Intim kommunikasjon i svulstmikromiljøet: stromale faktorer fungerer som et orkester

Abstrakt

Omfattende studier av tumormikromiljøet (TME) i det siste tiåret har reformert synet på kreft som en tumorcellesentrisk sykdom. Tumormikromiljøet, spesielt kalt "frø og jord"-teorien, har dukket opp som nøkkeldeterminanten i kreftutvikling og terapeutisk resistens. TME består hovedsakelig av tumorceller, stromaceller som fibroblaster, immunceller og andre ikke-cellulære komponenter. Innenfor TME bestemmer intim kommunikasjon mellom disse komponentene i stor grad skjebnen til svulsten. De sentrale rollene til stroma, spesielt kreftassosierte fibroblaster (CAF), den vanligste komponenten i TME, har blitt avslørt i tumorgenese, tumorprogresjon, terapeutisk respons og tumorimmunitet. En bedre forståelse av funksjonen til TME kaster lys over tumorterapi. I denne gjennomgangen oppsummerer vi den nye forståelsen av stromale faktorer, spesielt CAFs, i kreftprogresjon, medikamentresistens og tumorimmunitet med vekt på deres funksjoner i epigenetisk regulering. Videre vil betydningen av epigenetisk regulering for å omforme TME og de grunnleggende biologiske prinsippene som ligger til grunn for synergien mellom epigenetisk terapi og immunterapi bli diskutert videre.

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Nøkkelord: Tumormikromiljø, Kreftassosierte fibroblaster, Epigenetisk regulering, Immunterapi

Bakgrunn

Kreft er en av de viktigste livstruende sykdommene på verdensbasis. Selv om det er oppnådd betydelige forbedringer i tidlig deteksjon og behandlingsparadigmer, er tumorresidiv, metastaser og terapeutisk resistens fortsatt de største utfordringene i nesten alle typer kreft. En bedre forståelse av den underliggende mekanismen for tumorutvikling og progresjon kan gi muligheter for kreftbehandling. Genomisk ustabilitet og mutasjon i kreftceller har blitt ansett som de grunnleggende drivende egenskapene under kreftprogresjon; derfor har betydelige studier i stor grad vært begrenset til epitelkomponenten i svulster. En svulst er imidlertid ikke en øy som stammer fra kreftceller, men snarere et komplekst cellulært økosystem. "Seed and soil"-teorien ble først foreslått av Stephen Paget i 1889 for å tolke preferansene til kreftceller ved metastasering til organer [1, 2]. For første gang understreker denne teorien betydningen av vertsmiljøet for utseendet av tumormetastaser i tillegg til de iboende egenskapene til kreftceller. Det har også viktig referansebetydning for å forstå tumorigenese, tumorprogresjon og medikamentresistens ved kreft. Vedlikehold og progresjon av svulster er sterkt støttet av tumormikromiljøet (TME), også kalt tumorstroma, som hovedsakelig inkluderer fibroblaster, immunceller, basalmembranen, den ekstracellulære matrisen og vaskulaturen [3]. Som den mest tallrike celletypen i TME, spiller kreftassosierte fibroblaster, som transdifferensierer fra deres viktigste forløpere, normale fibroblaster, sentrale roller i tumorprogresjon. Samspillet mellom kreftceller og CAF, som påvirker tumorgenese og tumorutvikling fra nesten alle aspekter, har blitt stadig mer avslørt de siste årene.

Epigenetiske reguleringer, inkludert DNA-metylering, histonmodifikasjon, kromatinremodellering og ikke-kodende RNA-regulering, endrer genuttrykk uten å påvirke DNA-sekvensene i kimlinjen. I tillegg til genetiske mutasjoner er epigenetisk dysfunksjon anerkjent som et viktig kjennetegn på kreft. Det har vært allment anerkjent at epigenetiske endringer kan drive onkogenese og fremme kreftprogresjon ved omfattende å regulere det avvikende uttrykket av kreftassosierte og immunrelaterte gener. I kreftceller blir transkripsjonen av proto-onkogener ofte forsterket som et resultat av promotorhyperacetylering, mens tumorsuppressorgener undertrykkes av protomotorhypoacetylering og DNA-hypermetylering. Mange kreftformer viser et globalt tap av DNA-metylering på tvers av genomet, med gevinster av DNA-metylering primært på CpG-øyene, og undertrykker gener som kontrollerer kreftprogresjon [4]. Som en av de viktigste mekanismene omformer epigenetisk dysfunksjon fundamentalt tumormikromiljøet ved å endre fenotypene til kreftceller, tumorassosierte stromale celler og immunceller. Reversibiliteten til epigenetiske modifikasjoner har muliggjort farmakologiske intervensjoner med potensielle terapeutiske strategier som enten monoterapi eller i kombinasjon med andre terapier. Spesielt epigenetiske midler har vist stort potensiale for synergisering med kreftimmunterapi, som immunkontrollpunktblokkade (ICB), på grunn av deres kraftige evne til å konvertere TME til en mer immunopermissiv type.

I denne anmeldelsen oppsummerer vi den siste forståelsen av stromale faktorer, spesielt CAFs, i kreftprogresjon, terapeutisk resistens og tumorimmunitet med spesiell vekt på deres funksjoner i epigenetisk regulering. I tillegg vil betydningen av epigenetisk regulering for å omforme TME og de grunnleggende biologiske prinsippene som ligger til grunn for synergien mellom epigenetisk terapi og immunterapi bli diskutert videre.

Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor

CAF-tumorcelleinteraksjon regulerer tumorprogresjon og terapeutisk respons

Som en hovedbestanddel av tumorstroma spiller CAF en sentral rolle i krysskommunikasjon mellom celler i svulster. I denne delen vil vi hovedsakelig fokusere på kolorektal kreft som representerer solide svulster, der transkripsjonssignaturene til CAF-er i stedet for tumorceller var robust assosiert med dårlig sykdomsprognose og tilbakefall på tvers av de forskjellige klassifikasjonene [5, 6]. I klassifiseringen av konsensus molekylær subtype (CMS), som beskrev en grundig studert og robust stratifiseringsstrategi for CRC i store pasientkohorter, var CAF-er nært assosiert med CRC-utvikling [7, 8]. Subtype 4 (CMS4), den mesenkymale subtypen, med overrepresentasjon av den stromale signaturen, spådde mer aggressive tumorstadier og dårligere prognose.

Utskilte effektorer og onkogen signalering

Den protumorigene funksjonen til CAF i CRC kan hovedsakelig utøves via utskilte faktorer som vekstfaktorer, cytokiner, kjemokiner eller eksosomer, inkludert den transformerende vekstfaktorfamilien (TGF-), interleukin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatocytt-vekstfaktor (HGF), IL-17A, Netrin-1, leukemihemmende faktor (LIF), utskilt glykoprotein stanniocalcin-1 (STC1), fbroblast-vekstfaktor 1 (FGF1), stromalcelle-avledet faktor-1 (SDF-1), og benmorfogenetiske proteiner (BMP) [9–15].

I et ikke-kontakt kokultursystem ble et kondisjonert medium fra CAF-er i stedet for normale fibroblaster funnet å fremme spredning [16], migrasjon og invasjon [17, 18] av CRC-celler. TGF- er et av de viktigste cytokinene som hovedsakelig skilles ut av CAF og er sterkt uttrykt ved tumorinvasive marginer. Interessant nok ble fremtredende TGF-aktivering også funnet i CRC subtype CMS4 [7]. Aktiveringen av TGF-/Smad2-signalering i CAF-er stimulert av CRC-celler øker uttrykket av -SMA og differensiering av CAF-er til en myofibroblastisk fenotype, noe som resulterer i uttrykket av invasjonsrelaterte proteiner som matrisemetalloproteinaser (MMPs) [19]. Ved å utvikle pasientavledede modeller for å dissekere den mikromiljømessige interaksjonen mellom CAF-er og tumorceller, beskrev vi også CAF-utskilt TGF- 2, et medlem av TGF-familien, som induserte uttrykket av GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , en viktig effekt av Hedgehog-signalering, som en dominerende vei for å fremme CRC-stamme og kjemoresistens [20] (fig. 1). Endoglin, en transmembran accessorisk reseptor for TGF- som uttrykkes i CAFs i CRC og dets metastatiske prøver, er implisert i CAF-mediert invasjon og metastase via TGF-signalaktivering [21]. I tillegg var integrin 6 uttrykt av CRC-er i stand til å øke CAF-aktivering gjennom aktiv TGF-, og aktiverte CAF-er ble funnet å fremme CRC-celleinvasjon [11].

Interleukin-6/signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (IL-6/STAT3)-signalering er en viktig og velkjent vei som medierer ondartet progresjon i CRC [22, 23]. CAF-er i tumormikromiljøet spiller en aktiv rolle i å opprettholde STAT3-aktivering i CRC. Heichler et al. fant at nivået av p-STAT3 aktivert av CAF-utskilt IL-6/IL-11 var nært korrelert med CRC-pasientoverlevelse [24]. TGF- -stimulerte CAF-er aktiverer STAT3-signalering i kreftceller, og medierer tumormetastase gjennom sekresjon av IL-11 [25]. Videre fremmer STAT3-aktivering i fibroblaster uttrykket av periostin, et multifunksjonelt ekstracellulært matriseprotein, som til slutt letter CRC-utvikling ved Integrin-FAK-Src-vei-mediert YAP/TAZ-aktivering [26]. Nylig viste arbeidet vårt at IL-6 kunne fremme epitel-mesenkymal overgang (EMT), migrasjon og invasjon av CRC-celler gjennom oppregulering av leucinrik -2 glykoprotein 1 (LRG-1 ), som ble funnet å være et direkte transkripsjonsmål for STAT3 [18]. Blokkering av IL-6/ LRG-1-aksen demper metastaser bemerkelsesverdig i xenograft CRC-musemodellen. IL-6-aktivert STAT3 i CAF regulerer også transkripsjonsmønstre assosiert med angiogenese. I en genetisk konstruert musemodell fremmer den konstitutive aktiveringen av STAT3 i fibroblaster CRC-vekst, som er blokkert av hemming av proangiogen signalering [24]. Det ble også rapportert at sekresjonen av IL-6 fra CAF-er fremmer angiogenese ved å øke produksjonen av den angiogene nøkkelfaktoren, vaskulær endotelvekstfaktor A (VEGFA) fra endotelceller [27]. IL-6 ble også rapportert å fremme stammelignende egenskaper for kolorektal kreft via induksjon av fos-relatert antigen 1 (FRA1) deacetylering [28]. Målretting av mikromiljøet gjennom STAT3 og dets relaterte signalering kan derfor gi en lovende terapeutisk mulighet for CRC-behandling. Sanchez-Lopez et al. rapporterte at målretting mot insulinlignende vekstfaktor-1-reseptor (IGF-1R) og STAT3 reduserte CRC-proliferasjon og økte apoptose ved å hemme CAF-aktivering og betennelse [29].

Fig. 1 CAF regulerer tumorprogresjon og terapeutisk respons. Vårt nylige arbeid viste at CAF-er fremmer tumorprogresjon og terapeutisk motstand gjennom forskjellige mekanismer. CAF-er skiller ut IL6 og IL8, som aktiverer JAK2-STAT3-banen. JAK2-avhengig fosforylert BRD4 interagerer med STAT3 for å modulere kromatin-remodellering (forsterker/super-enhancer-reprogrammering) og fremmer onkogenekspresjon, noe som fører til BETi-resistens og tumorprogresjon. IL6 induserer også LRG1-ekspresjon gjennom STAT3-avhengig transaktivering, som fremmer EMT og metastase. CAF-utskilt TGF- 2 induserte uttrykket av GLI2, som synergerer med hypoksi-indusert HIF1 for å fremme CRC-stamme og kjemoresistens

Wnt/beta-catenin-signaleringen, en av de mest aktiverte banene i CRC, ble fortrinnsvis observert i tumorceller lokalisert nær stromale myofibroblaster. Myofbroblast-utskilte faktorer, spesifikt hepatocytt-vekstfaktor (HGF), aktiverer beta-catenin-avhengig transkripsjon og gjenoppretter deretter kreftstamcelle-fenotypen i mer differensierte tumorceller både in vitro og in vivo [30]. I tillegg har Straussman et al.

fant at CAF-utskilt HGF aktiverer MAPK- og PI3K-AKT-signalveiene, noe som resulterer i resistens mot RAF-hemmere i BRAF-mutante kreftceller [31]. I tillegg kan CAF-avledet Wnt2 øke tumorangiogenese [32] gjennom oppregulering av noen proangiogene proteiner og fremme celleinvasjon og migrasjon i CRC [33].

Epigenetisk regulering

Ledsager omfattende regulering av signaltransduksjon og tumorcelle-transkriptomet, omkobling av det epigenetiske landskapet i tumorceller eller CAF-er kan også modulere omfanget og kvaliteten på antitumorbehandlingsresponsen og det totale sykdomsutfallet. Agrawal et al. oppdaget at fibroblaster fremmer celleproliferasjon og variabelt påvirker uttrykket av DNA-metyleringsregulerende enzymer, og forbedrer derav decitabin-indusert demetylering i CRC-celler og øker deres stamness [34]. Bromodomain-holdig protein 4 (BRD4), en epigenetisk leser av histonacetylering, er sterkt uttrykt i forskjellige typer tumorceller, og det kan beskytte disse tumorcellene mot målrettet terapi [35–38] og immunogen celledød [39–41] . Vårt nylige arbeid demonstrerte en tumormikromiljømekanisme der CAF-assosiert inflammatorisk parakrin IL6/IL{11}}JAK2-signalering induserer BRD4-aktivering ved fosforylering i CRC, noe som fører til omprogrammering av kromatin gjennom økt forsterker- og superforsterkeraktivitet. Interessant nok ble kromatinremodelleringen indusert av CAF-avledet IL6/IL8 etablert gjennom konvergensen av p-BRD4 og STAT3 co-occupancy på et sett med avgjørende onkogener assosiert med tumorvekst og metastase, slik som MYC, CXC motiv kjemokinligand (CXCL) )1 og CXCL2. I tillegg er ikke-kodende RNA-er også involvert i CAF-mediert tumorprogresjon og terapeutisk resistens. Flere studier har rapportert at CAF-er utøver sine roller ved direkte å overføre eksosomer til CRC-celler, noe som fører til en betydelig økning i ikke-kodende RNA-nivåer i CRC-celler [42-44]. Det ble funnet at all CAF-avledet lncRNA CCAL (kolorektal cancer-assosiert lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] og miR-92a-3p [42] overført via eksosomer kan aktivere Wnt/ - kateninvei i CRC, undertrykk deretter celleapoptose, fremme cellestamme og/eller gi resistens mot kjemoterapi.

cistanche planteøkende immunsystem

I tillegg til kreftceller er CAF også omfattende regulert av epigenetiske mekanismer i TME. Leukemia inhibitory factor (LIF) er et cytokin sterkt uttrykt i CRC-celler som kan hemme celleapoptose og fremme kjemoresistens via aktivering av STAT3-signalering [45]. Interessant nok ble LIF også rapportert å aktivere hvilende CAF-er ved en epigenetisk bryter. Mekanistisk kan DNA-metyltransferase 3 beta (DNMT3B), en de novo DNA-metyltransferase som aktiveres på en LIF/STAT3--avhengig måte, metylere CpG-seter og dempe uttrykket av SHP-1-fosfatase, noe som fører til aktiveringen av CAFer [46]. Adenosin-til-inosin (A-til-I) RNA-redigering er en nylig beskrevet epigenetisk modifikasjon som antas å representere en avgjørende kreftfremkallende mekanisme i menneskelige maligniteter. En studie med en stor kohort av 627 prøver av kolorektal kreft (CRC) av Takeda et al. avslørte at adenosindeaminase som virker på RNA (ADAR), nøkkelenzymet involvert i A-til-I RNA-redigering, ble oppregulert i både kreftceller og kreftassosierte fibroblaster, noe som økte RNA-utgavenivået av antizymehemmer 1 (AZIN1). Interessant nok førte betinget medium fra kreftceller til både induksjon av ADAR1-ekspresjon og aktivering av AZIN1 RNA-redigering i CAF-er, noe som resulterte i det økte invasive potensialet til CAF-er i TME i tykktarmen [47].

Disse studiene viste tydelig at tumormikromiljøet er et omfattende økosystem der intim kommunikasjon mellom kreftceller og CAF-er fundamentalt regulerer tumorutvikling og progresjon. Disse studiene styrket også at de terapeutiske strategiene hovedsakelig rettet mot tumorceller kan være utilstrekkelige for å oppnå et kurativt resultat ved kreft, som har blitt observert gjentatte ganger i klinisk praksis. Svulststroma støtter kreftcelleoverlevelse og medikamentresistens etter eksponering for disse tumormålrettede terapiene, noe som fører til dødelig progresjon. Interessant nok, Lotti et al. oppdaget en betydelig økning i antall CAF hos CRC-pasienter når kjemoterapi ble gitt. Disse CAF-ene opprettholder kreftinitierende celleselvfornyelse og fører til økt motstand mot kjemoterapi [48]. Målretting av CAF må derfor vurderes for å eliminere kreft. Spesielt har flere strategier blitt utviklet i prekliniske og kliniske modeller for å målrette CAF og deres relaterte veier [49, 50]. Likevel er det usannsynlig at målretting av CAF alene vil være effektivt for å eliminere hele svulsten. Kombinasjonsstrategier som retter seg mot tumorceller og CAF kan fremkalle tumorutryddelse. Dette er avhengig av både mekanistiske studier som dissekerer det komplekse samspillet mellom celler i svulsten og oppdagelsen av pålitelige biomarkører for å stratifisere pasienter som kan ha nytte av behandlingen.

Det er verdt å merke seg at den ovennevnte stromale mekanismen for å regulere tumorprogresjon og terapeutisk respons også dypt modulerer tumorimmunitet i TME, som vil bli diskutert nedenfor. For eksempel, i tillegg til vår finansiering av at CAF-utskilt TGF-signalering og hypoksisk miljøindusert HIF-1 synergistisk induserer GLI2-ekspresjon for å regulere tumorstamme og kjemoresistens, er det velkjent at TGF-signalering spiller en viktig rolle i tumorimmunitet i TME ved å undertrykke antitumorfunksjonene til ulike immuncellepopulasjoner, inkludert T-celler og naturlige drepeceller [51]. Interessant nok har GLI2 og HIF-1 også blitt funnet å regulere T-celle- og NK-celle-infiltrasjon og aktivitet i svulster [52–59]. Igjen, interessant nok, i tillegg til direkte å regulere angiogenese og metastase [18, 60], har LRG1 vist seg å fremme ekstravasasjon og aktivering av nøytrofiler, samt å regulere NETose [61], som er implisert i tumorimmunsuppresjon og nøytrofil ekstracellulær feller (NETs)-avhengige metastaser [62, 63]. En mer omfattende forståelse av kommunikasjonen innenfor tumormikromiljøet er derfor nødvendig for kreftbehandlinger.

Stromale mekanismer som omformer TME og tumorimmunrespons

Immunterapi, spesielt immunkontrollpunktblokkade (ICB), har vært det mest lovende paradigmet innen kreftterapi det siste tiåret. I henhold til mengden av tumoroppblåsende lymfocytter ble tumorer vilkårlig klassifisert som "varme svulster" eller "kalde svulster" med henholdsvis høyt oppblåste eller lavt oppblåste lymfocytter [64]. Mens ICB har vist effektivitet i flere kreftformer, som melanom og lungekreft, kan de fleste pasienter ikke dra nytte av behandlingen, spesielt de med kalde svulster, som CRC og brystkreft. I disse "kalde svulstene", på grunn av mangel på eller mangel på tumor-T-celleinfiltrasjon, utløser ICB-behandling sjelden en sterk immunrespons, noe som fører til ICB-svikt [65]. Basert på den underliggende mekanismen for ICB-virkning, foreslås flere potensielle funksjoner relatert til immunterapirespons, inkludert programmert dødsligand 1 (PD-L1) ekspresjonsnivå, immunsammensetning innenfor TME (immunskår), neoantigener og tumormutasjonsbyrde [ 66]. Disse egenskapene til svulster bestemmes ikke bare av den genetiske statusen til tumorceller (som genetiske mutasjoner relatert til tumorantigener og mutasjonsbyrde), men også av de stromale mekanismene som CAF-er omformer TME gjennom samspill med immunceller. I mellomtiden har den epigenetiske mekanismen i TME som kontrollerer disse hendelsene også blitt omfattende dokumentert, noe som antyder at visse epigenetiske endringer kan brukes som potensielle mål for immunterapi.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Samspillet mellom CAF-er og immunceller for å modulere tumorimmunitet

Nyere studier har antydet at CAF i TME er knyttet til immunterapirespons ved forskjellige mekanismer. For eksempel tjener CAF og utskilt ECM som en fysisk barriere for å forhindre medikamentlevering og infiltrasjon av immunceller, og dermed begrense effektiviteten av immunterapi [67, 68]. Dessuten induserer induksjonen av immunkontrollpunktmolekyler som PD-L1, PD-L2 og B7-H3 av CAF-utskilte faktorer, eksosomer i kreftceller eller CAF-er i seg selv vesentlig utmattelse og deaktivering av T-celler, noe som fører til iboende motstand mot immunterapi [69]. I tillegg har cytokiner som IL-1, IL-6 og TGF- som kan produseres av aktiverte immunceller vært bredt implisert i CAF-aktivering [19, 70, 71]. Ved å interagere med immunceller som T-lymfocytter, myeloid-avledede suppressorceller, dendrittiske celler og andre innenfor TME, kan CAF etablere det såkalte immunsuppressive mikromiljøet (fig. 2).

CAF og T-lymfocytter

T-lymfocytter fungerer som essensielle modulatorer som medierer immunresponsen, som omfatter distinkte undertyper som cytotoksiske CD8+T-lymfocytter (CTL), Fox3p+regulatoriske T-celler (Tregs) og CD4+T-hjelper (T) ) celler. CTL-er, de mest kritiske immuncellene for antitumor-immunitet, moduleres vesentlig av CAF-er for å redusere deres betennelse, vekst og antitumoraktivitet. CAF-utskilt TGF- hemmer ekspresjonen av cytolytiske gener i CTL-er, som er ansvarlige for CTL-mediert tumorcytotoksisitet [72]. Overraskende nok har Lakins et al. funnet at CAF-er isolert fra murine melanom og lungetumorer kan delta direkte i antigenpresentasjonen, noe som fører til antigenmediert aktiveringsindusert celledød (AICD) av tumorreaktive CD-{11}}T-lymfocytter via engasjement av PD-L2 og Fas ligand for å fremme kreftimmununndragelse [73]. Videre ble CAF-er rapportert å markant stimulere Treg-cellemigrasjon og øke deres infiltrasjon i tumorsteder i CRC [74]. CAF-avledede utskilte faktorer som TGF- eller CCL5 er også ansvarlige for rekruttering av Tregs og differensiering av naive T-celler til Tregs, som til slutt induserer immunundertrykkelse [75–77]. Flere studier har indikert den betydelige innflytelsen av CAF på T-cellepolarisering. For eksempel reduserte laktatfrigjøring fra CAF prosentandelen av antitumorale T1-celler og økte samtidig Tregs, og drev dermed immunsuppresjon ved prostatakreft [78]. Som en av de hyppigst utskilte cytokinene av CAF-er, kan TGF- undertrykke type 2-immunitet ved å undertrykke T2-celleresponser i kreft [79].

CAF-er og MDSC-er

Myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) er godt dokumentert for deres immunsuppressive rolle i TME. C-C motiv chemokine ligand 2 (CCL2) frigjort fra CAFs i levertumorer ble rapportert å fremme rekruttering av MDSCs gjennom aktivering av STAT3 [80]. På samme måte var CAF-produserte IL-6 og IL-33 i stand til å utdanne MDSC-er i TME via hyperaktivering av 5-lipoksygenase (5-LO), og potenserte dermed evnen til MDSC-er for å øke kreftstammen [81]. Mens Yang et al. fant at ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD)-assosiert hepatocellulært karsinom (HCC) uttrykte lave nivåer av CCL2 så vel som andre cytokiner, som CCL4, CXCL2 og CXCL6, sammenlignet med ikke-tumorvev [82]. Selv om det på en eller annen måte var i strid med den immunsuppressive funksjonen til CCL2, viste denne studien at CCL4, et avgjørende kjemokin for T-cellemigrasjon, er mer ansvarlig under denne omstendigheten. Interessant nok, farmakologisk hemming av histon deacetylase 8 (HDAC8), et histon H3 lysin 27 (H3K27)-spesifikt isozym overuttrykt i en rekke humane kreftformer, økte global og forsterker acetylering av H3K27 for å reaktivere produksjonen av CCL4 av HCC-celler, og dermed dempe HCC tumorigenisitet på en T-celleavhengig måte.

Fig. 2 CAF-er modulerer det immunsuppressive mikromiljøet. CAF-er fremmer immunundertrykkelse og avskaffer immunovervåking i TME. CAF-er skiller ut TGF og CCL5 for å differensiere naive T-celler til Tregs og for å rekruttere Tregs. CCL2, IL6 og IL33 utskilt av CAF-er bidrar til å rekruttere MDSC-er og styrke deres immunsuppressive funksjon. CAF-er fremmer NETosis og M2-polarisering av TMA-er i TME ved å frigjøre amyloid eller IL8. Imidlertid undertrykker TGF- utskilt av CAF-er Th-cellefunksjonen og reduserer CTL-infiltrasjon. Uttrykket av PD-L2 og FasL induserer AICD i CTL-er. CAF-er kan undertrykke den DC-medierte antitumor-T-celleresponsen og inaktivere NK-cellemediert tumordrap ved PGE2- og IDO-sekresjon. TME: tumormikromiljø; Th: T hjelpecelle; Treg: regulatorisk T-celle; MDSC: myeloid-avledet suppressorcelle; TAM: tumorassosiert makrofag; NK-celle: naturlig mordercelle; AICD: aktiveringsindusert celledød

CAF og andre immunceller

Mange rapporter har også avdekket viktigheten av CAF for å formidle tumorimmununnvikelse ved å regulere medfødte immunceller, slik som dendritiske celler (DC), tumorassosierte makrofager (TAM), nøytrofiler, naturlige dreperceller (NK) og myeloidceller. I CRC førte CAF-utskilt Wnt2 til unndragelse av immunovervåking ved å undertrykke den DC-medierte antitumor-T-celleresponsen gjennom SOCS3/p-JAK2/p-STAT3-signalkaskadene [83]. Dessuten har et omfattende kart for å utdype interaksjonen mellom forskjellige typer celler i TME av CRC nylig blitt avbildet ved å dra nytte av scRNA-seq ved å bruke kliniske prøver [84]. Merk at SPP1+TAM-er viste direkte interaksjon med CAF-er, noe som kan skyldes bindingen av MMP2 produsert fra CAF-er og SDC2 som fortrinnsvis ble uttrykt i SPP1+TAM-er [84]. I tråd med dette, et annet verk av Zhang et al. bekreftet også at CAF-er fremmet TAM-infiltrasjon og påfølgende M2-polarisering i CRC via IL-8 [85]. Videre kan TAM-er synergisere med CAF-er for å undertrykke NK-celledrapsevne, og derfor fremme CRC-progresjon. Nøytrofiler frigjør histonbundet kjernefysisk DNA og cytotoksiske granuler som ekstracellulære feller (NET). Et nytt funn viste at CAF-utskilt amyloid driver dannelsen av tumorassosierte NET (t-NET), og støtter dermed tumorprogresjon [86]. Mer interessant, det ble også observert at t-NET-er gjensidig kunne aktivere CAF-er ved å fremme deres ekspansjon, kontraktilitet og avsetning av matrisekomponenter [86]. CAF-er hemmer NK-celler gjennom en rekke mekanismer. CAF-er reduserer for eksempel uttrykket av NK-celleaktiverende reseptorer, inkludert NKp30 og NKp44, og overfører NK-celler til en inaktivert tilstand ved å utskille prostaglandin E2 (PGE2) og indolamin 2,3-dioksygenase (IDO) [87, 88]. Overraskende nok kan NK-celler forbedre denne undertrykkende løkken ved å øke frigjøringen av PGE2 av CAFs [87]. Det har også blitt rapportert at CAF indirekte reduserer NKG2D-avhengig cytotoksisk aktivitet og interferon (IFN) sekresjon av NK-celler ved å redusere ligandene til NK-aktiverende reseptorer på melanomceller [89]. Tidligere forskning har vist at ulike myeloidcelleundergrupper utvides i CRC-kreft. Imidlertid har disse tumoroppblåsende myeloidcellene både pro- og antitumorroller i CRC-progresjon. Salman et al. oppdaget at CD33+ myeloide celler fra pasienter med avanserte stadier uttrykte flere pro-angiogene og hypoksierelaterte gener, men færre immun- og inflammatoriske responsgener sammenlignet med de med tidlige sykdommer [90]. Denne studien antyder at rekruttering og aktivering av immunceller kan bli kompromittert under TME, som utvikler seg dynamisk sammen med tumorprogresjon. Disse arbeidene fremhevet at CAF-er og immunceller dannet en intim forbindelse i TME, noe som antyder en lovende potensiell strategi for å omforme immunmikromiljøet ved å forstyrre krysstale mellom de to cellepopulasjonene.

Epigenetiske mekanismer i TME modulerer immunterapieffektivitet

Det komplekse samspillet mellom stroma-, immun- og kreftceller endrer epigenomet til hverandre, noe som er viktig for antitumorimmunitet. Ideen om å konvertere ikke-betente kalde svulster til varme svulster ved hjelp av epigenetisk intervensjon kan bidra til å oppnå en bedre respons på immunterapi [91]. Tidlig testing av det terapeutiske potensialet ved å kombinere epigenetiske midler og immunterapier viste forhøyet immunrelatert genuttrykk og en varig respons på anti-CTLA4- eller anti-PD1-behandling [92–94]. Epigenetiske modifikasjoner av immunrelaterte gener kan styrke immunovervåkingen og øke effekten av immunterapi ved tre nøkkelmekanismer (fig. 3): (1) aktivering av immunveier eller omprogrammering av tumormikromiljøet for å motvirke immunsuppresjon. (2) Å øke tumorantigenisiteten ved å forbedre prosesseringen og presentasjonen av tumorantigener (3) reversere utmattelsen av infiltrerte cytotoksiske immunceller i tumoren.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Modulering av sentrale immunsignalveier i TME

Som det fremgår av eksistensen av en IFN-responsiv genprofil i noen svulster, er en betent "varm" TME kompatibel med effektive IFN-mediert antitumorimmunrespons. IFN-signalering, inkludert type I IFN (IFN og IFN) og type II IFN (IFN-), er et godt kontrollert molekylært nettverk som spiller sentrale roller i tumorimmunitet. Type I interferoner kontrollerer utviklingen av medfødte og adaptive immunresponser ved å aktivere intracellulære virale forsvarsveier. Viralt dobbelttrådet DNA (dsDNA) eller dsRNA kan aktivere produksjonen av type I-interferoner når de fanges opp av sensorene deres. Det er verdt å merke seg at den cytosoliske dsDNA-sensorveien, spesielt den sykliske GMP-AMP-syntase- og stimulatoren av interferon-gener (cGAS-STING)-veien, vanligvis er epigenetisk stilnet i humane kreftformer gjennom DNA-hypermetylering ved deres promotorregioner [95–98]. Reaktiveringen av eldgamle endogene retrovirus (ERV) og retrotransposoner i genomet vårt som typisk er stilnet (såkalt viral mimicry) har dukket opp som en robust strategi for å øke immunresponsen ved kreft [99, 100] ved å indusere type I IFN-aktivering etter å ha blitt gjenkjent av sensorer av dsRNA, slik som RIG-I og MDA5. Nyere studier har vist at ERV-er kan fornyes av legemidler rettet mot epigenetiske modulatorer, inkludert DNMT-er, HDAC-er eller HMT-er. I mange kreftformer, inkludert CRC, kan DNA-metyltransferasehemmere (DNMTis) indusere dsRNA-ekspresjon hovedsakelig avledet fra ERV-er og deretter utløse cytosolisk sensing av dsRNA, noe som forårsaker en type I-interferonrespons og apoptose [93, 101]. Interessant nok, i likhet med DNMT1-hemming, ablasjon av histon-demetylase LSD1, som er forhøyet i forskjellige kreftformer, forbedrer tumorimmunogenisitet ved samtidig å aktivere dsRNA-IFN-banen ved å stimulere ERV-ekspresjon og nedregulere det RNA-induserte dempingskomplekset (RISC) [102]. Disse funnene kan gi en mulighet til å reaktivere banen og fremme immunresponsen ved å målrette mot spesifikke epigenetiske regulatorer.

Dessuten har Morel et al. demonstrerte at EZH2 undertrykker produksjonen av dsRNA og gener involvert i IFN-responsen, antigenpresentasjonen og T-celle-attraksjonen gjennom sin katalytiske funksjon i prostatakreft [103]. Som en histonmetyltransferase ble det først funnet at SETDB1 fortsatte å dempe de transponerbare elementene (TEs) som fører til produksjon av dsRNA ved akutt myeloid leukemi (AML) [104]. SETDB1 er lokalisert ved et ofte forsterket kromosomområde i mange andre solide svulster, kromosom 1q21.3, som også var implisert i dårligere tumorprognose ved brystkreft [105]. Amplifikasjonen av SETDB1 (1q21.3) i svulster er assosiert med immunekskludering og motstand mot immunkontrollpunktblokade [106]. SETDB1-tap undertrykker latente TE-avledede regulatoriske elementer, immunstimulerende gener og TE-kodede retrovirale antigener i disse regionene og utløser TE-spesifikke cytotoksiske T-celleresponser in vivo. Ved å bruke melanom og tykktarmskreft som modeller, Zhang et al. avdekket at KDM5B-en H3K4-demetylase-rekrutterer H3K9-metyltransferase SETDB1 for å undertrykke endogene retroelementer på en demetylase-uavhengig måte [107]. Selv om det gjenstår å avgjøre om disse epigenetiske reguleringene ofte forekommer i tykktarmskreft, gir den virale mimikken indusert av epigenetisk intervensjon en tilsynelatende strategi for å utløse en robust IFN-respons og antitumorimmunitet i TME. Påfallende nok bestemmer ERV-regulering også T-hjelpercelleavstamningens integritet. I immune T-hjelpeceller kontrollerer SETDB1 avsetningen av det restriktive H3K9me3-merket ved et begrenset og celletypespesifikt sett med endogene retrovirus plassert i nærheten av gener involvert i immunologiske prosesser [108]. Disse retrotransposonene fungerer som T1-genforsterkere eller påvirker T1-genets cis-regulerende elementer. Ved å undertrykke en rekke ERV-er for å forme og styre T1-gennettverket, sikrer H3K9me3-avsetning av SETDB1 T-cellelinjetroskap.

Fig. 3 Epigenetisk regulering av immunresponsen i tumormikromiljøet. DNA-metylering og histonmodifikasjon regulerer tumorimmunresponsen i TME. De epigenetiske mekanismene for DNA-metylering indusert av DNMT, transkripsjonsundertrykkelse av EZH2 og HDAC spiller avgjørende roller i immunrelatert signalinaktivering, immuncellerekruttering, antigenbehandling og presentasjon, og immuncelleutmattelse ved å undertrykke uttrykket av ERV-er, MHC I-gener , antigenbehandlingsmaskineri og krefttestisantigener i TME. TME: tumormikromiljø; IFN: interferoner

IFN- binder seg til interferon-gamma-reseptorer (IFNGRs) og aktiverer Janus kinase (JAK)-signaltransduseren og aktivator for transkripsjon (STAT), som modulerer immunresponsen ved å aktivere et IFN-stimulert gen (ISG) transkripsjonsprogram. Tilstedeværelsen av en IFN- --responsiv gensignatur forutsier en bedre respons på immunterapi sammenlignet med svulster som mangler IFN-signaturen [109]. Epigenetiske histonmodifikasjoner og DNA-metylering er nært involvert i reguleringen av IFN-signalveien ved kolorektal kreft. Tumorproduksjon av CXCL9 og CXCL10, som er kjemokiner av T1-type, kan undertrykkes av enten forsterker av zest-homolog 2 (EZH2, en kjerne av PRC2-komplekset)-mediert histon H3 lysin 27 trimetylering eller DNA-metyltransferase 1 ( DNMT1)-indusert DNA-metylering, som deretter resulterer i mindre rekruttering av IFN- -produserende immunceller [110]. Motsatt fremmer ARID1A, et kjernemedlem av SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) komplekset, tumoruttrykk av CXCL9 og CXCL10 [111]. Genetisk mangel på ARID1A har blitt rapportert å resultere i en reduksjon i kromatintilgjengelighet ved disse kjemokinstedene i kolorektale kreftceller. ARID1A interagerer med EZH2 gjennom karboksylterminalen, og forhindrer EZH2 i å hemme IFN-signalmediert genuttrykk. Dessuten oppdaget vårt tidligere arbeid at EZH2 kan undertrykke IFN-signalveien ved direkte å dempe uttrykket av interferon-reseptor 1 (IFNGR1) [112] og ISG-aktivering [113], noe som førte til at kreftceller var ufølsomme for IFN-behandling eller resistent mot henholdsvis trastuzumabbehandling. Forbedringer av tumorantigenisitet Avvikende epigenetiske mekanismer som driver dysreguleringen av gener involvert i prosessering eller presentasjon av tumorantigener, essensielle for T-celleaktivering, er et tilbakevendende kjennetegn ved kreftceller som rømmer fra immunovervåking. I tillegg til å aktivere IFN-signalering, øker DNMT som 5-azacytidin, decitabin og guade cita bine, som induserer global hypometylering, uttrykket av MHC klasse I-gener og PD-L1 betydelig [114, 115]. I tillegg kan DNMTi også øke ekspresjonen av cancer-testis-antigener (CTA), lovende immunterapimål som MAGE-11 og NY-ESO-1 som uttrykkes i tidlige embryonale celler, men undertrykkes i modne somatiske celler på grunn av promoter CpG-øy-DNA-metylering [116, 117]. I kreftceller er deacetylering av histonlysinrester ofte knyttet til hypermetylerte og undertrykte gener. Histondeacetylasehemmere (HDACis), som trichostatin A (TSA), gjenoppretter genuttrykk ved å målrette mot disse regionene. HDACer har vist seg å øke ekspresjonen av forskjellige antigenbearbeidende maskinkomponenter, som TAP-1, TAP-2, LMP-2 og tapa sin. Behandling av metastatiske kreftceller med TSA øker MHC klasse I-ekspresjon på celleoverflaten, noe som funksjonelt oversetter til økt sårbarhet for dreping av antigenspesifikke CTLer [118]. PRC2 ble også rapportert å dempe MHC-I-antigenprosesserings- og presentasjonsveien og unnvike immunovervåking. Farmakologisk hemming av EED eller EZH2 og EZH1 reverserer demping av disse banene, noe som fører til reetablering av effektiv T-celle-mediert antitumorimmunitet.

Reversert immunutmattelse

Tumorinfiltrerende lymfocytter, spesielt cytotoksiske CD8+T-celler (CTL), viser ofte dysfunksjon og utmattelse på grunn av den vedvarende eksistensen av antigenstimulering og andre faktorer i TME, som hypoksi og metabolsk stress [119]. De mister ofte kapasiteten til å produsere cytokiner som tumornekrosefaktor-, IFN- og interleukin (IL)-2, men beholder uttrykket av hemmende reseptorer som programmert celledødsprotein (PD)-1, lymfocyttaktiveringsgen (LAG)-3 eller T-celle-immunoglobulin og mucin-domene-inneholdende (TIM)-3 [120, 121]. Spesifikke kromatintilgjengelige områder knyttet til en endret transkripsjonsprofil finnes i CD8+T-celleutmattelse, inkludert berikelse for gener i interferonsignalering, PD-1-signalering og cytokin-IL-10-responsen [122]. Blokkering av immunkontrollpunkt, som anti-PD-1 antistoffbehandling, har vist seg å delvis reversere utmattelse av CD8+T-celler; Imidlertid begrenser omfattende epigenetisk omprogrammering under utmattelse av T-celler, som er vesentlig forskjellig fra effektor- og minne-T-celler, den varige suksessen til immunterapier [123]. Ved å karakterisere de kritiske epigenetiske omprogrammeringsmekanismene for T-celleutmattelse, kan utmattelsesstatusen være reversibel [124–127]. Ghoneim et al. demonstrerte at epigenetiske endringer introdusert av DNA-metyltransferase DNMT3A er nødvendige for å erverve en utmattet fenotype [126]. DNMT3A metylerer tusenvis av gener de novo, hvorav mange er kritiske for effektor CD8+T-cellefunksjon. En studie av utmattede CD8+T-celler hos mennesker og en musemodell for kronisk virusinfeksjon av Sen et al. avslørte at et tilstandsspesifikt epigenetisk landskap organisert i funksjonelle moduler av forsterkere er nødvendig for utmattelse [124]. Ved å bruke et in vitro-system som modellerer utmattelse av menneskelige T-celler, rapporterte våre data nylig at hypoksi i TME induserer transkripsjonsundertrykkelse av immuneffektorene IFN-, tumornekrosefaktor (TNF) og granzym B, noe som resulterer i immuneffektorcelledysfunksjon og -resistens. til immunterapi [128]. Videre er kromatin-remodelleringen håndhevet av HIF1-interaksjon med HDAC1 og påfølgende avhengighet av PRC identifisert som en avgjørende epigenetisk mekanisme som gir immuneffektorundertrykkelse. I tillegg, under kontinuerlig stimulering med tumorantigen, induserer hypoksi ytterligere TIM-3 og ITGIT for å potensere T-celleutmattelse på en HIF-1 -uavhengig måte. I tillegg kan mikromiljøstressorer koordinert med T-cellereseptorstimulering og PD-1-signalering fremme terminal utmattelse av T-celler gjennom epigenetisk omprogrammering som et resultat av mitokondriell dysfunksjon [129].

Implikasjoner av epigenetiske modulatorer i kreftintervensjon

Mange studier har fokusert på å evaluere kombinasjoner av immunterapier med ulike terapier, inkludert kjemoterapi, strålebehandling og målrettet terapi, for å øke betennelsen i CTLs [130]. Med ideen om å konvertere "kalde svulster" til "varme svulster", gir epigenetisk terapi en unik mulighet til å omforme TME fra immunsuppressiv til immunopermissiv ved å regulere stromale og immunceller via flere mekanismer [91]. Flere prekliniske studier har oppdaget at epigenetiske midler kan gjenopplive immunresponsen i ulike tumortyper. Som diskutert i de forrige avsnittene, kan DNA-hypometylerende midler som DNMTi (5-AZA), EZH2-hemmere eller HDACi (TSA) forbedre effekten av ICB ved å redusere immunundertrykkelse gjennom initiering av type I IFN-respons via dsRNA produksjon. 5-AZA økte infiltrasjonen av både CD8+T- og naturlige dreperceller (NK) og reduserte prosentandelen av makrofager og MDSC-er i TME. Interessant nok, Zhou et al. nylig avslørt at p53-aktivering av MDM2-hemmere induserte type I IFN-responsen, opphevet tumorimmununnvikelse og fremmer antitumorimmunitet på en LSD1-- og DNMT1--avhengig måte [131]. Betydningen av p53 under kreftprogresjon er utvetydig siden mer enn halvparten av alle sporadiske krefttilfeller viser p53-dysfunksjon. Videre induserte MDM2-hemmeren ALRN-6924 en viral mimikkrespons og tumorbetennelsessignaturgener hos melanompasienter, noe som ga en begrunnelse for den synergistiske strategien til MDM2-hemmere og immunterapi. I tillegg, i brysttumormodeller hos mus (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) og pasienter med bryst- og tykktarmskarsinom, reduserte behandling med CDK4/6-hemmere DNMT1-ekspresjon, noe som resulterte i hypometylering av immunrelaterte gener, og forbedret antitumorimmunitet ved både å fremme antigenpresentasjon og redusere Treg-celleekspansjon [132]. Disse hendelsene fremmet til slutt fjerning av tumorceller av cytotoksiske T-celler, som kunne forbedres ytterligere ved å legge til immunkontrollpunktblokkade (anti-PD-L1), og åpnet dermed en ny vei for å behandle kreft ved kombinasjonsregimer som omfatter CDK4/6-hemmere og immunterapier.

Interessant nok spiller mange epigenetiske modulasjonsmidler roller i forskjellige aspekter av immunmodulasjoner. For eksempel kan DNMTi initiere type I IFN-respons og har funksjoner i å regulere tumorantigenpresentasjon. HDACis kan gjenopprette tumorantigenekspresjon og reversere utmattelse av T-celler. Selv om disse funksjonene kan spilles under forskjellige sammenhenger, er det interessant å finne ut hvordan man kan utnytte dem for å øke antitumorimmuniteten. I noen tilfeller kan kombinasjonen av forskjellige epigenetiske midler pluss ICB gi den beste antitumoreffekten. For eksempel gir en trippelkombinasjon av DNMTi/HDACi pluss immunkontrollpunkthemmeren -PD-1 den mest forlengede totale overlevelsen i en eggstokkreftmodell [133]. Tilsvarende ble histon-deacetylase 6 (HDAC6)-hemmere med forbedret antitumorimmunitet av antiPL-L1-immunterapi nylig utviklet for melanombehandling [134]. En bekymring er at mange epigenetiske hemmere har vist seg å begrense T-cellevekst, noe som kan kompromittere den langsiktige effektiviteten til immunterapi som er avhengig av en vedvarende T-cellepopulasjon. Hemming av EZH2, for eksempel, har vist seg å svekke T-cellefunksjonen [135]. EZH2 er nødvendig for å generere og vedlikeholde minne-T-celler, som er ansvarlige for effektor-T-celleproduksjon og antitumoraktivitet. Som konklusjon er det nødvendig med mer forskning for å avgjøre om fordelen ved å kombinere epigenetisk terapi og immunterapi er avhengig av typen kreft eller andre omstendigheter. Nylig har mange strategier som kombinerer epigenetisk terapi og immunterapi blitt evaluert i en rekke kliniske studier (oppsummert i tabell 1), som kan forbedre klinisk praksis i fremtiden.

Avsluttende kommentarer

Oppsummert diskuterer denne gjennomgangen bredt nyere studier som utforsker de komplekse interaksjonsnettverkene på tvers av nøkkelcellekomponenter i TME, som består av CAF, tumorceller og immunceller. Gjensidig krysstale mellom forskjellige cellepopulasjoner bestemmer til slutt tumorprogresjon via forskjellige "mellommassasjeapparater". Epigenetisk dysfunksjon har dukket opp som et nytt kjennetegn på kreft. Selv om dyptgående forskning har indikert den kritiske påvirkningen av epigenetisk regulering på kreftceller, har økende bevis pekt på de andre tiltalende egenskapene til epigenetiske modulatorer i å omforme TME, spesielt fra perspektivet til å skape en tumor-favoritt immunsuppressiv tilstand. Som utfyllende nevnt ovenfor, bidrar ulike epigenetiske modulatorer til immununnvikelse, og derfor kan målretting mot dem med små molekyler øke immunresponsen. Dermed presenterer disse funnene en lovende strategi for å kombinere epi-medikamenter med andre terapier, slik som immunkontrollpunktblokkade (ICB) terapi, som krever en immun-permissiv TME som forutsetning for vellykket behandling. Dessuten, mens ICB-terapi utvilsomt ble et av de kraftigste verktøyene for å behandle flere kreftformer med en varig respons og akseptabel toksisitet, viste opptil omtrent 85 % av pasientene egen eller ervervet resistens mot ICB, noe som sterkt begrenser dens nytte i klinikken. Derfor fortjener identifiseringen av epigenetiske markører som kan forutsi pasienter som drar nytte av ICB-behandling videre undersøkelser i fremtiden.

Tabell 1 Klinisk studie som kombinerer epigenetiske målrettinger med immunterapier

Tabell 1 (fortsettelse)

Referanser

1. Paget S. Fordelingen av sekundære vekster i brystkreft. Kreftmetastase rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Hypotesen "frø og jord" gjenopptatt. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Svulstens mikromiljø. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Humane DNA-metylomer ved baseoppløsning viser utbredte epigenomiske forskjeller. Natur. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromal bidrag til kolorektal krefttranskriptom. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Stromal genuttrykk forsvarer dårlige prognose subtyper i kolorektal kreft. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Konsensusmolekylære undertyper av tykktarmskreft. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Immun- og stromal klassifisering av kolorektal kreft er assosiert med molekylære subtyper og relevant for presisjonsimmunterapi. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. STC1-ekspresjon av kreftassosierte fibroblaster driver metastasering av kolorektal kreft. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Kolorektale kreftceller aktiverer tilstøtende fibroblaster, noe som resulterer i FGF1/FGFR3-signalering og økt invasjon. Am J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v 6 spiller en toveis reguleringsrolle mellom tykktarmskreftceller og kreftassosierte fibroblaster. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C og SF/HGF produsert av myofibroblaster in vitro gir konvergerende pro-invasive signaler til humane tykktarmskreftceller gjennom RhoA og Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Balansen mellom stromal BMP-signalering mediert av GREM1 og ISLR driver kolorektal karsinogenese. Gastroenterologi. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. De allsidige rollene til kreftassosierte fibroblaster i kolorektal kreft og terapeutiske implikasjoner. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Kreftassosierte fibroblaster produserer Netrin-1 for å kontrollere kreftcellenes plastisitet. Cancer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Rollen til kreftassosierte stromale fibroblaster i metastatisk tykktarmskreft til leveren og deres ekspresjonsprofiler. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Leverkarsinomassosierte fibroblaster fremmer en adaptiv respons i kolorektale kreftceller som hemmer spredning og apoptose: ikke-resistente celler dør ved ikke-apoptotisk celledød. Neoplasi. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Kolorektale kreftassosierte fibroblaster fremmer metastaser ved å oppregulere LRG1 gjennom stromal IL-6/STAT3-signalering. Celledød Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interaksjon med tykktarmskreftceller hyperaktiverer TGF-signalering i kreftassosierte fibroblaster. Onkogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Hypoksisk tumormikromiljø aktiverer GLI2 via HIF-1alfa og TGF-beta2 for å fremme kjemoresistens ved kolorektal kreft. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Endoglin-ekspresjon på kreftassosierte fibroblaster regulerer invasjon og stimulerer kolorektal kreftmetastase. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 og Stat3 er nødvendig for overlevelse av tarmepitelceller og utvikling av kolitt-assosiert kreft. Kreftcelle. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 er det dominerende IL-6-familiens cytokin under gastrointestinal tumorigenese og kan målrettes terapeutisk. Kreftcelle. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. STAT3-aktivering gjennom IL-6/IL-11 i kreftassosierte fibroblaster fremmer utvikling av kolorektal tumor og korrelerer med dårlig prognose. Mage. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Avhengighet av kolorektal kreft av et TGF- -drevet program i stromaceller for metastaseinitiering. Kreftcelle. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin fremmer kolorektal tumorigenese gjennom Integrin-FAK-Src-vei-mediert YAP/TAZ-aktivering. Cell Rep. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 frigitt av tykktarmskreftassosierte fibroblaster er avgjørende for tumorangiogenese: anti-interleukin-6-reseptorantistoff undertrykt angiogenese og hemmet tumor-stroma-interaksjon. Br J Kreft. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Det inflammatoriske cytokinet IL-6 induserer FRA1-deacetylering som fremmer stammelignende egenskaper for kolorektal kreft. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Leitzki A, et al. Målretting av kolorektal kreft via mikromiljøet ved å hemme IGF-1 reseptor-insulinreseptorsubstrat og STAT3-signalering. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Wnt-aktivitet forsvarer tykktarmskreftstamceller og reguleres av mikromiljøet. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Tumormikromiljøet fremkaller medfødt resistens mot RAF-hemmere gjennom HGF-sekresjon. Natur. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. Kreftassosiert fibroblaster-avledet WNT2 øker tumorangiogenese ved tykktarmskreft. Angiogenese. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Kreftassosierte fibroblaster skiller ut Wnt2 for å fremme kreftprogresjon i tykktarmskreft. Cancer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Differensiell regulering av metyleringsregulerende enzymer av senescent stromaceller driver kolorektal kreftcellerespons på DNA-demetylerende legemidler. Stamceller Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Stromal induksjon av BRD4-fosforylering resulterer i kromatinremodellering og BET-hemmerresistens ved kolorektal kreft. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Prostatakreftassosierte SPOP-mutasjoner gir resistens mot BET-hemmere gjennom stabilisering av BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Iboende BET-hemmerresistens i SPOP-mutert prostatakreft er mediert av BET-proteinstabilisering og AKT-mTORC1-aktivering. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Motstridende effekter av krefttypespesifikke SPOP-mutanter på BET-proteinnedbrytning og følsomhet for BET-hemmere. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. BET-bromdomenehemming fremmer antitumorimmunitet ved å undertrykke PD-L1-ekspresjon. Cell Rep. 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. BET-bromdomenehemming forbedrer T-cellens utholdenhet og funksjon i adoptive immunterapimodeller. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Bromodomain protein BRD4 styrer og opprettholder CD8 T-celledifferensiering under infeksjon. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. CAFs utskilte eksosomer fremmer metastase og kjemoterapiresistens ved å øke cellestammen og epitel-mesenkymal overgang i kolorektal kreft. Mol Kreft. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Karsinomassosierte fibroblaster fremmer stammen og kjemoresistensen av tykktarmskreft ved å overføre eksosomal lncRNA H19. Teranostikk. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Langt ikke-kodende RNA CCAL overført fra fibroblaster av eksosomer fremmer kjemoresistens av kolorektale kreftceller. Int J Kreft. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF regulerer svulst-suppressor p53 negativt gjennom Stat3/ID1/MDM2 i kolorektal kreft. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Epigenetisk bryter driver konverteringen av fibroblaster til proinvasive kreftassosierte fibroblaster. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivering av AZIN1 RNA-redigering er en ny mekanisme som fremmer det invasive potensialet til kreftassosierte fibroblaster i tykktarmskreft. Kreft Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Kjemoterapi aktiverer kreftassosierte fibroblaster for å opprettholde kolorektale kreftinitierende celler ved IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Målretting av CAFer for å overvinne terapeutisk motstand mot kreft. Krefttrender. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Kreftassosierte fibroblaster som medskyldige for å gi terapeutisk resistens ved kreft. Resist mot kreftmedisin. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF-biologi i kreftprogresjon og immunterapi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Den transkripsjonelle aktivatoren Gli2 modulerer T-cellereseptorsignalering gjennom demping av AP-1- og NFκB-aktivitet. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog-signalering induserer PD-L1-ekspresjon og tumorcelleproliferasjon i magekreft. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 regulerer TGF- 1 i humane CD4+ T-celler: implikasjoner i kreft og HIV-patogenese. PLoS EN. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI-signalering i tumorimmunitet – nye terapeutiske muligheter og kliniske implikasjoner. Cell Commun Signal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Målrettet hypoksi-reduksjon gjenoppretter T-cellebetennelse og sensibiliserer prostatakreft for immunterapi. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Encellet RNA-sekvensering av tumorinfiltrerende NK-celler avslører at hemming av transkripsjonsfaktor HIF-1alfa frigjør NK-celleaktivitet. Immunitet. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. En mekanisme for hypoksi-mediert flukt fra adaptiv immunitet i kreftceller. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mitokondrielt stress indusert av kontinuerlig stimulering under hypoksi driver raskt utmattelse av T-celler. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 fremmer angiogenese ved å modulere endotelial TGF-signalering. Natur. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: en fremvoksende aktør innen sykdomspatogenese. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. DNA fra nøytrofile ekstracellulære feller fremmer kreftmetastase via CCDC25. Natur. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofiler i kreft: heterogene og mangefasetterte. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Karakteriserende mangfold i det tumorimmune mikromiljøet av distinkte underklasser av gastroøsofageale adenokarsinomer. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Kalde svulster: en terapeutisk utfordring for immunterapi. Front Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Det utviklende landskapet av biomarkører for sjekkpunkthemmer immunterapi. Nat Rev Kreft. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Virkningen av den ekstracellulære matrisen på betennelse. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. T-celleekskludering, immunprivilegium og tumormikromiljøet. Vitenskap. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Kreftassosierte fibroblaster og deres innflytelse på tumorimmunitet og immunterapi. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Kreftassosierte fibroblaster aktiveres i begynnende neoplasi for å orkestrere tumorfremmende betennelse på en NF-kappaB-avhengig måte. Kreftcelle. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK og JAK1 signalering samarbeider for å kontrollere actomyosin kontraktilitet i tumorceller og stroma. Kreftcelle. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta retter seg direkte mot cytotoksiske T-cellefunksjoner under tumorunndragelse av immunovervåking. Kreftcelle. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Kreftassosierte fibroblaster induserer antigenspesifikk sletting av CD8+T-celler for å beskytte tumorceller. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Avduking av en CD70-positiv undergruppe av kreftassosierte fibroblaster merket av promigrerende aktivitet og blomstrende regulatorisk T-celleakkumulering. Onkoimmunologi. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Tumorinflterende regulatoriske T-celler stimulerer brystkreftmetastase gjennom RANKL-RANK-signalering. Natur. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenkymale stamceller i tumorstroma fremmer brystkreftmetastaser. Natur. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Konvertering av perifere CD4+CD25- naive T-celler til CD4+CD25+ regulatoriske T-celler ved TGF-beta-induksjon av transkripsjonsfaktor Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktat modulerer CD4(+) T-cellepolarisering og induserer et immunsuppressivt miljø, som opprettholder prostatakarsinomprogresjon via TLR8/miR21-aksen. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta undertrykker type 2-immunitet mot kreft. Natur. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP fremmer immunsuppresjon av kreftassosierte fibroblaster i tumormikromiljøet via STAT3–CCL2-signalering. Kan Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF-er former myeloid-avledede suppressorceller for å fremme stamness av intrahepatisk kolangiokarsinom gjennom 5-lipoksygenase. Hepatologi. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. En selektiv HDAC8-hemmer potenserer antitumorimmunitet og effektiviteten av immunkontrollpunktblokkade i hepatocellulært karsinom. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Målretting mot kreftassosiert fibroblast-utskilt WNT2 gjenoppretter dendritisk cellemediert antitumorimmunitet. Mage. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Enkeltcelleanalyser informerer om mekanismer for myeloid-målrettede terapier ved tykktarmskreft. Celle. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Kreftassosierte fibroblaster forsterker tumorassosiert makrofagberikelse og undertrykker NK-cellefunksjon ved kolorektal kreft. Celledød Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Stromal-drevet og amyloid beta-avhengig induksjon av nøytrofile ekstracellulære feller modulerer tumorvekst. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Kolorektale karsinom-avledede fibroblaster modulerer naturlig drepende celle fenotype og antitumor cytotoksisitet. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Hepatocellulært karsinom-assosierte fibroblaster utløser NK-celledysfunksjon via PGE2 og IDO. Kreft Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Melanom-assosierte fibroblaster modulerer NK-celles fenotype og antitumor cytotoksisitet. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Differensiell genuttrykk av tumorinfiltrerende CD33(+) myeloidceller i avansert versus tidlig stadium kolorektal kreft. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Slå kalde svulster varme: fra molekylære mekanismer til kliniske applikasjoner. Trender Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Forbigående lave doser av DNA-demetylerende midler utøver varige antitumoreffekter på hematologiske og epiteliale tumorceller. Kreftcelle. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Hemming av DNA-metylering forårsaker en interferonrespons i kreft via dsRNA inkludert endogene retrovirus. Celle. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Endringer i immunrespons av ikke-småcellet lungekreft med azacytidin. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Undertrykkelse av STING-signalering gjennom epigenetisk demping og missense-mutasjon hindrer DNA-skademediert cytokinproduksjon. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Undertrykkelse av STING assosiert med LKB1-tap i KRAS-drevet lungekreft. Kreft Oppdag. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Tilbakevendende tap av STING-signalering ved melanom korrelerer med mottakelighet for viral onkolyse. Kan Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulering av STING-signalering i kolorektalt karsinom begrenser DNA-skaderesponser og korrelerer med tumorigenese. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetisk oppvåkning av viral mimikk i kreft. Kreft Oppdag. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogene retroelementer og viral mimikkrespons i kreftterapi og cellulær homeostase. Kreft Oppdag. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. DNA-demetylerende midler retter seg mot kolorektale kreftceller ved å indusere viral mimikk ved endogene transkripsjoner. Celle. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1-ablasjon stimulerer antitumorimmunitet og muliggjør sjekkpunktblokkering. Celle. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. EZH2-hemming aktiverer en dsRNA-STING-interferon-stressakse som potenserer respons på PD-1-sjekkpunktblokkade ved prostatakreft. Nat Cancer. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Demping av retrotransposoner av SETDB1 hemmer interferonresponsen ved akutt myeloid leukemi. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Kromosom 1q21.3-amplifikasjon er en sporbar biomarkør og handlingsdyktig mål for tilbakefall av brystkreft. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetisk lyddemping av SETDB1 undertrykker tumors iboende immunogenisitet. Natur. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B fremmer immununnvikelse ved å rekruttere SETDB1 for å dempe retroelementer. Natur. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Histonmetyltransferase SETDB1 kontrollerer T-hjelpercelle-avstamningens integritet ved å undertrykke endogene retrovirus. Immunitet. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. IFN-gamma-relatert mRNA-profil forutsier klinisk respons på PD-1-blokade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetisk demping av kjemokiner av typen TH1- former tumorimmunitet og immunterapi. Natur. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Epigenetiske drivermutasjoner i ARID1A former kreftimmunfenotype og immunterapi. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-mediert inaktivering av IFN-gamma-JAK-STAT1-signalering er et effektivt terapeutisk mål ved MYC-drevet prostatakreft. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. IFI16-avhengig STING-signalering er en avgjørende regulator av anti-HER2-immunrespons ved HER2+ brystkreft. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Ekspresjon av HLA klasse I antigener og gjenoppretting av antigenspesifikk CTL-respons i melanomceller etter 5-aza-2'-deoksycytidinbehandling. Int J Kreft. 2001;94(2):243–51.Side 16 av 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Hemming av DNA-metylering aktiverer kreft-testis-antigener og ekspresjon av antigenprosesserings- og presentasjonsmaskineriet i tykktarms- og eggstokkreftceller. PLoS EN. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Økt ekspresjon av androgenreseptorkoregulator MAGE-11 i prostatakreft ved DNA-hypometylering og syklisk AMP. Mol Cancer Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Promotoravhengig mekanisme som fører til selektiv hypometylering innenfor 5'-regionen av genet MAGE-A1 i tumorceller. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetisk forbedring av antigenbehandling og presentasjon fremmer immungjenkjenning av svulster. Kan Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Tumormikromiljøet er en metabolsk barriere for effektor-T-celler og immunterapi. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekylær og cellulær innsikt i T-celleutmattelse. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T-celledifferensiering ved kronisk infeksjon og kreft: funksjonell tilpasning eller utmattelse? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Undergrupper av utmattede CD8(+) T-celler medierer differensielt tumorkontroll og reagerer på sjekkpunktblokade. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetisk stabilitet av utmattede T-celler begrenser holdbarheten til gjenopplivning ved PD-1-blokade. Vitenskap. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Det epigenetiske landskapet av T-celleutmattelse. Vitenskap. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Definere T-celletilstander assosiert med respons på sjekkpunktimmunterapi ved melanom. Celle. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. De novo epigenetiske programmer hemmer PD-1 blokademediert T-celleforyngelse. Celle. 2017;170(1):142–57.