Er det tiden for seno-terapeutiske anvendelser i kardiovaskulære patologiske tilstander relatert til aldring?

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Abstrakt:Den vurderer at i 2030 vil hjerte- og karsykdommer (CVD) resultere i 40 prosent av alle dødsfall og rangeres som den viktigste årsaken. Derfor vokser forskningen på passende terapier som kan forsinke eller forsinke utbruddet og progresjonen. En ny gren av medisinsk vitenskap er av spesiell interesse, kalt antialdringsmedisin siden CVD er et resultat av kardiovaskulær aldring. Senescent celler (SC) akkumuleres i det kardiovaskulære systemet og bidrar til utbruddet av typiske aldersrelaterte kardiovaskulære tilstander (dvs. åreforkalkning, medial aorta degenerasjon, vaskulær remodellering, stivhet). Slike tilstander utvikler seg i kardiovaskulære patologier (dvs. hjertesvikt, koronararteriesykdom, hjerteinfarkt og aneurismer) ved å fremkalle produksjonen av en proinflammatorisk og profibrotisk senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP). Følgelig er terapier som spesifikt kan eliminere SC under utvikling.cistanche แอ ม เว ย์Kjemoterapien representerer en fremvoksende anti-SC-behandling, og omfatter tre terapeutiske tilnærminger: (a) molekyler for selektivt å drepe SC, definerte analyser; (b) forbindelser som er i stand til å redusere fremkalt SC SASP, og fungerer derfor som SASP-undertrykkere, eller som er i stand til å endre senescent fenotype, kalt xenomorf; (c) hemming av økning av antall SC i vevet. Her beskriver den dem og de nye dataene om nåværende undersøkelser om deres potensielle kliniske anvendelse i CVD, understreker fordeler og begrensninger, og foreslår potensielle løsninger for å bruke dem i nær fremtid som effektive anti-CVD-behandlinger.

Klikk her for å vite mer

1. Introduksjon

Eldre mennesker har vist en rask økning i vestlige befolkninger parallelt med den konstante økningen i forventet levealder, selv om det ikke uunngåelig er knyttet til en tilsvarende bedring i helse (Lunenfeld og Stratton, 2013). Følgelig er aldringsfenomenet signifikant assosiert med utbruddet av flere kroniske inflammatoriske sykdommer, beskrevet som en aldersrelatert sykdom (ARD), inkludert hjerte- og karsykdommer (CVD), type 2 diabetes (T2D), osteoporose, nevrodegenerative sykdommer og kreft (Edwards,2012)(Fig. 1A). Den vurderer at i 2030, blant ARD, vil CVD resultere i 40 prosent av alle dødsfall og rangeres som den ledende årsaken (Kirkwood, 2017; Jones et al, 2019). Følgelig undersøker myndighetene og det vitenskapelige miljøet passende helsetiltak, inkludert sykdomsforebyggende og helsefremmende programmer for å målrette de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet i den eldre befolkningen, og redusere kostnadspresset knyttet til ARD-håndtering og funksjonshemming (Zolotor og Yorkery, 2019).hvor mye cistanche å taI denne sammenhengen fremstår lovende den fremvoksende antialdringsmedisinen, en gren av medisinsk vitenskap, (se fig. 1B), som har fått spesiell oppmerksomhet de siste tiårene (Kirkland, 2013; Flatt et al, 2013; Lopreite og Mauro, 2017). Antialdringsmedisinen har til hensikt å fremme helse og levetid ved å bruke spesifikke ernæringsmessige og fysiske aktivitetsordninger og anvende biomedisinske intervensjoner rettet mot å forsinke eller reversere aldringsprosessen (Lemaitre et al., 2015; da Costa et al., 2016; Lara et al. al., 2016). Videre brukes konvensjonelle og alternative medisinske spesialiteter for å designe en sammenkoblet tilnærming med mål om å oppnå den best sannsynlige anti-aldringseffekten hos individer som er rammet av ARD. Dermed er antialdringsmedisin en helhetlig disiplin basert på begrepet sykdom som en patologisk tilstand som påvirker hele kroppen og ikke bare en del. Diverse organisasjoner (f.eks. er den dominerende

American Academy of anti-aging medicine A4M, ikke veterinær formelt akkreditert av American Medical Association, https://www.a4m.com/)over hele verden foreslår kurs til leger som har interesse av å samle inn dyp informasjon om anti-aldringsmedisin og dets potensielle intervensjonstiltak i hovedsak versus de med forebyggende karakter av sykdommer for å redusere ARD-prevalensen og forekomsten og bremse deres estimerte trend. Slike resultater både i fremskritt i vitenskapelig kunnskap og i å skape en viktig plattform med informasjon for alle individer i alle aldersgrupper i en befolkning, og gir en ny oppfatning av den mest passende livsatferden som er kompatibel for å forlenge levetiden og takle aldring. I tillegg tilbyr antialdringsmedisin en ny idé om aldringsprosessen, og vurderer det som et reversibelt fenomen (Lemaitre et al.,2015). Følgelig foreslår noen nyere teorier at aldring oppstår som en konsekvens av andre livsprosesser, og tilsynelatende har noen spesifikk funksjon (Anton et al., 2005). Dette konseptet kan virke ekstremt, men ideen om å manipulere aldring som andre ikke-fundamentale livsprosesser øker. Følgelig kan aldersassosiert senescens fremstå som et kompleks av patofysiologiske prosesser som kan forhindres, forsinkes eller til og med reverseres (Balistreri. 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al., 2019). For tiden har nye bioteknologier, spesielt omics-prosedyrer (dvs. genomikk, transkriptomikk, proteomikk og metabolomikk) blitt brukt i forskningen og potensielt resultat som er i stand til å bremse eller utsette prosesser relatert til aldring, og følgelig bli mye brukt i anti- aldringsmedisin (Balistreri,2018; Balistreri et al.,2020; Vaiserman et al.,2019).hva er en cistanchePå den andre siden? slike teknologier har blitt brukt for å identifisere de molekylære og cellulære mekanismene knyttet til aldringsprosessen, inkludert genomisk ustabilitet, epigenetisk deregulering, tap av proteostase og mitokondriell dysfunksjon. cellulær senescens, utmattelse av stamceller, betennelse, telomerforkorting, autofagi, nedsatt stressmotstand og deregulert næringssignalering (Balistreri, 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al.2019). Denne kunnskapen representerer et første punkt for å utvikle innovative terapeutiske strategier mot aldersrelatert funksjonsnedgang og utbrudd av patologiske tilstander i vev, organer og systemer i en organisme. Her rapporterer og diskuterer vi nye konsepter knyttet til bruk av kjemoterapeutika.

Cistanche kan anti-aldring

1.1. Senescent celler som et mål for behandling av ARD

Cellulær senescens, og de påfølgende senescerende cellene (SC), er de typiske trekk ved aldringsprosessen, som oppstår fra et komplekst antall cellulære og molekylærinduserte prosesser (Olivieri et al.2018; Childs et al.,2017). Montering av bevis rapporterer slikt bidrag fra SC til å bestemme den eldre fenotypen (Balistreri, 2018). Imidlertid har de relaterte mekanismene ikke blitt fullstendig belyst, så vel som det effektive SC-forholdet med utbruddet av human ARD. En begrensende faktor, som sannsynligvis har bidratt til forsinkelsen i påvisningen av SC hos mennesker, er absolutt fraværet til dags dato av standardiserte biomarkører for alderdom in vivo. Imidlertid rapporterer voksende litteratur at SC induserer skadelige effekter på vevsmikromiljøet, ved å fremkalle frigjøring av molekyler som fungerer som patologiske tilretteleggere eller forverre (rikelig sitert i Balistreri et al, 2013). Følgelig bidrar SC til aldring og ARD-utbrudd via den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP), som består av en rekke løselige faktorer, inkludert pro-inflammatoriske mediatorer og matriksnedbrytende molekyler. I sin tur bidrar SASP til å fremkalle en tilstand av kronisk, systemisk, lavgradig betennelse, kalt betennelse, en av de viktigste risikofaktorene knyttet til utbruddet av de store ARDs. Prosentandelen av det proinflammatoriske nivået som er nødvendig for å oppnå tilstanden som sykdommer/funksjonshemminger oppstår under, avhenger av genetiske, miljømessige og stokastiske faktorer (Balistreri et al., 2013; Ovadya og Krizhanovsky, 2014). I sin tur er den aldersrelaterte SC-akkumuleringen. stimulerer immunsystemets aktivering og bestemmer deretter en påfølgende kronisk immuntilstand som er nært knyttet til en redusert SC-clearance. Følgelig genererer denne kontinuerlige immunresponsen og den tilhørende onde sirkelen betennelsesaldring. Utover immunceller og vevsceller, påvirkes også voksne stamceller fra eldre mennesker (mesenkymale stamceller inkludert). Slike bevis på kapasiteten til et eldre miljø når det gjelder å redusere stammeegenskapene (Hallet al., 2016) eller differensieringskapasiteten (Liu et al., 2017). Samtidig understreker dette handlingene og de ulike egenskapene til SSP i de forskjellige vev. Til sammen understreker observasjonene ovenfor at akkumulering av SC i vevet er ansvarlig for betennelse under aldring vedlikeholdt av SASP selv (spredning i blodsirkulasjonen) og SASP-medierte effekter (Weiner et al., 2016a).bioflavonoiderRelevant er SC tilstede i betydelige forsterkninger i alle vev, organer og systemer der ARD forekommer.kjøpe cistancheNettopp, de er rikelig ikke bare i svulster, men også i degenerative sykdommer, noe som indikerer nøkkelrollen til indusert SC kronisk betennelse i disse sykdommene (Prattichizzo et al..2017; Weiner et al.,2016b). Følgelig studerte vi nylig senescensen til endotelceller (ECs) og den påfølgende endoteldysfunksjonen som en av de viktigste triggerne involvert ikke bare i utbruddet og progresjonen av CVDs, men også av andre ARDs som osteoporose (Olivieri et al., 2016), siden EC-er er komponenter i stromaet til alle vev og organer (Madonna et al., 2016; Regina et al., 2016; Prattichizzo et al., 2016; Kirkland og Tchkonia, 2017).

2. En ny æra innen gerovitenskap: kjemoterapeutika

De ovennevnte merknadene om SC avslører deres nøkkelrolle i ARD og foreslår dem som potensielle mål. Følgelig har Childs og medarbeidere (2017) nøye gjennomgått slike SC-funksjoner i aldring og ARD og bevist dem som et potensielt mål for å forlenge levetid og helse. Slike bevis har startet en ny æra innen gerovitenskap takket være utviklingen av kjemoterapeutika, medisiner som påvirker (i en stor forstand) senescensprosessen (Olivieri et al., 2016). Another-apeutics omfatter for tiden tre terapeutiske tilnærminger:

I. molekyler for selektivt å drepe SC, definerte analyser;

II. forbindelser som er i stand til å redusere fremkalt SC SASP, som derfor fungerer som SASP-undertrykkere, i stand til å endre den senescerende fenotypen, kalles xenomorfe;

Ⅲ. hemming av økning av antall SC i vevet.

Sistnevnte ovenfor rapporterte er sannsynligvis den eldste strategien. Følgelig har mange antioksidanter vist seg å utsette senescensprosessen in vitro (Bjelakovic et al., 2013). Imidlertid har anvendelsen av disse lovende funnene, in vivo-modeller (dvs. musemodeller) ved bruk av tradisjonelle antioksidanter (f.eks. C- og E-vitaminer) knapt blitt oversatt til nye terapier (Bjelakovic et al, 2013). Videre viser resultater fra humane kohortstudier også manglende evne til slike forbindelser til å stoppe ARD, selv om det er oppdaget uoverensstemmende data som varierer de analyserte molekylene (Kirkland og Tchkonia, 2017a). Derimot har mer interessante prekliniske funn blitt oppnådd ved bruk av analyser og SASP-undertrykkende forbindelser. Analysene har oppstått ved hjelp av store farmakologiske screeninger og differensielle genekspresjonsstudier. I tillegg er overlevelsesveier påvist i SC som senolytika (Kirkland et al.,2017b). Blant disse har fem anti-apoptotiske pathways (SCAPs) blitt oppdaget og vellykket målrettet, inkludert Bcl-familieproteiner, PI3K-Akt, p53 og efrin-tyrosinkinaser, HIF-1a og HSP90-veier (Kirkland) et al., 2017). Dette området vokser raskt, og informasjonen som tilbys ved å bruke nye teknologier, slik som encellet RNAse, tillater å gi mer innsikt i SC for å akselerere utviklingen av nye senolytiske legemidler (Kirkland et al., 2017b). Bemerkelsesverdig nok har forskjellige patologiske fenotyper relatert til aldring blitt målrettet med en rekke analyser i musemodeller, for eksempel aterosklerose. Til nå har syv klasser av forbindelser med senolytisk aktivitet blitt beskrevet. Blant disse er det nylig rapportert om dasatinib, quercetin, BCL2-familiehemmere, gaffelboksprotein O4 (FOX-O4)-interagerende peptid som blokkerer koblingen mellom FOXO4 og p53. I tillegg har naturlige forbindelser, som fisetin, en quercetin-relatert flavonoid, og piperlongumine også vist senolytisk eller xenomorf virkning, så vel som legemidler som brukes til klinisk bruk rettet mot co-chaperone heat shock protein 90(HSP90), nylig vist som en innovativ gruppe senolytika, som fremkaller apoptose av mu-rin og human SC in vitro og i stand til å utvide helsespennet in vivo. For siste bevis har den FDA-godkjente histon-deacetylase-hemmeren, panobinostat, blitt ansett som stenotisk induserende apoptose av tumor SC in vitro. Åpenbart vil ytterligere klasser av potensielle analyser bli oppdaget takket være nye bioinformatiske analyser og tilnærminger til narkotikascreening (Kirkland et al., 2017).

Når det gjelder xenomorfe, er det også rapportert om flere klasser. Blant disse er hemmere av IkB-kinase (IKK) og nukleær faktor (NF)-kB5, frie radikaler som fjerner frie radikaler, og Janus-kinase (JAK)-veihemmere, samt rapamycin som kan redusere SASP. Selv fisetin har vist seg å virke med xenomorfe påvirkninger på noen celletyper og med senolytisk effekt på andre, in vito.

Imidlertid har et stort antall medikamenter blitt testet med suksess på mus, mens de har blitt vist ugunstige for mennesker, og induserer toksisitet (f.eks. kjemoterapeutika og immunsuppressorer). Derfor bør deres oversettelse til klinisk utprøving være begrenset til visse forhold, mens en passende forbindelse for en hel populasjonsbehandling ser ut til å være langt å oppdage. For tiden fremstår metformin som den mest sannsynlige kandidaten for slik bruk (sitert i Balistreri, 2018). Studier på modellorganismer har vist dens evne til å forlenge levetiden (sitert i Balistreri,20l8), takket være mekanismer som i stor grad er omdiskutert, inkludert;(a)redusert insulin og IGF-1-signalering; (b) hemming av mTOR; (c) redusere nivåene av reaktive oksygenarter (ROS);(d) senke betennelse, (e) redusere DNA-skade, og(f aktiveringen av AMPK (sitert i Balistreri, 2018). Effekten på AMPK har imidlertid hovedsakelig vært avslørt.

3. Senoterapeutika og kardiovaskulære patologiske tilstander relatert til aldring

Bevis på clearance av SC fra arterielle kar med sikte på å forbedre de typiske aldersrelaterte vaskulære fenotypene har ført til å antyde at analyser har potensial til å redusere kardiovaskulære patologiske tilstander assosiert med aldring (se tabell 1). Tyrosinkinasehemmeren dasatinib og flavonoidet quercetin har vært de første senolytiske legemidlene som ble beskrevet som dyktige CVD-behandlinger (Roos et al..2016; Xu et al.,2018). Imidlertid er uheldige effekter av enkelte legemidler erkjent (Kirkland et al, 2017b). For eksempel provoserer legemidlet navitoclax (ABT263) med senolytisk aktivitet ofte nøytropeni og trombocytopeni. Senolytiske behandlinger viser også andre problemer. For eksempel kan de nøytralisere SC ved å fremkalle potensielt onkogene mutasjoner (Xu et al., 2018). Imidlertid viste mus behandlet med en kombinasjon av dasatinib og quercetin økt overlevelse og helsespenn. I tillegg har behandlingen med dasatinib og quercetin vist seg å forbedre vasomotorisk funksjon og å redusere aortaforkalkning hos henholdsvis eldre og hyperkolesterolemiske mus, noe som forbedrer hjertefunksjonen hos gamle mus (Zhu et al., 2015; Roos et al., 2016) ). Videre er stimulering av hjertestamceller i gamle hjerter og økt kardiomyocyttproliferativ kapasitet beskrevet ved fjerning av SC i gamle mus, både ved bruk av farmakologiske tilnærminger eller i genetiske senolytiske modeller (Lewis-McDougall et al., 2019). Farmakologiske og genetiske analytiske modeller har faktisk vist en sammenheng mellom SC-reduksjon, hemming av hjertefibrose og forbedret kardiomyocyttproliferativ ekspresjonsprofil (Anderson et al, 2019). Videre er det observert at senescent kardiomyocytt-eliminering via administrering av ABT263 forbedrer myokardremodellering og den totale overlevelsesraten ved bruk av en myokardinfarktmusemodell (Walaszczyk et al., 2019). Følgelig viser analyser kapasiteten til å reversere fenotypiske endringer assosiert med aldring, via reversering av aldersassosiert hjertedysfunksjon og stimulerende regenerativ kapasitet, noe som styrker analyse som en potensiell tilnærming til kardiovaskulære patologiske tilstander (Kirkland og Tchkonia, 2017a; Kirkland et al, 2017b ). I tillegg har hjerteglykosider nylig blitt rapportert som senolytiske forbindelser, som har et sterkt potensiale som effektive behandlinger mot disse tilstandene (Guerrero et al., 2019; Triana-Martinez et al., 2019). HSP90 chaperone-hemmere har vist det samme potensialet (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017), inkludert 17-DMAG som kan forbedre aterosklerose hos mus (Lazaro et al, 2015), potensielt på grunn av dens hemolytiske aktivitet. Videre har 2-deoksy-D-glukose (2DG), en glukoseanalog som er i stand til å hemme ATP-syntese og bestemme cellesyklusstans og celledød, funnet å ha senolytisk virkning på senescent vaskulære glatte muskelceller. Nettopp, 2DG fremkaller potensielt en økt metabolsk aktivitet av SC, noe som kan påvirke progresjonen av aterosklerose (Gardner et al., 2015) (se tabell 1).

Imidlertid er det største antallet analyser blitt klinisk godkjent eller er allerede i kliniske studier for behandling av onkologiske sykdommer, idiopatisk lungefibrose og kronisk nyresykdom (Mattison et al., 2014). Når det gjelder senolytiske legemidler innen kardiovaskulære tilstander, har de kun blitt testet i dyremodeller av sykdom, og kliniske studier avventes for tiden. Alternativt har noen studier anbefalt undertrykkelse av SC som en annen sannsynlig strategi for kardiovaskulære lidelser. Følgelig har aktiveringen av Sir-tuin1 (SIRT1)-signalering blitt konsekvent beskrevet. Nettopp SIRT1-aktivering mediert av polyfenol resveratrol har vist seg å hemme både arteriell veggbetennelse og stivning hos ikke-menneskelige primater (Mattison et al, 2014). Tilsvarende reduserer SIRT1-spesifikk aktivator SRT1720 hypertensjon og arteriell stivhet hos mus (Xao et al, 2016) Viktige studier har oppdaget et nedregulert SIRT1-uttrykk i vaskulære glatte celler hos pasienter påvirket av en abdominal aortaaneurisme, mens SIRT1-aktivering induserer av cellealdring og reduksjon av vaskulær betennelse (Chen et al., 2016). Følgelig har kalorirestriksjon blitt rapportert å være relatert til SIRT1-aktivering i vaskulære glatte celler og en redusert forekomst av abdominal aortaaneurisme (Lieut al., 2016). I tillegg har andre relaterte studier også vist at undertrykkelsen av VSMC senescens er mediert ved SIRT1-signalveier (van der Veer et al., 2007; Imai og Guarente, 2014). Andre foreslåtte kliniske behandlinger er representert av pioglitazon som stimulerer telomeraseaktivering og er i stand til å redusere alderdommen til endotelceller (Werner et al, 2011). Ukonvensjonelle tilnærminger til målrettet SC blir også undersøkt, inkludert vaksiner og andre immunmodulatorer, samt toksinforsyning ved bruk av SC-gjenkjennende teknologier. Metformin og rapamycin (sirolimus) hemmer SASP og reduserer det pro-inflammatoriske miljøet og skaden indusert av aktivert SC (Kirkland og Tchkonia, 2017a) (se tabell 1). Når det gjelder rapamycin, bestemmer det en forlengelse av musenes levetid, reduserer senescens og viser anti-aterosklerotiske effekter (Walters et al.,2016; Evangelisti et al.,2016). Dessuten har statiner vist seg å forhindre SASP og regulere både cellesyklus og telomerase (Bennaceur et al., 2014).

Bemerkelsesverdig er fremskritt i utviklingen av naturlig baserte bioaktive forbindelser med potensielle anti-senescensegenskaper, kalt nutraceuticals (Nasri et al., 2014). For eksempel har polyfenoler antioksidant- og anti-inflammatoriske effekter, og er mulige senostatiske egenskaper ved å nøytralisere pro-oksidant og pro-inflammatorisk signalering i SC (Gurau et al., 2018). Interessant nok er et annet eksempel resveratrol, indikert som cellealderdomsdemper av kardiovaskulære komplikasjoner (Mattison et al.,2014). Til slutt rapporteres også mesenkymale stamceller (MSC)-baserte terapier for å motvirke senescensassosierte kardiovaskulære tilstander og komplikasjoner. MSC-er er multipotente celler med gunstige virkninger, som multi-differensieringspotensial og lav immunogenisitet (Balis-treri et al., 2020). Kliniske studier på MSC-transplantasjon pågår for tiden, noe som indikerer hjerteforbedringer i tilfeller med hjertesvikt sekundært til iskemisk kardiomyopati (Balistreri et al., 2020).

Ved å vurdere hele det innsamlede beviset om potensiell behandling for å motvirke aldersrelaterte kardiovaskulære tilstander, dukker det opp begrensninger, men et stort håp er satt til kliniske studier med senolytiske midler. De kan, ved å evaluere deres sikkerhet og effekt, føre til ytterligere fremgang i utviklingen av passende legemiddeladministrasjoner for pasienter og tilby effektive behandlinger for å hemme utviklingen av SC, tilhørende patologiske tilstander og komplikasjoner.

4. Konklusjoner

Utviklingen av kjemoterapier for å utsette eller stoppe aldersrelaterte kardiovaskulære tilstander er av stor relevans, men viser for tiden ulike begrensninger i sin effektive kliniske anvendelse. Sannsynligvis kan integreringen av multi-omics-tilnærminger som et lovende verktøy for deres identifikasjon være til hjelp. Denne ideen er avledet fra hensynet til at nåværende studier har blitt utført ved å bruke individuelle omics-typer. Dette representerer en begrensning, fordi de separate omics-evalueringene muliggjør oppdagelsen av bare en del av slike molekyler, noe som reduserer muligheten for å identifisere veltilpassede terapier. Analysen av metabolomikk, mikrobiom og nutrigenomiske profiler er først i ferd med å dukke opp og fører til identifisering av noen lovende molekyler med anti-senescerende effekter (Scola et al., 2019). Å utføre alle omics-analysene kan absolutt innebære påvisning av veltilpassede terapier hos mennesker, innhenting av data fra flerdimensjonale nivåer. Ytterligere hjelp i slik forskning kan også hentes fra kjønnsmedisin som kan legge til et annet avgjørende nivå i differensiell behandling av kardiovaskulære patologier assosiert med alder og terapier i henhold til kjønn. I dag representerer kjønn en av de største utfordringene innen kardiovaskulær behandling og terapier. Høypaneler av passende kjemoterapeutiske molekyler, for de forskjellige patologiske tilstandene og for kjønn, kan også lette utformingen av passende algoritmer for forebygging av dem. Imidlertid fortsetter dette forskningsfeltet for tiden å være ungt, og trenger følgelig stor interesse og mer undersøkelse, basert på mer nøyaktige, standardiserte omikkteknikker. Tilnærmingene og teknikkene som er utviklet kan likevel gi en detaljert ide om informasjonen om å oppdage innovative behandlinger (Balistreri, 2018).

Denne artikkelen er hentet fra Current Research in Pharmacology and Drug Discovery 2 (2021) 100027