Sammenflettet og finbalansert: endoplasmatisk retikulummorfologi, dynamikk, funksjon og sykdommer del 1

Abstrakt:

Endoplasmatisk retikulum (ER) er en organell som er ansvarlig for mange essensielle subcellulære prosesser. Sammenkoblede smale rør i periferien og tykkere arklignende regioner i det perinukleære området er knyttet til kjernefysisk konvolutt.

Endoplasmatisk retikulum er en viktig organell i celler. Det er hovedsakelig involvert i cellesyntese, prosessering, sekresjon og andre prosesser. Selv om det endoplasmatiske retikulumet og hukommelsen ikke ser ut til å være direkte relatert, er de faktisk nært beslektet i noen aspekter.

For det første er det endoplasmatiske retikulum involvert i syntesen og funksjonen til hjerneceller. Derfor spiller det endoplasmatiske retikulum en uunnværlig rolle i normal utvikling og funksjon av hjerneceller. Utviklingen og funksjonen til hjerneceller er nært knyttet til menneskets hukommelse, noe som betyr at det også er en sammenheng mellom endoplasmatisk retikulum og hukommelse.

For det andre, i hjernen, er det endoplasmatiske retikulum assosiert med synaptisk plastisitet. Dannelse og vedlikehold av minne er nært knyttet til synaptisk plastisitet. Det endoplasmatiske retikulumet er også involvert i generering og frigjøring av mange nevrotransmittere under syntese, prosessering og sekresjon av proteiner i celler. Disse nevrotransmitterne er relatert til synaptisk plastisitet. Derfor kan det endoplasmatiske retikulum også påvirke hukommelsen.

I tillegg deltar det endoplasmatiske retikulum også i den metabolske prosessen til hjerneceller og opprettholder normale metabolske nivåer av celler. Abnormiteter i det endoplasmatiske retikulum kan påvirke de fysiologiske funksjonene til hjerneceller, som også kan påvirke avanserte kognitive funksjoner som hukommelse. Derfor spiller opprettholdelse av den normale funksjonen til det endoplasmatiske retikulum en viktig rolle i å opprettholde og forbedre hjernens helse og kognitiv funksjon.

For å oppsummere er det faktisk en sammenheng mellom det endoplasmatiske retikulumet og hukommelsen, og denne forbindelsen er ikke negativ. Derfor, i dagliglivet, for å opprettholde hjernehelsen og forbedre hukommelsen, bør vi ta hensyn til normal funksjon og metabolsk nivå av det endoplasmatiske retikulumet, slik at vi bedre kan opprettholde vår egen helse og kognitive funksjoner. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Det blir tydelig at kompleksmorfologien og dynamikken til ER er knyttet til funksjonen. Mutasjoner i proteinene som er involvert i regulering av ER-struktur og bevegelse er involvert i mange sykdommer inkludert nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers, Parkinsons og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

ER blir også kapret av patogener for å fremme deres replikasjon. Bakterier som Legionella pneumophila og Chlamydia trachomatis, samt Zika-viruset, binder seg til ER-morfologi og dynamikkregulerende proteiner for å utnytte funksjonene til ER til deres fordel.

Denne gjennomgangen dekker vår forståelse av ER-morfologi, inkludert de funksjonelle underdomenene og membrankontaktstedene som organellen danner. Vi fokuserer også på ER-dynamikk og den nåværende innsatsen for å kvantifisere ER-bevegelse og diskutere sykdommene relatert til ER-morfologi og dynamikk.
Nøkkelord:

endoplasmatisk retikulum (ER); morfologi; dynamikk; unormal diffusjon; membrankontaktsted (MCS); dynein; kinesin; mikrotubuli.

1. Introduksjon

Endoplasmatisk retikulum (ER) er en subcellulær organell som er ansvarlig for en rekke essensielle cellulære funksjoner. I ER syntetiseres proteiner og gjennomgår posttranslasjonell modifikasjon, kalsiumioner lagres og frigjøres som diktert av cellulær signalering, og lipider er biosyntese.

ER er den største organellen i cellen og strekker seg som en kontinuerlig membranbundet enhet fra kjernekappen til celleperiferien i et komplekst nettverk av tubuli og arklignende regioner. Rask dynamikk og organisering, sammen med det faktum at ER utgjør ~35% av cytoplasmatisk volum, betyr at ER utforsker volumet av cytoplasma raskere enn noen annen organell [1].

Lite er foreløpig forstått om funksjonen til ER-dynamikk eller effekten av dynamikk i ER-relaterte sykdommer. Den komplekse strukturen til ER opprettholdes av en rekke proteiner, inkludert retikuloner, REEPs og atlastiner [2–4]. Disse morfologiregulerende proteinene fremmer membrankrumning [2,3], driver tubulusfusjon [4-8], stabiliserer kryss [9-11], regulerer arkavstanden [12-14], og binder ER til mikrotubuli [15-17].

Samarbeid mellom disse proteinene er avgjørende for normal morfologi, med overekspresjon av visse typer som fører til unormale proporsjoner av ark og tubuli i nettverket [6,9,18]. Mikrotubulemotorproteinene kinesin-1 og cytoplasmatisk dynein (heri referert til som dynein) binder seg også til det endoplasmatiske retikulumet for å drive dannelsen av nye tubuli og for kontinuerlig og dynamisk å omforme nettverket (f.eks. [19,20]).

Interaksjoner mellom ER og andre organeller ved membrankontaktsteder (MCS) bidrar også til dynamikken til organellen (avsnitt 3.1.2). ER-dynamikk er et fremvoksende forskningstema.

Historisk har tubulusforlengelseshastigheter blitt målt [20–23], men kvantifiseringen av andre aspekter av ER-dynamikken har vært utfordrende på grunn av begrensninger i mikroskopi og beregning. Nylig har programvare utviklet for å analysere bevegelsen til ER i levende celler blitt publisert [24–27] og ytterligere utvikling på dette området er sannsynligvis snart.

Selv om forholdet mellom ER-dynamikk og funksjon ennå ikke er forstått, har unormal ER-dynamikk nylig blitt knyttet til flere sykdommer [8,28,29], noe som indikerer at dynamikk sannsynligvis vil være veldig viktig. I motsetning til dette er sykdomsrelaterte mutasjoner i morfologiregulerende proteiner ganske bedre forstått og koblinger mellom morfologi og funksjon er etablert [30,31].

Denne gjennomgangen vil detaljere den nåværende forståelsen av ER-morfologi, dynamikk og funksjon og samspillet mellom dem, så vel som sykdommene knyttet til abnormiteter i morfologi og dynamikk, og fokuserer først og fremst på ER i virveldyrceller. Del 2 vil beskrive ER-morfologi, proteinene som er involvert i å opprettholde normal ER-struktur, og koblingene mellom morfologi og funksjon som har blitt belyst.

Del 3 vil beskrive dynamikken til ER, faktorer som forårsaker organellbevegelse, nåværende forsøk på å kvantifisere dynamikken og nyere utvikling innen beregningsanalyse og modellering.

Til slutt vil avsnitt 4 detaljere de kjente koblingene mellom ER-struktur/bevegelse og sykdommer, så vel som proteinene som er involvert i disse sykdommene. En diskusjon av underdomeneorganisasjonen til ER spesifikt i nevronceller er presentert i en annen artikkel i denne spesialutgaven [32].

2. Morfologi

Et lipid-dobbeltlag binder lumen til ER. Dette dobbeltlaget er formet til ark og rør med en diameter på omtrent 80–100 nm [25,33,34], med en rekkevidde på ~50–100 nm [33], som er koblet sammen ved veikryss for å danne et retikulært nettverk.

Tubuli er i gjennomsnitt rundt 1 µm i lengde og kobles sammen ved kryss, vanligvis sammenføyer 3 tubuli [27,35]. Arkene er flate, med en tolags separasjon på 30–50 nm [33], og forekommer ofte i en stablet konfigurasjon med spiralformede ramper som forbinder lagene [36].

Arktettheten er vanligvis høyere nærmere midten av cellen (f.eks. [33,37,38]), der det endoplasmatiske retikulumet også inkluderer kjernehylsen; imidlertid forekommer arklignende områder også i perifer ER.

Superoppløsningslysmikroskopi har avslørt at noen perifere strukturer som opprinnelig ble antatt å bestå av tette matriser av tubuli [33,34,38], mens andre består av ark som er fenestrert med små hull (nanohull: [33]).

Forskning på proteinene som er involvert i utformingen av ER-membranen er omfattende og har nylig blitt gjennomgått [30,31,39]. Kompleksmorfologien til ER har nylig blitt knyttet til dens funksjon (gjennomgått i [40]) og kan endres som svar på endrede metabolske krav eller cellesyklusstadier, som beskrevet senere.

2.1. Morfologi-regulerende proteiner

En mengde proteiner er involvert i å regulere ER-morfologi. Disse proteinene stabiliserer områder med høy membrankrumning, fremmer membranfusjon, opprettholder treveis kryss, regulerer arktykkelse og flathet, og forankrer ER til mikrotubuli (Figur 1).

ER, tubuli og arkkanter er områder med høy membrankrumning. De hårnålslignende REEP- og retikulonproteinfamiliene fremmer krumning i overflaten av ER for å stabilisere tubuli og arkkanter [2,3].

Reticulon 4 akkumuleres også ved kantene av nanohull, som er fraværende i Rtn4 knockout-celler [33]. Disse proteinene antas å sitte med den bredere enden av 'hårnålen' i ytterkanten av membranen for å fremme krumning viahydrofob kile, som vist i figur 1C. Membranfusjon er også avgjørende for å opprettholde korrekt ER-morfologi. Atlastin, en ER-resident GTPase, er nødvendig for vedlikehold av ER-nettverk og membranfusjon [4–6].

Nye tubuli som trekkes ut fra den eksisterende membranstrukturen må smeltes til nettverket for å bevare normal ER-morfologi. Bian et al. foreslått at atlastin er bosatt i membranen til begge de forenende kantene og at en dimer dannes mellom de to proteinene [41] (se figur 1F). Denne dimeriseringen ville forårsake en konformasjonsendring der proteinene, og derfor ER-membranen, ville bli trukket nærmere sammen, og til slutt forårsake membranfusjon.

To RabGTPaser, Rab10 [7] og Rab18 [8] har også vært involvert i ER-tubulusfusjon. Uttømming av et av disse proteinene forårsaket en økning i ark og en reduksjon i tubuli.

Rab10 lokaliserer seg også til de voksende tuppene av ER-tubuli som er beriket med to lipidsynteseenzymer: fosfoinositolsyntase (PIS) og CEPT1 [7]. Interessant nok har dynamin-relatert protein 1 (Drp1), et protein som kreves for mitokondriell fisjon, vist seg å fremme ER-tubulidannelse uavhengig av Rtn4 [42].

Treveiskryssene til ER-nettverket i pattedyrceller stabiliseres av pattedyr Lnp1, et medlem av Lunapark-familien [9–11]. mLnp1 lokaliserer seg til treveis kryss i Cos-7-celler, og kryss som mangler mLnp1 var mye mer dynamiske og kortere levetid enn deres mLnp1-anrikede motstykker [10].

Lunapark-frie veikryss forsvant ofte ved ringlukking, der veikryss glir langs et naborør til de smelter sammen med et annet kryss, mens ringlukking var mindre vanlig i Lnp1-kryss [10].

Derfor stabiliserer Lunapark treveis veikryss i nettverket. Samarbeidet mellom disse proteinene er avgjørende i ER-morfologireguleringen. For å opprettholde normal ER-morfologi, var det nødvendig med en balanse mellom retikulon 4a og atlastinekspresjon [6]. Lange, uforgrenede tubuli ble sett i celler med liten atlastinfunksjon og i celler som overuttrykker retikulon 4a.

Både atlastin og reticulon 4a-ekspresjon i Lunapark knockout-celler gjenopprettet normal nettverksmorfologi ved celleperiferien. I gjær er en balanse mellom Lunapark Lnp1p og atlastinhomologen Sey1p nødvendig for typisk polygonal nettverksdannelse [9]. Lunapark og atlastin koordinerer også for å opprettholde treveis veikryss i pattedyrceller, med Lunapark som ikke er i stand til å lokalisere tojunctions når atlastiner slettes [18].

Ved å bruke en annen, men komplementær tilnærming, har Shemesh et al. modellerte ER-nettverket, med fokus på to klasser av morfologiregulerende proteiner [43], med Lunapark som ble foreslått å være et negativt krumningsinduserende protein og retikuloner som forbedrer rette kanter. Endring av ekspresjonsnivået til Lunapark inCos-7-celler ga opphav til forskjellige ER-morfologier, og ulike nettverksegenskaper som total lengde og den foretrukne formen på kryss ble replikert ved å endre proteinkonsentrasjoner i simuleringene.

De relative konsentrasjonene av de ERmorfologiregulerende proteinene er av stor betydning for normal ER-struktur. CLIMP-63, et integrert membranprotein, har blitt foreslått som en mekanisme for å kontrollere den lumenale separasjonen mellom de to membranene til ER-ark [12– 14]. Som vist i figur 1A, ligger dets store coiled-coil-domene innenfor lumen til ER og har blitt antatt å binde seg til coiled-coil-domenene til andre CLIMP-63-proteiner for å regulere arktykkelsen [12]. Overuttrykk av CLIMP-63 induserer dannelsen av ark som inneholder nanohull [33].

Den andre faktoren som påvirker arktykkelsen kan være grupper av ribosomer, også kalt polyribosomer, bundet til den cytosoliske overflaten av ER [44] (se figur 1G). Fjerning av ribosomer fra ER-overflaten konverterte arktotubuler, og støtter hypotesen om at polyribosomer stabiliserer ER-ark [45]. p180 andkinectin, to proteiner som ligner i konformasjon til CLIMP-63, kan spille en rolle ved å blåse opp overflaten av arkene [13], selv om det er lite avgjørende bevis som støtter denne ideen. Begge proteinene er potensielle reseptorer for mikrotubulus motorkinesin -1 (se avsnitt 3.1.1).

Mikrotubuli og aktincytoskjelettet spiller en viktig rolle i å regulere ER-posisjon og morfologi, både via dynamiske og statiske koblinger (Figur 1D, E), som diskutert i avsnitt 3. Sammen vil proteinene som er involvert i cytoskjelettbinding og motilitet, stabilisering av membrankrumning, tubulifusjon, vedlikehold av kryss og regulering av platetykkelse er avgjørende for vedlikehold av normal ER-struktur.

For more information:1950477648nn@gmail.com