasjon som reduserte PMM2-ekspresjon har blitt identifisert for å forårsake hyperinsulinemisk hypoglykemi i barndommen og polycystiske nyrer i femten familier. Mutasjoner i DNAJB11 har vist seg å forårsake atypisk PKD med små nyrecyster, liten eller normal nyrestørrelse og sent oppstått nyresvikt assosiert med tubulær atrofi og interstitiell fibrose - kliniske trekk ved beggeADPKDogautosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom (ADTKD). Denne uoverensstemmelsen mellom nyrestørrelse og funksjon er svært uvanlig for ADPKD, men sees også i ADPLD assosiert med ALG9-mutasjoner.

Somatisk mosaikk er en annen viktig årsak til ADPKD hos pasienter uten mutasjon påvist. Mosaikk refererer til tilstedeværelsen av to genetisk distinkte cellepopulasjoner i ett individ som følge av en somatisk mutasjon under embryogenese. Avhengig av celletype og utviklingsstadium når mutasjonen oppstår, kan tre kliniske syndromer oppstå kimlinjemosaikk, som kun involverer kjønnscellene; somatisk mosaikk, som kun involverer kroppscellene; og gonadal og somatisk mosaikk, som involverer både kimlinje og somatiske celler. Tilstedeværelsen av de novo PKD med atypiske nyrebildemønstre (dvs. asymmetriske, ensidige, skjeve mønstre) er et klinisk funn som er mistenkelig for somatisk mosaikk. Diagnosen mosaikk er utfordrende på grunn av variabel involvering av de berørte cellene som resulterer i et lavt mutasjonssignal-til-støy-forhold, og det blir ofte savnet av Sanger-sekvensering. Imidlertid ble omtrent 10 prosent av genetisk uløste tilfeller fra tre klinisk konstaterte kohorter funnet å inneholde somatisk mosaikk av NGS. Alle identifiserte somatiske mutasjoner ble funnet i PKD1 sekvensert fra perifert blod-DNA ved varianter av allelfraksjoner mellom 5 prosent og 20 prosent. Fremtidige studier som bruker "molekylær strekkoding" av mal-DNA fra forskjellige vev (f.eks. bukkal slimhinne og urinepitel) kan forbedre deteksjonshastigheten for mosaikktilfeller med enda lavere variant-allelfraksjoner (dvs. 2 prosent av lesningene).

Aktuelle indikasjoner for genetisk testing i ADPKD

For de fleste utsatte personer med positiv familieanamnese kan diagnosen ADPKD bekreftes med ultralyd eller magnetisk resonansavbildning ved å bruke godt validerte, aldersavhengige kriterier basert på nyrecyster (tabell 2). Imidlertid er det ikke sikkert at sykdomseksklusjon med full sikkerhet er mulig ved ultralyd hos risikopersoner yngre enn 40 år. Derimot, med høyere oppløsning for påvisning av små cyster, kan magnetisk resonansavbildning brukes for sykdomsekskludering med høy sikkerhet. Kliniskgenetisk testingtilADPKDer foreløpig indisert i tilfeller der det er tvil om diagnosen (dvs. manglende familiehistorie eller tvetydige bildediagnostiske funn) eller der det er behov for sykdomsekskludering med høy sikkerhet i tidlig alder, som for eksempel ved oppfølging av en potensiell levende nyredonor eller prenatal og preimplantasjons genetisk diagnose (tabell 3). Tidlig ekskludering av ADPKD hos et utsatt individ kan utføres ved genetisk testing for den spesifikke familiære mutasjonen. Vi anbefaler ikke screening av mindreårige med risiko for ADPKD utover BP-overvåking fordi sykdomsmodifiserende behandling mangler i denne populasjonen, og å få en diagnose i en presymptomatisk tilstand kan forårsake psykisk stress. Alle forsøkspersoner som gjennomgår genetisk testing for ADPKD bør informeres om de potensielle konsekvensene av genetisk testing, som varierer fra land til land, og bør motta rådgiving før og etter test av en genetisk rådgiver.

Utviklende indikasjoner for genetisk testing i ADPKD

Fremskritt i NGS er klar til å revolusjonere genetisk testing i ADPKD ved å tilby samtidig mutasjonsscreening av flere cystiske sykdommer og potensielle modifiseringsgener med høy nøyaktighet og rimelige kostnader (28). Som sådan forventer vi at flere nye indikasjoner vil utvikle seg med avanserte sekvenseringsmetoder med høy gjennomstrømning rettet mot atypiske former for PKD (Figur 3, Tabell 3); de inkluderer (1) tidlig og alvorlig sykdom, (2) markert intrafamiliær sykdomsvariabilitet, (3) ingen tilsynelatende familiehistorie, (4) atypisknyreavbildningog (5) syndromisk presentasjon. Den kumulative prevalensen av disse atypiske scenariene kan være så høy som en tredjedel av pasientene med ADPKD. Vi foreslår at pasienter eller familier som viser et av disse scenariene bør henvises til spesialiserte sentre for videre testing.

(1) Tidlig og alvorlig sykdom

Alvorlig PKD som presenteres i utero eller tidlig barndom er en godt beskrevet klinisk enhet. For eksempel er den sammenhengende PKD1- og TSC2-slettingen et sjeldent syndrom assosiert med forstørrede cystiske nyrer, variable tegn på tuberøs sklerosekompleks (TSC) og, typisk, ESKD i tenårene Nyere studier har vist genetisk kompleksitet som ligger til grunn for noen av disse alvorlige tilfellene , inkludert sammensatt heterozygositet (f.eks. på grunn av en protein-trunkerende PKD1-mutasjon i trans med en andre ikke-trunkerende PKD1-mutasjon) eller digenisk sykdom (f.eks. på grunn av en PKD1-mutasjon og en andre mutasjon i et annet cystisk sykdomsgen, slik som PKD2, COL4A1 eller HNF1B). Homozygote tap av funksjon PKD1- eller PKD2-mutasjoner antas å være embryonalt dødelige hos mennesker. Selv om det er sjeldent, har identifisering av familier med bilineal ADPKD viktige implikasjoner for genetisk rådgivning. Selv om det kan antydes fra familiehistorien, er dette ofte ikke tilfelle fordi en berørt forelder kan ha en mild form for ADPKD (dvs. på grunn av en ikke-trunkerende PKD1- eller en PKD2-mutasjon). Kliniske ledetråder for potensiell bilineal sykdom i ADPKD kan inkludere markertenyresykdomuoverensstemmelse mellom familiemedlemmer og et høyt sykdomssegregeringsforhold som påvirker omtrent 75 prosent av barn i store stamtavler, i motsetning til de 50 prosentene som forventes i en autosomal dominant tilstand, på grunn av de to uavhengige segregerende mutasjonene.

Figur 3.|Kliniske scenarier av atypiske ADPKD-presentasjoner og potensielle genetiske forklaringer.

(2) Markert intrafamiliær sykdomsvariasjon

Merketnyresykdomuoverensstemmelse (dvs. etter totalt nyrevolum eller eGFR, justert for alder) i et berørt slektningspar er relativt vanlig, og påvirker minst 12 prosent av familiene med ADPKD, og ​​kan skyldes sammenfall av andrenyresykdom(f.eks. diabetes eller GN) i det mer alvorlig rammede medlemmet eller tilstedeværelsen av en uvanlig genetisk underbyggelse (dvs. somatisk mosaikk eller genetiske modifikatorer, inkludert digenisk sykdom som diskutert ovenfor). Digen eller biallel sykdom assosiert med ulike geniske eller alleliske effekter hos pasienter med ADPKD er rapportert og støtter sterkt "terskelmodellen" for cystogenese der cellulær funksjonell polycystindosering omvendt korrelerer med sykdommens alvorlighetsgrad (figur 4). I tillegg kan komorbiditeter (som hypertensjon og fedme) og miljøfaktorer (som røyking og vanninntak) også bidra til sykdomsspredning i familier.

（3）Ingen tilsynelatende familiehistorie

Opptil 28 prosent av pasientene som mistenkes å ha ADPKD rapporterer ingen tilsynelatende familiehistorie. I denne innstillingen kan genetisk testing være indisert, og differensialdiagnosen må utvides til å inkludere andre genetiske og ikke-genetiske årsaker til cystisknyresykdom, spesielt i tilfeller med atypiske eller syndromiske trekk. Andre differensialdiagnoser inkluderer en de novo-mutasjon, utilgjengelighet av foreldrenes medisinske journaler, somatisk eller kimlinjemosaikk eller mild ADPKD som ikke er gjenkjent hos en berørt forelder. Ved mistanke om somatisk mosaikk kan screening med høy lesedybde også være nyttig for å løse den genetiske årsaken.

Figur 4.|Effekter av digenisk sykdom på funksjonell polycystindosering og alvorlighetsgrad av cystisk sykdom. hp, hypomorf variant.

(4) Atypisk nyreavbildning

Atypiske nyrebildemønstre (dvs. Mayo Clinic Imaging Class 2) er tilstede hos opptil 16 prosent av pasientene som mistenkes å ha ADPKD. Pasienter uten en familiehistorie med ADPKD som viste ensidig, asymmetrisk, segmentell eller skjev cystisk sykdom, er mistenkelige for somatisk mosaikk. Derimot har pasienter med positiv familiehistorie og atypisk nyreavbildning en tendens til å vise mild cystisk sykdom assosiert med ikke-trunkerende PKD1- eller PKD2-mutasjoner. Pasienter med moderat til avansert nyresvikt, men nyreavbildning som viser mild cystisk sykdom uten nyreforstørrelse, bør gi mistanke om et sekundnyresykdom, slik som diabetisk nefropati, GN eller en annen cystisk sykdom. I denne innstillingen bør differensialdiagnosen også inkludere PKD på grunn av mutasjoner i DNAJB11 eller ALG9, tynn basalmembransykdom (på grunn av en heterozygot COL4A3 eller COL4A4 mutasjon), eller apoL1 nyresykdom hos en svart pasient med proteinuri.

(5) Syndromepresentasjon

Tabell 1 gir en liste over gener som kan føre til cystiske nyresykdommer når de er mutert. Merk at syndromiske manifestasjoner i disse lidelsene ofte kan gi ledetråder

til diagnosen deres. For eksempel kan autosomal recessiv PKD forekomme i ung voksen alder med medfødt leverfibrose eller Caroli syndrom. Tilstedeværelsen av hamartomer i målorganene tillater vanligvis en entydig diagnose av TSC. Imidlertid kan differensiering av TSC (inkludert PKD1-TSC2-kontiguous gene deletion syndrome) fra ADPKD være vanskelig i nærvær av somatisk mosaikk. Ytterligere cystisknyresykdommerikke assosiert med nyreforstørrelser, slik som de som er forårsaket av mutasjoner i DNAJB11 eller ALG9, bør vurderes. ADTKD inkluderer flere lidelser som er preget av progressiv CKD assosiert med lavgradig proteinuri og mild urinanalyse. Små nyrecyster kan utvikle seg i det sene kliniske forløpet, og ytterligere kliniske egenskaper kan bidra til å skille disse tilstandene. For eksempel tyder tilstedeværelsen av gikt og hyperurikemi på ADTKD assosiert med uromodulin-mutasjoner, mens tilstedeværelsen av modenhetsdiabetes i den unge og/eller kjønnsorganet misdannelse tyder på ADTKD assosiert med HNF1B-mutasjoner. Andre sjeldne former for PKD med særegne syndromegenskaper inkluderer von Hippel-Lindau sykdom; nefronoftise; X-koblet dominant orofaciodigitalt syndrom; arvelig angiopati, nefropati, aneurismer og muskelkramper syndrom; og hyperinsulinemi hypoglykemi med PKD. Ved omfattende screening av en liste over kjente og potensielle cystisk sykdomsgener, forventes genetisk testing med høykapasitetssekvensering å forbedre diagnostisk nøyaktighet hos pasienter med cystisk nyresykdom.

Genetiske studier fra pasienter og dyremodeller har informert sykdomspatobiologi i ADPKD. Vi forstår nå at redusert funksjonell polycystindosering under en kritisk terskel, gjennom både genetiske og ikke-genetiske mekanismer, utløser cystedannelse i individuelle tubulære epitelceller. Imidlertid forblir de eksakte molekylære mekanismene som ligger til grunn for cystevekst og sykdomsprogresjon ufullstendige. NGS-basert genetisk testing forventes å forbedre den diagnostiske nøyaktigheten av cystisk nyresykdom og kan også gi prognostisk informasjon for ADPKD. Konvensjonell Sanger sekvenseringsbasert genetisk testing er begrenset til å klargjøre årsakene til atypisk PKD som presenteres i kliniske scenarier, slik som sykdomsdiskordans innen familien, atypiske nyrebildemønstre, uoverensstemmende sykdomsgrad mellom eGFR-nedgang og totalt nyrevolum, og en annen syndromisk cystisk nyre sykdom. Innovasjoner innen high-throughput sekvensering vil transformere og utvide molekylær diagnostikk i ADPKD. Gjennom omfattende screening av flere cystiske sykdommer og modifiseringsgener og forbedret deteksjon av somatisk mosaikk, forventes målrettet genpanel, hel-eksom eller hel-genom-sekvensering å forbedre diagnostisk og prognostisk nøyaktighet for å fremme personlig medisin i ADPKD.

Avsløringer

MB Lanktree har mottatt kompensasjon for deltakelse som foredragsholder og rådgivende styremedlem for Otsuka Pharmaceuticals. Han mottok også tilskudd fra Kidney Foundation of Canada under gjennomføringen av studien. Y. Pei har mottatt kompensasjon for deltakelse i rådgivende styrene for Otsuka, Reata Pharmaceuticals og Sanofi-Genzyme. Alle gjenværende forfattere har ingenting å avsløre.

Finansiering

Dette arbeidet ble delvis støttet av Canadian Institutes of Health Research Strategy for Patient-Oriented Research Program Grant in Chronic Kidney Disease Can-SOLVE CKD Network Program. MB Lanktree er en ny etterforsker i programmet Kidney Research Scientist Core Education and National Training (KRESCENT) finansiert av Canadian Institutes of Health Research, Kidney Foundation of Canada og Canadian Society of Nephrology.

FOR MER informasjon:david.deng@wecistanche.com