Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Avdeling for nefrologi, Institutt for indremedisin, Korea University College of Medicine, Seoul, Republikken Korea

Store mikrobielle samfunn bor i tarmen som et endogent organ og samhandler med vertsfysiologien gjennom symbiotiske forhold, som påvirker helsen. Nylige fremskritt innen sekvenseringsteknikker med høy gjennomstrømning har gjort det mulig å bedre forstå disse komplekse mikrobielle samfunnene og deres effekter på verter. Dyrestudier og kliniske studier har gitt betydelig bevis for å vise at mikrobiotaen spiller en viktig rolle iKronisk nyre sykdom, akutt nyreskade, nefrolithiasis ognyretransplantasjon ved å endre funksjonene til tarmbarrieren, regulere lokal og systemisk betennelse, kontrollere produksjonen av metabolske komponenter og påvirke immunresponser. Selv om den eksakte mekanismen som ligger til grunn for det mikrobielle skiftet og dets innvirkning på sykdomsprogresjon fortsatt er usikker, spiller nyre-tarm-interaksjonen helt klart en betydelig rolle i utbruddet og progresjonen av nyresykdom og lover derfor som et terapeutisk mål. Her gjennomgår vi nyere litteratur knyttet til toveisforholdet mellom mikrober og mennesker i forskjellige nyresykdommer og diskuterer den fremtidige retningen for mikrobiell forskning innen nefrologi.

Nøkkelord: Akutt nyreskade, Kronisk nyre sykdom, Mikrobiota, Nefrolitiasis, Transplantasjon

Introduksjon

Over 100 billioner mikroorganismer inkludert bakterier, sopp og protozoer (samlet kalt mikrobiota) danner kolonier i menneskets tarm og samhandler på en kompleks måte med verten, som direkte eller indirekte påvirker vertshelsen. Mikrobielle arter overføres først fra vaginalkanalen ved fødselen, og disse mikrobielle samfunnene endrer seg stadig som svar på ulike miljøstimuli inkludert kosthold, stress og antibiotikabruk. Tarmmikrobiotaen er preget av betydelig mangfold; Den mikrobielle sammensetningen forblir imidlertid relativt stabil over tid og er lik i familier så vel som hos individer fra en region med vanlige kostholdsvaner. Strukturen til mikrobiotaen balanseres funksjonelt av kommensale eller adversarielle forhold til verten. Derfor er endringer i intestinal mikrobiell balanse, kjent som dysbiose, assosiert med en ubalansert tarmmikrobiota med kvantitative og kvalitative endringer i sammensetningen og metabolske funksjoner. Dysbiose kan bidra til patogenese i ulike sykdommer, inkludert fedme, kreft, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, astma og hjerte- og karsykdommer. I denne gjennomgangen, de nye rollene til tarmmikrobiota i ulikenyresykdommerog fremtiden til mikrobiomforskning diskuteres.

Mikrobiotaen som et endogent organ

Tarmmikrobiotaen utøver en rekke funksjoner samtidig som den opprettholder et symbiotisk forhold til verten. Kolonmikrobiota fermenterer ikke-fordøyelige karbohydrater inkludert kostfibre, cellulose og resistent stivelse for å produsere kortkjedede fettsyrer (SCFAer; acetat, propionat, butyrat, etc.). SCFA-er fungerer som en energikilde for kolonocytter, styrker integriteten av tarmbarrieren og utøver potente antiinflammatoriske og immunmodulerende funksjoner. Mikrobiotaen er involvert i syntesen av ulike vitaminer (vitamin B12, tiamin, riboflavin og vitamin K) og metabolismen av aminosyrer.

Det intestinale mikrobielle samfunnet bidrar til utvikling og modning av immunsystemet. Defekter i utviklingen av tarmassosiert lymfoidvev, Peyers patcher og mesenteriske lymfeknuter hos bakteriefrie mus indikerer den viktige rollen til mikrobiotaen i immunsystemets utvikling. Kimfrie mus viste også defekt immunglobulin A-produksjon og økt mottakelighet for og dødelighet fra visse patogene bakterier, noe som tyder på at mikrobiotaen er viktig i den normale fysiologiske immunresponsen. Epitelceller og immunceller krysstaler med mikrobiotaen og gjenkjenner patogene mikroorganismer eller deres metabolske produkter og øker deretter produksjonen av antimikrobielle proteiner og inflammatoriske cytokiner gjennom aktivering av kjernefaktor kappa B (NF-κB)-veien. Vedvarende immunaktivering av tarmbakterier fungerer som en sentral immunmodulator, og aktiverer både pro-inflammatoriske og motregulerende og anti-inflammatoriske veier, og balansen mellom disse signalene gjennom induksjon av ulike immunceller er viktig for å opprettholde normal fysiologi. . Hohomeostase av immunresponssignaler som utveksles mellom mikrobiotaen og verten er viktig for utviklingen av sekundære lymfoide organer.

Mikrobiell-epitelial interaksjoner tjener også til å beskytte og opprettholde tarmbarrieren ved hjelp av flere mekanismer, inkludert å forhindre patogener i å feste seg til tarmepitelceller, aktivere anti-inflammatoriske veier og regulere slimegenskaper. Kolonisering av bakteriefrie mus med en blanding av Lactobacillus-stammer har vist seg å forbedre barriereintegriteten, noe som tyder på at mikrobiotaen er viktig for å opprettholde barriereintegriteten. I tillegg til metabolske funksjoner og immunfunksjoner har tarmmikrobiotaen vist seg å bidra til utviklingen av det komplekse enteriske nervesystemet. Oppsummert, som et endogent organ, utfører tarmen og mikrobiotaen flere fysiologiske roller i verten, inkludert metabolisme, vedlikehold av barriereintegritet, utvikling av immunsystemet, immunmodulering og modning av det enteriske nervesystemet. Denne kunnskapen har ført til ideen om at dysbiose bidrar til patogenesen av ikke bare tarmsykdommer, men også ulike metabolske sykdommer, kreft, inflammatoriske sykdommer og hjerte- og karsykdommer, og at strategier rettet mot mikrobiotaen holder løfte i forebygging og behandling av disse sykdommene. .

Tarmmikrobiotaog kronisk nyresykdom

Flere studier har vist tilstedeværelsen av dysbiose i dyremodeller og mennesker med kroniskenyresykdom (CKD). ICKDpasienter, uremi,tarmødem, forlenget tykktarmspassasjetid, diettbegrensning av fiber, metabolsk acidose og hyppig bruk av antibiotika kan direkte eller indirekte bidra til dysbiose og et endret tarmmiljø.

Klikk til Cistanche Tubulosa

BE OM MER INFORMASJON:david.deng@wecistanche.com

I en tidlig studie har Vaziri et al. fant signifikante forskjeller i mengden av 190 bakterielle operasjonelle taksonomiske enheter mellom sluttstadietnyresykdom(ESKD) og sunne kontroller. De viste at mengden av sakkarolytiske mikroorganismer som Lactobacillus og Bifidobacteria reduseres i ESKD, mens forekomsten av proteolytiske mikroorganismer som Clostridium og Bacteroides øker. Selv om ureatilskudd ikke var i stand til å provosere lignende dysbiose i en musemodell av CKD, kan akkumulering av uremiske toksiner påvirke veksten av kommensale bakterier negativt og kan være ansvarlig for dysbiose. En fersk studie på kinesiske ESKD-pasienter rapporterte en reduksjon av butyratproduserende bakterier inkludert Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus og Prevotella. Wong et al. viste den relative utvidelsen av bakteriefamilier som produserer urease-, indol- og p-kresoldannende enzymer, mens bakteriefamiliene som produserer SCFA-er ble redusert. Gitt de toksiske effektene av disse metabolittene og de gunstige effektene av SCFA, vil dysbiose hos pasienter med ESKD sannsynligvis spille visse roller i utviklingen av systemisk betennelse og uremiske symptomer.

Tarmbarrieren, som består av en enkelt epitelforing og slimlag, forhindrer transmigrering av luminalt innhold samtidig som den tillater selektiv absorpsjon av næringsstoffer, vann og elektrolytter. Dysbiose iCKDhar vist seg å være assosiert med barriereforstyrrelser som potensielt fører til transmigrering av bakterier eller deres metabolitter. Studier har vist økt permeabilitet for eksogen polyetylenglykol eller økte sirkulerende endotoksinnivåer hos pasienter med CKD, noe som tyder på økt transmigrasjon gjennom en forstyrret barriere. Urea provoserer direkte en reduksjon i transepitelial motstand av dyrkede enterocytter, og tarmødem og regional iskemi iCKDkan føre til utvikling av lekk tarm. På molekylært nivå har forstyrrelse av tarmbarrieren vært assosiert med redusert ekspresjon av varmesjokkprotein 70 (HSP70) og claudin-1, økt ekspresjon av poredannende claudin-2 og epitelial apoptose i tykktarmen av en musemodell avCKD. I en nylig studie på CKD ble dysbiose og barriereforstyrrelser funnet å være knyttet til en endret slimhinneimmunrespons gjennom aktivering av inflammatoriske makrofager med produksjon av inflammatoriske cytokiner. Dette kan potensielt føre til systemisk betennelse og forverrede kardiovaskulære/nyrekomplikasjoner.

Uremiske toksiner avledet fra tarmen er assosiert med dårlige utfall avCKD. Proteinbundne uremiske toksiner som p-cresylsulfat eller indoksylsulfat, produsert ved fermentering av tyrosin eller tryptofan av tarmbakterier, skilles ut ved tubulær sekresjon inyre, som fører til forhøyede blodnivåer hos pasienter med CKD. Indoksylsulfat har blitt rapportert å øke transformerende vekstfaktor-ekspresjon og oksidativt stress, fremme forkalkning av glatte muskelceller og forårsake endotelcelledysfunksjon. Disse proteinbundne uremiske toksinene fører til slutt til økt risiko for hjerte- og karsykdommer, dødelighet og utvikling av kronisk nyreinsuffisiens. Trimethylamine N-oxide (TMAO), et annet uremisk toksin avledet fra bakteriell metabolisme av kvartære aminer, har blitt rapportert å være assosiert med økt dødelighet hos pasienter medCKD. 

Basert på disse funnene, terapeutiske strategier rettet mot mikrobiotaen, inkludert prebiotika, en ufordøyelig matingrediens som induserer aktivering av mikroorganismer; probiotika, levende mikroorganismer; synbiotika, en kombinasjon av prebiotika og probiotika; og adsorbenter, som adsorberer giftige stoffer, kan være nyttige i behandlingen av CKD. AST-120, en uoppløselig enterisk karbonadsorbent som kan undertrykke akkumulering av indoksylsulfat, har vist seg å forsinke dialysestart og bremse reduksjonen i glomerulær filtrasjonshastighet til tross for negative resultater vist i en nylig dobbeltblind kontrollert studie. Probiotisk tilskudd har nylig vist seg å forbedre glukosehomeostase med en reduksjon i markører for betennelse og oksidativt stress hos diabetiske hemodialysepasienter. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert crossover-studie på pasienter med CKD, viste synbiotika gunstige effekter på serum-p-cresylsulfatreduksjon assosiert med gunstige modifikasjoner av fekal mikrobiota. Klinisk forskning publisert til dags dato gir imidlertid ikke sterke bevis på effekten av pre- eller probiotika hos pasienter med CKD, muligens på grunn av det begrensede antallet studier og små prøvestørrelser. Enda viktigere, mangel på forståelse av egenskapene til dysbiose som har årsakssammenhenger med CKD er den viktigste hindringen i translasjonsforskning rettet mot mikrobiomet. Interessant nok er Lobel et al. viste nylig at kosttilskudd som induserer posttranslasjonelle modifikasjoner i mikrobielle enzymer kan påvirke CKD-progresjon ved å undertrykke uremisk toksinproduksjon uten å endre mikrobiomets sammensetning. Disse resultatene tyder på at terapeutiske strategier rettet mot bakterielle metabolitter eller metabolske veier kan være mer effektive enn de som påvirker mikrobiotasamfunnet. Gitt at en stor mengde bevis indikerer betydningen avnyre-tarminteraksjoner hos pasienter med CKD, en bedre forståelse av de molekylære mekanismene som ligger til grunnnyre-tarmkrysstale, videreutvikling innen mikrobiomanalyseteknikker og forbedrede bioinformatikkverktøy er nødvendig.

Tarmmikrobiota og akutt nyreskade

I motsetning til CKD, har få studier analysertnyre-tarmkrysstale ved akutt nyreskade (AKI). I en nylig studie av Yang et al., ble intestinal dysbiose, karakterisert ved en økning i Enterobacteriaceae og en reduksjon i Lactobacilli og Ruminococcaceae, indusert på dag 1 i en museiskemi/reperfusjonsskade (IRI) modell. Videre viste forfatterne at bakteriefrie mus transplantert med avføring fra IRI-mus utviklet mer alvorlig postiskemisknyreskadesammenlignet med kontroller. Disse resultatene viser at plutselige endringer inyrefunksjoneller skade er tilstrekkelig til å provosere dysbiose i løpet av kort tid, og endringene i mikrobiell sammensetning kan tjene som en viktig modifisering av AKI. Til støtte for disse funnene viste forfatterne også at utarming av mikrobiotaen ved bruk av en kombinasjon av ikke-absorberbare antibiotika før IRI reduserte postiskemisk skade betydelig. I samme studie viste forfatterne detnyreIRI-indusert dysbiose er assosiert med lekk tarm, bakteriell translokasjon og reduserte fekale SCFA-nivåer samt aktivering av både medfødte og adaptive immunresponser. Nøytrofiler og proinflammatoriske makrofager ble vist å akkumulere i lamina propria i tykktarmen, og Th17-banen ble vist å være aktivert i tynntarmen. Mikrobiell utarming førte til hemming av Th17-aktivering og redusert proinflammatorisk makrofagakkumulering i tarmen; samtidig økte det nivåene av regulatoriske T-celler og M2-makrofager i både nyrene og tykktarmen. Disse dataene tyder på at en endret slimhinneimmunrespons assosiert med dysbiose er en viktig aktør i nyre-tarm-krysstalen i AKI. I tillegg indikerer dataene også et skifte i mikrobiota og i slimhinneimmunitet mot dysbiose og pro-inflammatoriske endringer i IRI-indusert AKI, noe som kan forverre nyreskade ytterligere.

Tarm-nyre-krysstale i AKI støttes av flere nyere studier som demonstrerte de renobeskyttende effektene av probiotika eller tarmmikrobiota-avledede metabolitter. Lactobacillus salivarius BP121 ble vist å dempe cisplatin-indusertnyreskadeved å redusere nyrebetennelse, oksidativt stress og serumnivåer av uremiske toksiner. Blant tarmmikrobiota-avledede metabolitter ble administrering av SCFA (acetat, propionat og butyrat) redusertnyreskade,og de renobeskyttende effektene av disse molekylene var assosiert med økt autofagi, redusert betennelse og redusert oksidativt stress. I en studie av Nakade et al., ble D-serin avledet av tarmmikrobiota vist å svekke tubulær skade i AKI. Til sammen antyder disse dataene at tarmmikrobiotaen er viktig og kan tjene som et terapeutisk mål i AKI. Imidlertid er ytterligere studier som forbedrer vår forståelse av det komplekse nyre-tarm-samspillet nødvendige for å anvende disse funnene i behandlingen av human AKI.

Intestinal mikrobiota og nefrolithiasis

Nephrolithiasis er en relativt vanlignyresykdomrapportert i 6,0 prosent av den mannlige befolkningen og 1,8 prosent av den kvinnelige befolkningen i Korea. Forekomsten av sykdommen øker omtrent tre ganger hos personer med en familiehistorie med sykdommen. Den genetiske predisposisjonen eller miljøforholdene som deles av familiemedlemmer kan påvirke sykdommens patofysiologi. Konsentrasjonene av urinkalsium, oksalat, fosfat og urinsyre spiller en viktig rolle i steindannelse, og nye bevis indikerer aktiv deltakelse av tarmen/mikrobiomet i patogenesen av nefrolithiasis. Oksalat, som er en bestanddel av den vanligste typennyrestein, skilles ut via urin etter absorpsjon i tarmen. Mangel på kommensale bakterier med oksalat-nedbrytende aktivitet har vist seg å være assosiert med steindannelse. Ved utskillelse av urinsyre brytes en tredjedel av urinsyren ned ved urinanalyse i tarmen, noe som også antyder den mulige rollen til tarmmikrobiota i patogenesen av urinsyresteiner. Observasjoner har vist at den totale mikrobielle sammensetningen hos pasienter med nyrestein er betydelig forskjellig fra den hos friske kontroller, noe som ytterligere støtter tarmmikrobiotaen som en viktig bidragsyter til steindannelse. I følge en nylig systematisk gjennomgang av 25 studier er en økning i Enterobacteriaceae og Streptococcaceae og en reduksjon i Prevotellaceae, Prevotella og Roseburia karakteristiske for mikrobiotaen hos pasienter med steindannelse. Oxalobacter formigenes er gramnegative, anaerobe bakterier som brytes ned og derfor reduserer absorpsjonen og påfølgende urinutskillelse av oksalat, noe som fører til potensiell beskyttelse mot dannelse av kalsiumoksalatstein. En kasuskontrollert studie der 47 pasienter med tilbakevendende kalsiumoksalatsteiner ble sammenlignet med 259 kontroller viste at kolonisering med O. formigenes reduserte risikoen for tilbakevendende kalsiumoksalatsteindannelse med omtrent 70 prosent. Men selv om en foreløpig studie utført i en liten prøvestørrelse viste at tilskudd med O. formigenes reduserte urin- eller plasmaoksalatnivåene betydelig, rapporterte en nylig randomisert studie på pasienter med primær hyperoksaluri ingen gunstige effekter av O. formigenes-tilskudd.

Selv om enkeltmikrobielle stammer kanskje ikke i tilstrekkelig grad reduserer den patologiske risikoen for oksalatmetabolisme, lover terapeutiske forsøk på mikrobiotamodulasjonsstrategier, som behandling med en kombinasjon av forskjellige mikrobielle stammer, diettkontroll og fekal transplantasjon, og tarmmiljøet kan vurderes. et nytt terapeutisk mål ved nefrolithiasis.

Tarmmikrobiota og nyretransplantasjon

Dysbiose hos pasienter medCKDhar vist seg som en viktig medvirkende faktor ved kroniske betennelser og økt kardiovaskulær risiko. Men med tanke på de mer komplekse kliniske tilstandene til transplantasjonsmottakere, som forbedring av uremi, administrering av immunsuppressive medisiner og hyppig bruk av antibiotika, utgjør forståelsen av rollen til tarmmikrobiotaen og dens interaksjon med vertens immunsystem eller pasientutfall en betydelig utfordring. Fricke et al. rapporterte om drastiske endringer i mikrobiotaen hos pasienter den første måneden etternyretransplantasjon (KT)i forbindelse med forbedring av nyrefunksjonen ved administrering av profylaktiske antibiotika og høydose immunsuppressiva. Imidlertid kan vedvarende eksponering for immunsuppressiva og ulike komplikasjoner etter transplantasjon føre til betydelige langsgående endringer i mikrobiell sammensetning.

Hos KT-mottakere er balansen mellom aktivering av allogene immunresponser og undertrykkelse ved bruk av immundempende midler en nøkkelfaktor for å bestemme graftresultater. Derfor, med tanke på den viktige immunmodulerende rollen til intestinal mikrobiota og ulike immunceller, er det mulig at endringer i antall og sammensetning av mikrobiota kan ha en enorm innvirkning på graftresultater inkludert transplantasjonsavvisning og posttransplantasjonsinfeksjon.

Lee et al. rapporterte at forekomsten av Enterococcus i rektale avføringsprøver var assosiert med urinveisinfeksjon, og fraværet av Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus og Dorea var assosiert med post-renal transplantasjonsdiaré. I tillegg til tarmmikrobiota har Diaz et al. har vist at langvarig administrering av immunsuppressiva letter oral kolonisering av opportunistiske patogener, noe som fører til økte posttransplantasjonssekundære infeksjoner.

Andre observasjoner der mikrobiell avstand mellom donor og mottaker viste en signifikant negativ korrelasjon med en 6-måneds estimert glomerulær filtrasjonshastighet, noe som tyder på at intestinal mikrobiota-likhet kan påvirke graftresultatet. I den samme studien var ulikheten i mikrobiota mellom giver og mottaker assosiert med en økt posttransplantasjonsinfeksjonsrate. Dessuten har visse mikrobielle arter vist seg å påvirke blodnivåene av immunsuppressiva ved å modulere legemiddelfarmakokinetikken, noe som kan forklare de interindividuelle forskjellene i takrolimusdosen administrert for å oppnå terapeutisk effekt. Tilstedeværelsen av visse arter i mikrobiotaen før KT har blitt rapportert å være betydelig assosiert med påfølgende avvisning, noe som antyder en mulig rolle for mikrobiotaen i immunmodulering. Til tross for økende bevis, forblir effektene som utøves av det mikrobielle samfunnet på immunaktivering, avvisning eller farmakokinetikk stort sett ukjent. Fremtidige studier som vurderer virkningen av longitudinelle endringer i individer og rollen til spesifikke mikrober i en større populasjon vil bidra til å belyse rollen til mikrobiota i KT.

Konklusjoner

Fremskritt innen sekvenseringsteknologi med høy gjennomstrømning har gitt enestående innsikt i de komplekse mikrobielle samfunnene til forskjellige slimhinneoverflater. I likhet med flere andre metabolske og kroniske inflammatoriske tilstander, inkludert diabetes, fedme eller revmatoid artritt, har nye data vist at endring av tarmmikrobiota er assosiert med en rekkenyresykdommer. Dysbiose og tilhørende barrieredysfunksjon, bakteriell translokasjon og en endret immunrespons ble vist å spille viktige roller i både AKI og CKD. Flere stammer av bakterier som deltar i nedbrytningen av oksalat har vist seg å være assosiert med dannelse av oksalatstein, og nyere studier tyder også på tilstedeværelsen av mer komplekse interaksjoner mellom mikrobiota ognyrehos transplantasjonsmottakere (fig. 1). Imidlertid viser mange av disse studiene bare en sammenheng, og årsakssammenhengen er fortsatt stort sett uklar. For å utvikle mikrobiota-målrettede terapier er det nødvendig med ytterligere studier som avdekker mekanismene som ligger til grunn for endringene av mikrobiota, metabolitter og deres innvirkning på sykdomspatogenesen.

Til tross for lovende data fra flere kliniske studier som tester effekten av pre-, pro- og synbiotika i ulikenyresykdommer,de er avledet fra studier som bare registrerte et lite antall pasienter; også resultatene er inkonsekvente og begrensede. Ulike faktorer som individuelle genetiske egenskaper, rase og miljøfaktorer kompliserer interaksjonen mellom det mikrobielle samfunnet og verten, og målretting mot et enkelt mikrobielt samfunn gir kanskje ikke tilstrekkelig kontroll over komplekse verts- og mikrobielle interaksjoner.

Ikke desto mindre er mikrobiotaen til slimhinneoverflater en tidligere ukjent faktor som potensielt kan modifisere patogenesen og utfallet i ulikenyresykdommer.En bedre forståelse av de molekylære mekanismene som forbinder endret mikrobiota og dens krysstale med verter, samt forbedrede dyremodeller og analytiske teknikker, bør utvikles for å lette oversettelsen av disse funnene til mennesker.

Interessekonflikter

Alle forfattere har ingen interessekonflikter å erklære.

Finansiering

Dette arbeidet ble støttet av Basic Science Research Program gjennom National Research Foundation of Korea finansiert av utdanningsdepartementet (2017R1A2B1002734).

Forfatteres bidrag

Konseptualisering: MGK, SKJ

Skriving – originalutkast: MGK, SKJ

Skriving – gjennomgang og redigering: Alle forfattere

Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Referanser

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Økologiske og evolusjonære krefter som former mikrobielt mangfold i menneskets tarm. Cell 2006;124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Spedbarnsmikrobiomets utvikling: mor betyr noe. Trender Mol Med 2015;21:109–117.

3. Human Microbiome Project Consortium. Struktur, funksjon og mangfold av det sunne menneskelige mikrobiomet. Nature 2012;486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Menneskets tarmmikrobiom sett på tvers av alder og geografi. Nature 2012;486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Tarmmikrobiomet: forhold til sykdom og muligheter for terapi. J Exp Med 2019;216:20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Rollen til kortkjedede fettsyrer i samspillet mellom kosthold, tarmmikrobiota og vertsenergimetabolisme. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Gut mikrobiota-deriverte kortkjedede fettsyrer, T-celler og betennelse. Immune Netw 2014;14:277– 288.

8. Morrison DJ, Preston T. Dannelse av kortkjedede fettsyrer av tarmmikrobiotaen og deres innvirkning på menneskelig metabolisme. Gut Microbes 2016;7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, et al. Tarmmikrobiotafunksjoner: metabolisme av næringsstoffer og andre matkomponenter. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Runde JL, Mazmanian SK. Tarmmikrobiotaen former tarmens immunrespons under helse og sykdom. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Postnatal tilegnelse av endotoksintoleranse i tarmepitelceller. J Exp Med 2006;203:973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Immunitet, mikrobiota og nyresykdom. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiotaen i adaptiv immunhomeostase og sykdom. Nature 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Mikrobiotaens rolle i immunitet og betennelse. Cell 2014;157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotika reduserer enterohemoragisk Escherichia coli O157:H7- og enteropatogene E. coli O127:H6-induserte endringer i polariserte T84-epitelcellemonolag ved å redusere bakteriell adhesjon og omorganisering av cytoskjelett. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Tarmepitelinduserbare varmesjokkproteiner og deres modulering ved kosthold og mikrobiota. Nutr Rev 2016; 74:181–197.

17. Paone P, Cani PD. Slimbarriere, muciner og tarmmikrobiota: de forventede slimete partnerne? Gut 2020;69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 binder seg til dyrkede humane tarmcellelinjer og hemmer cellefesting og celleinvasjon av enterovirulente bakterier. Gut 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Tarmmikrobiota regulerer modning av det voksne enteriske nervesystemet via enteriske serotoninnettverk. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458– 6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Kronisk nyresykdom endrer tarmmikrobielle flora. Nyre Int 2103;83:308–315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, et al. Kronisk nyresykdom, uremisk miljø og dens effekter på tarmbakteriell mikrobiota dysbiose. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487– F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Kostfiber og tarmmikrobiota i nyredietter. Næringsstoffer 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Langsiktige virkninger av antibiotikaeksponering på den menneskelige tarmmikrobiotaen. Mikrobiologi (Lesing) 2010;156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, et al. Kolonpassasjetid hos langtidsdialysepasienter. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Kostholdsbehandling av kronisk nyresykdom: proteinbegrensning og utover. Curr Opin Nephrol Hy gjelder 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, et al. Assosiasjoner mellom nyrefunksjon, volumstatus og endotoksemi hos pasienter med kronisk nyresykdom. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D, et al. Endring av tarmmikrobiota i en kinesisk befolkning med kronisk nyresykdom. Sci Rep 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Utvidelse av urease- og urikaseholdig, indol- og p-kresoldannende og sammentrekning av kortkjedet fettsyreproduserende tarmmikrobiota i ESRD. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Nedsatt tarmbarrierefunksjon målt ved forskjellig størrelse polyetylenglykoler hos pasienter med kronisk nyresvikt. Gut 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, et al. Sirkulerende endotoksemi: en ny faktor i systemisk betennelse og kardiovaskulær sykdom ved kronisk nyresykdom. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Rolle av urea i intestinal barriere dysfunksjon og forstyrrelse av epitelial tight junction i kronisk nyresykdom. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS, et al. Forstyrrelse av tarmbarrieren og dysregulert slimhinneimmunitet bidrar til nyrefibrose ved kronisk nyresykdom. Nephrol Dial Transplant 2019;34:419– 428.

33. Ramezani A, Raj DS. Tarmmikrobiomet, nyresykdom og målrettede intervensjoner. J Am Soc Nephrol 2014;25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et al. Oppløselige CD14-nivåer, interleukin 6 og dødelighet blant utbredte hemodialysepasienter. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Indoksylsulfat stimulerer nyresyntesen av transformerende vekstfaktor-beta 1 og progresjon av nyresvikt. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoksylsulfat induserer oksidativt stress og uttrykk for osteoblastspesifikke proteiner i vaskulære glatte muskelceller. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Indoksylsulfat-indusert endotelial dysfunksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom via induksjon av oksidativt stress. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et al. Indoksylsulfat forverrer lav beinomsetning indusert av parathyreoidektomi hos unge voksne rotter. Bone 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Tarmmikrobiotaavhengig trimetylamin N-oksid (TMAO)-vei bidrar til både utvikling av nyresvikt og dødelighetsrisiko ved kronisk nyresykdom. Circ Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et al. Serumtrimetylamin-N-oksid er sterkt relatert til nyrefunksjon og forutsier utfall ved kronisk nyresykdom. PloS One 2016;11:e0141738.

BE OM MER INFORMASJON:david.deng@wecistanche.com