Intranasal insulinadministrasjon for å forhindre forsinket nevrokognitiv gjenoppretting og postoperativ nevrokognitiv lidelse del 2

Klinisk bevis

Hormonet insulin ble isolert fra hunder for første gang i 1921 av Dr. Frederick Banting, en kanadisk legekirurg, og Charles Best, en medisinsk student [27] (tabell 2). Det ble deretter injisert intravenøst ​​eller subkutant i dyre- og menneskemodeller. Kliniske observasjoner rapporterte følgende konklusjoner: reduksjon i blodsukkerkonsentrasjonen, avskaffelse av glykosuri, forsvinning av acetonlegemer fra urinen og økt bruk av karbohydrater. Bruken av insulin som ikke-glykemibehandling går tilbake til 1930-tallet, da Manyfreed Sakel brukte det, med intravenøs administrering, for å behandle morfinavhengighet og schizofreni [28]. Sakels metode besto i en firefasetilnærming som førte til insulinindusert koma: forberedelsesfasen, sjokkfasen, hvilefasen og terminalfasen. Pasienter med schizofreni rapporterte en reduksjon i eller forsvinningen av alle slags hallusinasjoner under insulinindusert hypoglykemi og protraksjon av den klare fasen, og beviste dermed klinisk bevis på en psykotropisk effekt av insulin [28]. Videre ble hypoglykemi-sjokk indusert av insulin brukt hos pasienter med demens praecox [29]. Alle disse tilnærmingene ble forlatt etter introduksjonen av antipsykotiske legemidler (som klorpromazin) i klinisk praksis [30].

Plasmainsulin kommer til hjernens interstitielle væske og cerebrospinalvæske (CSF) via en IR-mediert transcytosemekanisme gjennom endoteliale BBB-celler [31]. I tillegg er det vist at enkelte hjerneområder, som hypothalamus, hippocampus og hjernestamme, uavhengig produserer insulin [32]. Intranasal insulinadministrasjon hos mennesker har vist seg å være gjennomførbar, sikker, effektiv og uavhengig av BBB [33]. Administreringen gjennom denne ruten bruker lukt- og trigeminusneuroner som passerer gjennom den cribriforme platen og induserer rask distribusjon til CNS (innen minutter) [33]. Peptidhormonet kan påvises i CSF i minst 80 minutter, og mindre enn 3 prosent av det administrerte insulinet når den systemiske blodstrømmen uten å forårsake systemisk hypoglykemi eller hepatisk first-pass metabolisme [33].

Intranasal insulinadministrasjon ble vist å ha pleiotropiske effekter under akutte, subakutte og kroniske faser etter akutte iskemiske hjerneslag [34]. Under den akutte fasen undertrykker insulin den pro-inflammatoriske transkripsjonsresponsen, induserer vasodilatatoriske effekter ved å fremme aktivering av endotelial nitrogenoksidsyntase, forsterker effekten av trombolyse og reduserer det endelige infarktvolumet. I tillegg til den akutte fasen, strekker insulinets effekter seg til de subakutte og kroniske fasene gjennom en anti-apoptotisk effekt, fremme av nevrittregenerering, nevrotransmisjon og funksjonell tilkobling [33,34]. Effekter på nevrokognitiv ytelse og minneytelse var positive i henhold til resultatene oppnådd hos 38 friske individer, uten hukommelsessvekkelse, evaluert med en dobbeltblind og mellom-subjekt sammenligning som viste forbedret ordgjenkallingsevne og selvtillit i kognitive oppgaver etter {{9 }}ukers behandling [35]. En annen systematisk gjennomgang viste at bare høye doser av intranasal insulin (160 IE/dør) sammenlignet med lavere doser (Større enn eller lik 60 IE/dør) induserte potensielle fordelaktige effekter hos friske mennesker, med større forbedringer hos kvinner sammenlignet med menn [ 36].

Klikk her for å fåCistanche-fordeler for å forbedre hukommelsen

Nyere klinisk bevis støtter intranasal insulinadministrasjon også hos pasienter med nedsatt hukommelse som de med mild kognitiv svikt (MCI), AD, Parkinsons sykdom (PD) og diagnose av multippel systematrofi [37–43]. De terapeutiske effektene av intranasal insulinadministrasjon hos 26 hukommelsessvekkede individer (13 med tidlig AD og 13 med amnestisk MCI) og 35 kontroller ble evaluert [37]. Insulinbehandling lettet tilbakekalling av verbal hukommelse, med sterkere effekter hos hukommelsessvekket apolipoprotein E4 (APOE)-pasienter sammenlignet med APOE4 pluss. En annen systematisk oversikt inkludert syv studier og totalt 293 pasienter viste at intranasal insulinadministrasjon hos pasienter med MCI eller AD forbedret verbal hukommelse og historiegjenkalling, spesielt for APOE4-pasienter [38]. Det er uklart om forskjellen skyldes den sterkere assosiasjonen mellom insulinresistens og AD hos pasienter uten sammenlignet med de med risikoallelen eller om insulinadministrasjon forverrer svekkelser i hjernens glukosemetabolisme hos bærere av APOE4 pluss genotypen [39]. Videre var det positive resultater i funksjonsstatus og daglig aktivitet. Daglig intranasal insulinbehandling i 4 måneder hos pasienter med MCI og AD forbedret forsinket hukommelse og bevarte hjernevolumet ved å redusere progresjonen av hjernens hypometabolisme [40]. Rollen til intranasal insulinadministrasjon ble undersøkt i to randomiserte kontrollerte studier (RCT) med henholdsvis 104 og 60 MCI- eller AD-pasienter [18,41]. I den første ble insulin administrert i 4 måneder, mens i den andre ble langvarig insulin detemir administrert i 21 dager. Insulinadministrasjon forbedret verbalt, visuospatialt og arbeidsminne og bevarte generell kognisjon og funksjonelle evner, mens placebo-tildelte deltakere viste redusert fludeoksyglukose 18-opptak i parietotemporale, frontale, precuneus og cuneus-regioner. En prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, pilotstudie av 16 registrerte pasienter (15 med Parkinsons sykdom og 1 med diagnose av multippel systematrofi) rapporterte at intranasal insulinadministrasjon i 4 uker forbedret kognitiv og motorisk ytelse hos PD-pasienter, mens det var mangel på sykdomsprogresjon i tilfellet med multippel systematrofi, sammenlignet med intranasal steril saltvannsadministrasjon [42].

Diskusjon

Denne narrative gjennomgangen er ment å rapportere tilgjengelig preklinisk og klinisk bevis på implikasjonen av intranasal insulin for å forhindre endringer i hjernens molekylære mønster og/eller nevroatferdssvikt, som påvirker anestesi-indusert DNR/NCD.

Innsamlet preklinisk bevis viser at anestesiadministrasjon forbedrer fosforyleringsstatusen til tau-protein i hjernen, reduserer uttrykket av hjernesynaptiske proteiner og BDNF, og induserer kognitiv nedgang både i villtype- og AD-modeller, inkludert voksne og gamle mus; Langsiktige nevroadferdseffekter er også demonstrert når anestesi administreres hos neonatale mus. Som antydet av prekliniske bevis, kan insulin stumpe anestetika-indusert apoptose og tau-fosforylering på forskjellige nivåer (figur 1). Mens biokjemiske endringer, inkludert hyperfosforylering av tau-protein, rapporteres å være forbigående, har langvarige kognitive og nevroatferdseffekter blitt rapportert og bekreftet av flere studier. Intranasal administrering av insulin har vist seg effektiv for å forhindre biokjemiske, kognitive og nevroatferdsendringer som induseres av anestesi.

Generelle anestetika bidrar til DNR/pNCD ved indirekte å fremme neuronal apoptose og ved å forstyrre synaptisk proteinsyntese. Nevronal apoptose favoriseres av hyperfosforylering av tau-protein, hovedsakelig av kinasen GSK-3, som stimuleres av anestetika. Videre fører inhiberingen av mTOR-eEF2-banen til en reduksjon i spesifikke synaptiske proteiner og BDNF-syntese. Intranasal administrering av insulin har vist seg å redusere GSK-3-aktivitet, gjennom aktivering av PI3K/PDK1/AKT-signalveien, og å stimulere mTOR-eEF2-banen, noe som resulterer i å motvirke de skadelige effektene av generell anestesi.

Insulin er et peptidhormon, og blodsukkerkonsentrasjonen er den viktigste regulatoren av dets sekresjon [13]. IR-er finnes i mange vev i forskjellige konsentrasjoner og presenterer en intracellulær tyrosinfosforyleringstransduksjon som definerer to store insulinsignalveier: (1) PI3K/PDK1/AKT, som fremmer intracellulær glukosetransport, glykogen, protein og lipidsyntese; stimulerer aksonal utvekst; og har en anti-apoptotisk vei som hemmer proapoptotiske proteiner, og (2) mTOR/eEF2K/eEF2, som fremmer mitose ved gentranskripsjon, celleproliferasjon, overlevelse, motilitet og proteinsyntese. Det er en viss krysstale mellom disse to intracellulære banene. CNS-IR-ene har en karakteristisk fordeling i hjernen, med høyest konsentrasjon i thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala og parahippocampal gyrus; middels konsentrasjon i lillehjernen, hjernebarken og caudatkjernen; og den laveste konsentrasjonen i substantia nigra, rød kjerne, hvit substans og cerebrale peduncles. Denne spesifikke distribusjonen og den anti-apoptotiske og celleproliferasjonsvirkningen til den intracellulære signalveien antyder at CNS-IR-funksjon kan relateres til kognitiv ytelse, hukommelse og nevromodulasjon på grunn av effekten av insulin på nevronal metabolisme, nevronal funksjon og nevrotransmisjon. Insulin utøver en trofisk funksjon i CNS ved å regulere cellevekst, differensiering og nevronal overlevelse. Videre har insulin en nevromodulerende rolle da det deltar i synaptisk plastisitet ved å modulere aktivitetene til eksitatoriske og hemmende reseptorer.

Cistanche piller

Forekomsten av DNR/pNCD er blant de alvorligste uønskede komplikasjonene etter operasjon og anestesi som forårsaker dårlig restitusjon, økt bruk av sosial-økonomisk bistand og høyere dødelighet [7,43]. Det er assosiert med hukommelses- og språksvikt og kan vare i måneder eller til og med år [9]. Patogenesen er fortsatt uklar, men risikofaktorer som høy alder, lav kognisjon ved baseline, utdanningsnivå, historie med DM, dehydrering, underernæring, større operasjoner (hjerte og ortopedisk), intraoperativ blodtrykksfluktuasjon og hyperglykemi, postoperative respiratoriske komplikasjoner, type og dybde av anestesi, etc., har vist seg å bidra [8]. Anestesi ble vist å fremkalle en systemisk og nevroinflammatorisk respons, akkumulering av A-proteiner, økning i tau-proteinfosforylering, mitokondriell dysfunksjon og kalsiumdysregulering [44].

For å forhindre denne alvorlige komplikasjonen har flere farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier blitt testet [8,43]. En systematisk gjennomgang testet 16 legemidler for å forhindre DNR/pNCD, og ​​bare 3 av dem ble vist å være assosiert med fordeler: lidokain, magnesiumsulfat og ketamin [43]. I de opprinnelige studiene ble lidokain og magnesiumsulfat administrert intra- og postoperativt, mens ketamin ble testet som enkeltdose under induksjon av generell anestesi [45–48]. Den ikke-farmakologisk testede tilnærmingen inkluderer miljøtilpasninger (som normal døgnfunksjon og god søvnkvalitet), atferdsintervensjoner, intraoperativ dybdeovervåking av anestesi med bispektral indeks (BIS) eller cerebral oksimetri, postoperativ rehabilitering, psykologisk og sosial støtte, og komplementære og alternativ medisin [8].

Den kliniske bruken av insulin som ikke-glykemibehandling administrert intravenøst ​​ble først beskrevet for behandling av morfinavhengighet, demping av schizofrenisymptomer og demens praecox. Hypoglykemisk sjokk indusert av insulin ble vist å ha en psykotropisk effekt hos disse pasientene. Denne tilnærmingen besto av fire faser (forberedende fase, sjokkfase, hvilefase og terminal fase) og ble forlatt etter introduksjonen av antipsykotiske legemidler. Deretter ble administrering av intranasal insulin funnet å være trygg og ha positive effekter på nevrokognitiv ytelse, minneytelse, daglig aktivitet og hjernevolum under akutte, subakutte og kroniske faser etter iskemiske slaghendelser, både hos friske individer og hos pasienter med hukommelsessvekkelse som MCI, AD, PD og multippel systematrofi. Flere tilnærminger har blitt testet for å forhindre DNR/pNCD, og ​​disse inkluderer pre-rehabilitering og forbedret restitusjon. Det finnes ingen effektive farmakologiske terapier som har nådd et tilstrekkelig nivå av bevis for å berettige klinisk bruk, og intranasal insulin kan representere en innovativ tilnærming [13,49,50]. Av interesse, når det administreres intranasalt, omgår insulin BBB og når hjernen langs de perineurale rommene til lukt- og trigeminusnervene [33,49]. Deretter fordeles det langs cerebrale perivaskulærrom uten å øke perifere insulinnivåer eller senke blodsukkeret. Dette kan forklare fraværet av assosierte effekter på systemisk glykemi, og dermed gjøre denne behandlingen egnet for perioperativ bruk uten relevante effekter på blodsukkerkonsentrasjonen.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 måneder postoperativt og rollen til intranasal insulinadministrasjon for å forhindre utbruddet av DNR/NCD. En annen begrensning er mangelen på endelige indikasjoner på nytten og hensiktsmessigheten av nasale tilførselssystemer for insulinadministrasjon. En nylig klinisk studie på pasienter med AD rapporterte ingen forskjeller i bruken av to forskjellige verktøy for intranasal insulinadministrasjon [19]. Denne studien kan brukes til å designe kliniske studier i fremtiden.

Cistanche kosttilskudd

Fremtidsperspektiver

Den lovende rollen til de potensielle effektene av intranasal insulinadministrasjon for å dempe eller muligens unngå utbruddet av DNR/pNCD og atferdssvikt etter generell anestesi, bør stimulere forskere til å designe kliniske studier som tar sikte på å bekrefte eller ekskludere disse funnene hos menneskelige pasienter. Siden de terapeutiske effektene av intranasal insulinadministrasjon er rapportert i ulike kliniske omgivelser, inkludert friske individer, pasienter med akutt iskemisk hjerneslag og pasienter med hukommelsessvikt med ulik etiologi og alvorlighetsgrad, er det rom for å teste effektene også i en perioperativ setting. Ideelt sett bør forskjellige populasjonsundergrupper testes i spesifikt utformede RCT-er, inkludert friske pasienter og individer med tidligere kognitive defekter innlagt for planlagt kirurgi og randomisert til å motta enten intranasal insulin eller saltvann. Blant relevante utfall som bør utredes er kognitiv status før og etter operasjon, eventuelt med langtidsoppfølging.

Konklusjoner

DNR/pNCD er store komplikasjoner som kan oppstå etter operasjon og anestesi. Flere farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier har blitt testet for å forhindre at de oppstår, men få viser seg å være effektive. Bruk av intranasal insulin, tatt i betraktning tilgjengelige prekliniske studier og begrenset klinisk bevis, har potensial til å effektivt bidra til forebygging av DNR/NCD. Denne terapeutiske effekten kan forklares gjennom virkningen på insulin hjernereseptorer og interferens med molekylære mekanismer for anestesi-indusert kognitiv nedgang. Dessuten utfolder muligheten for at intranasal administrering av insulin kan representere en forebyggende behandling svært viktige problemstillinger som må undersøkes. Ytterligere bekreftelse av det molekylære grunnlaget for denne insulinrelaterte kognisjonssparende effekten kan både styrke bevisene som er samlet inn så langt og representere et solid terapeutisk mål. Fremtidige kliniske studier bør utformes hensiktsmessig – med utvalgte pasientpopulasjoner, preoperativ screening og postoperativ langtidsoppfølging – for ytterligere å bekrefte tilgjengelig dokumentasjon på bruk av intranasal insulinadministrasjon perioperativt for å redusere eller forhindre forekomsten av DNR/pNCD etter anestesi .

tørr Cistanche

Hvordan Cistanche-ekstrakt forhindrer forsinket nevrokognitiv utvinning og postoperativ nevrokognitiv svekkelse?

Cistanche-ekstrakt er en mye studert og populær medisinsk urt brukt i østasiatisk medisin i årevis på grunn av dens tilsynelatende antiinflammatoriske og nevrobeskyttende egenskaper. Nyere forskning har vist at Cistanche kan spille en rolle i å beskytte mot postoperativ nevrokognitiv svekkelse og fremme forsinket nevrokognitiv utvinning.

Postoperativ kognitiv dysfunksjon, ofte referert til som postoperativt delirium eller postoperativ nevrokognitiv lidelse, er en vanlig komplikasjon ved kirurgiske prosedyrer, spesielt blant eldre pasienter. Det er preget av kognitive svekkelser som forvirring, desorientering og hukommelsestap, noe som kan føre til lengre sykehusopphold, redusert livskvalitet og økte helsekostnader.

Studier viser at Cistanche-ekstrakter kan redusere betennelsesindusert hjerneskade, inkludert nevronal skade og kognitiv svekkelse, noe som gjør det til et effektivt behandlingsalternativ for personer som får kirurgi. Cistanche kan være i stand til å forbedre restitusjonsprosessen etter operasjonen ved å gi næringsstoffer som er avgjørende for å støtte optimal nevrologisk funksjon.

Forskere hevder at, i motsetning til mange andre medisiner, har Cistanche-tilskudd ubetydelige bivirkninger og anses som trygt for de fleste når det tas i de foreskrevne dosene. Imidlertid anbefales medisinsk overvåket administrering for å sikre riktig terapeutisk bruk.

Avslutningsvis har Cistanche-ekstrakt vist potensial som et nevrobeskyttende middel og kan forbedre kognitiv funksjon hos eldre voksne. Selv om forskning i denne forbindelse fortsatt pågår, tyder funn så langt på at det kan spille en viktig rolle i å forhindre postoperativ kognitiv nedgang og forbedre utvinningsprosessen etter kirurgiske inngrep. Ikke desto mindre er det nødvendig med ytterligere studier for å etablere den optimale doseringen, evaluere dens effektivitet på alder, helsestatus, kjønn og etnisitet for å tillate leger å gi ekspertråd.

Referanser

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Å, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Anbefalinger for nomenklaturen for kognitive endringer forbundet med anestesi og kirurgi-2018. Anesthesiology 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Anbefalinger for en ny nomenklatur for perioperativ kognitiv svekkelse. Alzheimers demens. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesi og kognitive forstyrrelser: En systematisk gjennomgang av klinisk bevis. Ekspert. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Postoperativ kognitiv dysfunksjon og demens: Hva vi trenger å vite og gjøre. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Postoperativ kognitiv dysfunksjon og ikke-kardial kirurgi. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR En gjennomgang av postoperativ kognitiv dysfunksjon og nevroinflammasjon assosiert med hjertekirurgi og anestesi. Anesthesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Langsiktige konsekvenser av postoperativ kognitiv dysfunksjon. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperativ kognitiv evaluering. Curr. Opin. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperativ hyperglykemi og nevrokognitivt utfall etter kirurgi: En systematisk oversikt. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimalisert anestesi for å redusere postoperativ kognitiv nedgang (POCD) hos eldre pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi, en randomisert kontrollert studie. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Forekomst og risikofaktorer for postoperativ kognitiv dysfunksjon hos eldre voksne som gjennomgår større ikke-kardial kirurgi: En prospektiv studie. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Effekten av generell og regional anestesi på forekomsten av postoperativ kognitiv dysfunksjon og postoperativt delirium: En systematisk oversikt med metaanalyse. J. Alzheimers Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin og hjernen: Et søtt forhold til intensivbehandling. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insulinhandling i hjernen regulerer systemisk metabolisme og hjernefunksjon. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. En integrert og samlende hypotese for det metabolske grunnlaget for sporadisk Alzheimers sykdom. J. Alzheimers Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Liten, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Komplekse mekanismer som knytter nevrokognitiv dysfunksjon til insulinresistens og annen metabolsk dysfunksjon. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. En forstyrrelse i nevronal insulinreseptorsignaloverføring ved sporadisk Alzheimers sykdom. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasal insulinbehandling for Alzheimers sykdom og amnestisk mild kognitiv svikt: En klinisk pilotstudie. Arch. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Sikkerhet, effekt og gjennomførbarhet av intranasal insulin for behandling av mild kognitiv svikt og Alzheimers sykdomsdemens: En randomisert klinisk studie. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Kjør, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert hyperfosforylering av tau i 3xTg-AD mus. Front. Aldrende Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert romlig læring og hukommelsessvikt hos mus. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anestesi-indusert kognitiv svekkelse og kroniske nevroatferdsendringer. Front. Aldrende Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal administrering av insulin reduserer kronisk atferdsavvik og neuronal apoptose indusert av generell anestesi hos neonatale mus. Front. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatal eksponering for anestesi fører til kognitive underskudd i alderdom: Forebygging med intranasal administrering av insulin hos mus. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin øker synaptisk proteinuttrykk og forhindrer anestesi-induserte kognitive underskudd gjennom mTOR-eEF2-veien. J. Alzheimers Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Kjør, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasal insulin forhindrer anestesi-induserte kognitive svekkelser hos gamle mus. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Best, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Bukspyttkjertelekstrakter i behandling av diabetes mellitus. Kan. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Opprinnelsen og naturen til den hypoglykemiske terapien av psykosene. Okse. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Insulinsjokkterapi ved demenspraecox: En rapport om en serie tilfeller. Calif. West. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Sammenlignende studie av klorpromazin og insulin koma i terapi av psykose. J. Am. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insulintransport inn i hjernen og cerebrospinalvæsken. Vitamin. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulin—og glukagonlignende peptider i hjernen. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Intranasal insulin og insulinlignende vekstfaktor 1 som nevrobeskyttende midler ved akutt iskemisk slag. Overs. Slag Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranasal insulinnevrobeskyttelse ved iskemisk slag. Nevral. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedict, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Born, J.; Kern, W. Intranasal insulin for å forbedre hukommelsesfunksjonen hos mennesker. Neuroendocrinology 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Effekt av intranasal insulin på kognitiv funksjon: En systematisk oversikt. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et al. Effekter av intranasal insulin på kognisjon hos hukommelsessvekkede eldre voksne: Modulering etter APOE-genotype. Neurobiol. Aldring 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranasal insulin ved Alzheimers demens eller mild kognitiv svikt: En systematisk gjennomgang. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedict, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Born, J.; Hallschmid, M. Intranasal insulin som et terapeutisk alternativ i behandlingen av kognitive svekkelser. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranasal insulin ved Alzheimers sykdom: Mat til ettertanke. Nevrofarmakologi 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Langtidsvirkende intranasal insulin detemir forbedrer kognisjon for voksne med mild kognitiv svikt eller tidlig stadium Alzheimers sykdom demens. J. Alzheimers Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Sikkerhet og foreløpig effekt av intranasal insulin for kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom og multippel systematrofi: En dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakologisk perioperativ hjernenevrobeskyttelse: En kvalitativ gjennomgang av randomiserte kliniske studier. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Maze, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et al. Peroperativ nevrokognitiv lidelse: tilstanden til den prekliniske vitenskapen. Anestesiologi 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Cerebral beskyttelse av lidokain under hjerteoperasjoner. Ann. Thorac. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Nevrologisk utfallsforskningsgruppe (NORG) ved Duke Heart Center. Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie av nevrobeskyttelse med lidokain ved hjertekirurgi. Hjerneslag 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et al. Intraoperativ magnesiuminfusjon under carotis endarterektomi: En dobbeltblind placebokontrollert studie. J. Neurosurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamin demper postoperativ kognitiv dysfunksjon etter hjertekirurgi. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Levering av insulinlignende vekstfaktor-I til rottehjernen og ryggmargen langs lukt- og trigeminusveier etter intranasal administrering. Nevrovitenskap 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperativ kognitiv beskyttelse. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 og Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Avdeling for anestesiologi, kritisk pleie og smertemedisin, Sapienza Universitetet i Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)