Intranasal insulinadministrasjon for å forhindre forsinket nevrokognitiv gjenoppretting og postoperativ nevrokognitiv lidelse Del 1

Abstrakt

Forsinket nevrokognitiv utvinning og postoperative nevrokognitive lidelser er store komplikasjoner ved kirurgi, sykehusinnleggelse og anestesi som får økende oppmerksomhet. Forekomsten deres er rapportert å være 10–80 prosent etter hjertekirurgi og 10–26 prosent etter ikke-hjertekirurgi. Noen av risikofaktorene inkluderer høy alder, utdanningsnivå, historie med diabetes mellitus, underernæring, perioperativ hyperglykemi, dybde av anestesi, blodtrykkssvingninger under kirurgi, kroniske luftveissykdommer, etc. Vitenskapelig bevis tyder på en årsakssammenheng mellom anestesi og forsinket nevrokognitiv effekt. utvinning eller postoperative nevrokognitive lidelser, og ulike patofysiologiske mekanismer er foreslått: mitokondriell dysfunksjon, nevroinflammasjon, økning i tau-proteinfosforylering, akkumulering av amyloid-protein, etc. Insulinreseptorer i sentralnervesystemet har en ikke-metabolsk rolle og virker gjennom en nevromodulatorlignende virkning, mens interaksjon mellom anestetika og insulinreseptorer i sentralnervesystemet kan bidra til anestesi-indusert forsinket nevrokognitiv utvinning eller postoperative nevrokognitive lidelser. Akutt eller kronisk intranasal insulinadministrasjon, som ikke påvirker blodsukkerkonsentrasjonen, ser ut til å forbedre arbeidsminnet, verbal flyt, oppmerksomhet, gjenkjennelse av objekter osv., i dyremodeller, kognitivt friske mennesker og hukommelsessvekkede pasienter ved å gjenopprette insulinet reseptorsignalvei, dempende anestesi-indusert tau-proteinhyperfosforylering, etc. Denne oversikten tar sikte på å rapportere prekliniske og kliniske bevis på implikasjonen av intranasal insulin for å forhindre endringer i hjernens molekylære mønster og/eller nevroadferdssvikt, som påvirker anestesi-indusert forsinket nevrokognitiv utvinning eller postoperative nevrokognitive lidelser.

Nøkkelord

intranasal insulin; postoperativ kognitiv dysfunksjon; nevrobeskyttelse;Cistanche-fordeler.

Klikk her for å kjøpeCistanche kosttilskudd

Introduksjon

Nomenklaturen for postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) er ikke definert i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disease (DSM-5), og dette har vært assosiert med begrensninger som en inkonsekvent definisjon og følgelig anerkjennelse av ikke-anestesispesialister [1 ,2]. For å lette bred anerkjennelse ble ny terminologi på linje med DSM-5 tatt i bruk. Den kliniske nomenklaturen ble foreslått endret fra POCD til forsinket nevrokognitiv utvinning (DNR) for nevrokognitiv svekkelse identifisert fra 7 til 30 dager postoperativt og postoperativ nevrokognitiv lidelse (pNCD) fra den 30. postoperative dagen til den 12. postoperative måneden [1].

DNR og pNCD er store komplikasjoner ved kirurgi, sykehusinnleggelse og anestesi som får økende oppmerksomhet [3–5]. Forekomsten deres avhenger av typen kirurgi, kognitive ytelsestester, tidspunkt for postoperativ vurdering og spesifisitet og sensibilitet til de kognitive testene [6]. Det er rapportert å være omtrent 11 prosent etter ikke-kardial kirurgi og 60 prosent hos hjertekirurgiske pasienter [4]. Denne kognitive nedgangen er assosiert med dårligere restitusjon, økt bruk av sosial økonomisk hjelp og høyere dødelighet [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 måneder etter anestesi er det mye vitenskapelig bevis som tyder på en årsakssammenheng mellom anestesi og DNR/pNCD innen 6 måneder postoperativt, og ulike patofysiologiske mekanismer er foreslått: mitokondriell dysfunksjon, nevroinflammasjon, kalsiumdysregulering, økning i tau-proteinfosforylering, akkumulering av amyloid- (A ) protein, etc. [8–12]. Farmakologiske og ikke-farmakologiske tilnærminger har blitt foreslått for å redusere eller forhindre forekomsten av DNR/pNCD [8].

Effektene av Cistanche

Sentralnervesystemets insulinreseptorer (CNS-IR) har den høyeste konsentrasjonen i thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala og parahippocampal gyrus; middels konsentrasjon i lillehjernen, hjernebarken og caudatkjernen; og den laveste konsentrasjonen i substantia nigra, rød kjerne, hvit substans og cerebrale peduncles [13,14]. Nedregulering av insulintransport gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og dysregulering av insulinreseptoren (IR) intracellulær kaskade som oppstår hos pasienter med DM er assosiert med en høyere risiko for Alzheimers sykdom (AD) på grunn av A-peptidakkumulering og økt neuronal tau-proteinfosforylering [15]. Den karakteristiske fordelingen av CNS-IR og den påviste assosiasjonen mellom IR-dysregulering og kronisk kognitiv svikt (som rapportert hos pasienter med AD) antyder en ikke-metabolsk rolle av insulin i kognitiv ytelse, hukommelse og nevromodulering [16]. Denne rollen kan indikere at CNS-IRer fungerer som nevromodulatorlignende mediatorer, og dette kan delvis forklare hvordan interaksjonen mellom anestetika og CNS-IR kan bidra til anestesi-indusert DNR/pNCD [13,17]. Perioperativ intranasal insulinadministrasjon, muligens med en direkte virkning på IR-er, er bevist å gjenopprette mer effektiv signalering, og dermed forhindre utbruddet av DNR/pNCD [18,19]. Denne narrative gjennomgangen ble utført gjennom et litteratursøk i PubMed, EMBASE og SCOPUS online medisinske databaser, inkludert bare artikler på engelsk. Følgende søkeord ble brukt: anestesi, forsinket nevrokognitiv restitusjon, postoperativ nevrokognitiv lidelse, intranasal insulin, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Denne gjennomgangen tar sikte på å rapportere prekliniske og kliniske bevis på implikasjonen av intranasal insulin for å forhindre endringer i hjernens molekylære mønster og/eller nevroatferdssvikt, som påvirker anestesi-indusert DNR/NCD.

Preklinisk bevis

Flere prekliniske studier har tatt for seg den terapeutiske rollen til intranasal insulin i å forhindre post-anestesi endringer i hjernens molekylære mønster og/eller nevroatferdssvikt i dyremodeller (tabell 1).

En studie publisert i 2014 undersøkte effekten av intranasal insulin på anestesi-indusert hyperfosforylering av tau-protein i hjernevevet til 3xTg-AD-mus, en vanlig brukt transgen modell av AD [20]. Intranasal insulin eller saltvann (som kontroll) ble administrert daglig i 3xTg-AD og villtype mus i syv påfølgende dager. Etter syv dager ble anestesi indusert med intraperitoneal propofol eller intralipid (som kontroll). Hjernevev ble deretter forberedt for Western blot og immunhistokjemiske analyser. Hos mus bedøvet med propofol var det en markert økning i fosforyleringsstatusen til tau-protein sammenlignet med kontroller; dessuten ble daglig intranasal insulinadministrasjon før anestesi funnet å være assosiert med betydelig lavere fosforyleringsnivåer av tau-protein sammenlignet med saltvann. Disse funnene representerer det første beviset som støtter at intranasal insulin kan lindre anestesi-indusert DNR, pNCD og AD-lignende histologiske endringer i hjernen.

I 2016 og 2017 publiserte den samme gruppen to studier om effekten av intranasal insulin for å forhindre anestesi-indusert romlig læring og hukommelsessvikt hos mus [21,22]. Den første hadde som mål å rapportere om forbehandling med intranasal insulin kunne forhindre anestesi-induserte underskudd i romlig læring, hukommelse og hyperfosforylering av tau-protein [21]. Intranasal insulin eller saltvann (som kontroll) ble administrert daglig i villtype mus i syv påfølgende dager. Dagen etter at siste dose ble administrert, ble anestesi indusert med intraperitoneal propofol eller intralipid (som kontroll), etterfulgt av 2,5 prosent sevofluran-inhalasjon i 1 time. Mus ble ofret til forskjellige tider (umiddelbart 24 timer eller 5 dager etter anestesi), og hjernevev ble forberedt for Western blot og immunhistokjemiske analyser, mens Morris vannlabyrint-test ble brukt til å evaluere musenes romlige læring og hukommelse. Anestesi-behandlede mus viste høyere fosforyleringsnivåer av tau-protein og svekkelse i romlig læring og hukommelse sammenlignet med ikke-bedøvede kontroller. Dessuten ble anestesi-indusert hyperfosforylering av tau-protein i hjerneprøvene og svekkelse i romlig læring og hukommelse både forhindret hos mus behandlet med intranasal insulin administrert før anestesi sammenlignet med kontroller. Studien publisert i 2017 hadde som mål å teste effekten av intranasal insulinadministrering og anestesieksponering på nevroatferdsytelse som romlig læring og hukommelse hos mus i forskjellige aldre og tilstander [22]. Intranasal insulin ble administrert i tre påfølgende dager og ble fulgt av anestesi indusert med intraperitoneal propofol eller intralipid (som en kontroll) og opprettholdt ved inhalering av 2,5 prosent sevofluran i 1 eller 3 timer. Underskudd i romlig læring og hukommelse, som testet ved bruk av Morris vannlabyrint 2–6 dager etter anestesieksponering, ble identifisert hos gamle (17–18 måneder gamle) villtypemus og voksne (7–8 måneder gamle) 3xTg-AD mus men ikke hos voksne villtype mus. Langsiktige nevroatferdsendringer ble også rapportert hos 3xTg-AD-mus etter anestesieksponering. Intranasal insulinadministrasjon før anestesi forhindret underskudd i romlig læring og hukommelse og langsiktige nevroatferdsendringer hos 3xTg-AD-mus. Disse funnene tyder på at aldring og den tidligere eksistensen av AD-lignende hjernepatologi kan være assosiert med høyere sårbarhet for anestesi-indusert DNR/pNCD-utbrudd, og at intranasal administrering av insulin effektivt kan forhindre disse lidelsene.

Cistanche tubulosa

Basert på dette foreløpige beviset, undersøkte to randomiserte kontrollerte prekliniske studier publisert i 2019 og 2020 rollen til intranasal insulinadministrering for å forhindre nevroatferdsendringer under generell anestesi hos neonatale mus [23,24]. I studien publisert i 2019 hadde forfatterne som mål å adressere de langsiktige effektene av generell anestesi med sevofluran i en neonatal musemodell og å studere rollen til intranasal insulin i å forhindre anestesi-relatert hjerneskade og nevroatferdsmodifikasjoner [23]. Sju dager gamle neonatale mus ble tilfeldig fordelt i fire grupper: ikke-bedøvede mus pluss saltvann (kontroller); ikke-bedøvede mus pluss insulin; bedøvet pluss saltvann; og bedøvet pluss insulin. Anestesi ble indusert ved bruk av 5 prosent sevofluran og opprettholdt med 3 prosent sevofluran i 3 timer i 3 påfølgende dager. Hos mus behandlet med intranasal insulin ble 0,14 internasjonale enheter (IE) levert 30 minutter før hver anestesiprosedyre. Atferdstester inkluderte en åpen-felttest for å vurdere generell spontan aktivitet og angst, en ny objektgjenkjenningstest for å vurdere hukommelse, Morris vannlabyrint-test for å vurdere hippocampal romlig læring, og en minne- og fryktkondisjoneringstest for å vurdere læring og hukommelse som involverer amygdalaen. Ifølge resultatene gitt av forfatterne, mens generell anestesi ble vist å indusere langsiktige atferdsavvik; fremme endringer i synaptiske proteiner, spesielt postsynaptisk tetthetsprotein 95 (PSD95); og fremme neuronal apoptose i neonatale musehjerner, ble intranasal insulinadministrasjon funnet å forhindre disse abnormitetene. I den randomiserte kontrollerte prekliniske studien publisert i 2020, undersøkte forfatterne forholdet mellom anestesieksponering, nevroadferdsmessige modifikasjoner og intranasal insulinadministrasjon hos neonatale mus [24]. Neonatale mus (7 dager gamle) ble randomisert i fire grupper: ikke-bedøvede mus pluss saltvann (kontroller); ikke-bedøvede mus pluss insulin; bedøvede mus pluss saltvann; og bedøvede mus pluss insulin. Anestesi ble indusert med 5 prosent sevofluran og opprettholdt med 3 prosent sevofluran i 3 timer i totalt 3 påfølgende dager. Før hver anestesiprosedyre fikk de nyfødte musene intranasal administrering av insulin eller saltvann. Alle mus ble testet til forskjellige tider, inkludert ved alderdom (18 måneder gamle), med følgende atferdstester: åpent felt, gjenkjenning av nye objekter, Morris vannlabyrint og fryktkondisjonering. Hjerneprøver ble forberedt for Western blot-analyse. Forfatterne viste at sammenlignet med ikke-bedøvede kontroller, ble neonatale mus utsatt for anestesi ikke påvirket av spontan aktivitet eller angst når de ble evaluert i høy alder. Imidlertid utviklet neonatale mus utsatt for anestesi langvarig kognitiv svikt, inkludert lærings- og hukommelsessvikt assosiert med spesifikke hjerneområder som amygdala, hippocampus, frontal cortex og cingulate cortex. Molekylære undersøkelser av hjernen til gamle mus rapporterte ingen påvisbare endringer i nivåene av tau-fosforylering eller synaptiske proteiner (inkludert PSD95) ved sammenligning av bedøvede mus med kontroller. Derfor kan intranasal insulin administrert før anestesi-induksjon forhindre utvikling av anestesi-relatert atferdsmessig og kognitiv svekkelse.

For å undersøke de molekylære mekanismene involvert i insulinindusert forebygging av anestesi-relatert kognitiv svekkelse, ble flere intra- og ekstracellulære hjernefaktorer målt i villtype, gamle mus utsatt for anestesi [25]. Mus ble behandlet med intranasal insulinadministrasjon eller saltvann (som kontroll) i 7 påfølgende dager. Dagen etter siste administrering fikk musene anestesi (intraperitoneal injeksjon av propofol for induksjon og sevofluraninhalasjon i 1 time som vedlikehold) eller intralipid som kontroll. En gruppe mus ble ofret, en gruppe ble testet med Morris vannlabyrint-test for romlig læring og hukommelsesevaluering, og en gruppe ble testet med en hemmer av eukaryot forlengelsesfaktor 2 kinase (eEF2K), en blokker av pattedyrmålet for rapamycin -eukaryot forlengelsesfaktor 2 (mTOR-eEF2) signalvei. I denne studien ble anestesi bevist å indusere en reduksjon i hjernesynaptiske proteiner og hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), mens tidligere administrering av eEF2K-hemmeren eller intranasal insulinadministrasjon fremmet mTOR-eEF2-signalveien og effektivt forhindret den anestesi-induserte reduksjon i hjernesynaptiske proteiner og BDNF og nevrokognitive forstyrrelser (NCD).

Cistanche piller

Intranasal insulinadministrering hos gamle mus ble også bevist å forhindre anestesi-induserte abnormiteter av glykogensyntase kinase 3 beta (GSK-3) og fosfoinositid 3-kinase/pyruvat dehydrogenase kinase 1/proteinkinase B (PI3K/PDK1) /Akt) signalveier, uttrykk for synaptiske proteiner og nevroatferdssvikt [26]. GSK-3 er en proteinkinase involvert i tau-hyperfosforylering; PI3K/PDK1/AKT er involvert i insulinsignalveien og spiller en rolle i å forhindre GSK-3 -mediert tau-hyperfosforylering. Intranasal insulin eller saltvann (som en kontroll) ble administrert daglig i 26 dager. Fra dag 7 og i 5 påfølgende dager ble generell anestesi indusert og opprettholdt i 2 timer etter intraperitoneal injeksjon av propofol. Fra den 27. dagen ble intranasal insulinadministrering eller saltvann fortsatt i 15 dager og nevroatferdstester (som objektgjenkjenningstest og fryktkondisjoneringstest) ble administrert. Intranasal insulinadministrasjon ble vist å forhindre NCD indusert av anestesi hos gamle mus sammenlignet med kontroller. Dessuten oppregulerte insulin PI3K/PDK1/AKT-signalveien, svekket hyperfosforyleringen av tau indusert av GSK-3 og forhindret tap av spesifikke synaptiske proteiner (som PSD95) involvert i signalveien for kognisjon, hukommelse, og bevegelse.

Referanser

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Å, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Anbefalinger for nomenklaturen for kognitive endringer forbundet med anestesi og kirurgi-2018. Anesthesiology 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Anbefalinger for en ny nomenklatur for perioperativ kognitiv svekkelse. Alzheimers demens. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesi og kognitive forstyrrelser: En systematisk gjennomgang av klinisk bevis. Ekspert. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Postoperativ kognitiv dysfunksjon og demens: Hva vi trenger å vite og gjøre. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Postoperativ kognitiv dysfunksjon og ikke-kardial kirurgi. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR En gjennomgang av postoperativ kognitiv dysfunksjon og nevroinflammasjon assosiert med hjertekirurgi og anestesi. Anesthesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Langsiktige konsekvenser av postoperativ kognitiv dysfunksjon. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperativ kognitiv evaluering. Curr. Opin. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperativ hyperglykemi og nevrokognitivt utfall etter kirurgi: En systematisk oversikt. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimalisert anestesi for å redusere postoperativ kognitiv nedgang (POCD) hos eldre pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi, en randomisert kontrollert studie. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Forekomst og risikofaktorer for postoperativ kognitiv dysfunksjon hos eldre voksne som gjennomgår større ikke-kardial kirurgi: En prospektiv studie. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Effekten av generell og regional anestesi på forekomsten av postoperativ kognitiv dysfunksjon og postoperativt delirium: En systematisk oversikt med metaanalyse. J. Alzheimers Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin og hjernen: Et søtt forhold til intensivbehandling. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insulinhandling i hjernen regulerer systemisk metabolisme og hjernefunksjon. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. En integrert og samlende hypotese for det metabolske grunnlaget for sporadisk Alzheimers sykdom. J. Alzheimers Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Liten, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Komplekse mekanismer som knytter nevrokognitiv dysfunksjon til insulinresistens og annen metabolsk dysfunksjon. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. En forstyrrelse i nevronal insulinreseptorsignaloverføring ved sporadisk Alzheimers sykdom. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasal insulinbehandling for Alzheimers sykdom og amnestisk mild kognitiv svikt: En klinisk pilotstudie. Arch. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Sikkerhet, effekt og gjennomførbarhet av intranasal insulin for behandling av mild kognitiv svikt og Alzheimers sykdomsdemens: En randomisert klinisk studie. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Kjør, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert hyperfosforylering av tau i 3xTg-AD mus. Front. Aldrende Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert romlig læring og hukommelsessvikt hos mus. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert kognitiv svekkelse og kroniske nevroatferdsendringer. Front. Aldrende Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal administrering av insulin reduserer kronisk atferdsavvik og neuronal apoptose indusert av generell anestesi hos neonatale mus. Front. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatal eksponering for anestesi fører til kognitive underskudd i alderdom: Forebygging med intranasal administrering av insulin hos mus. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin øker synaptisk proteinuttrykk og forhindrer anestesi-induserte kognitive underskudd gjennom mTOR-eEF2-veien. J. Alzheimers Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Kjør, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasal insulin forhindrer anestesi-induserte kognitive svekkelser hos gamle mus. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 og Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Avdeling for anestesiologi, kritisk pleie og smertemedisin, Sapienza Universitetet i Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)