Nyrehistologifunn hos en pasient med autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom Subtype Hepatocytt Nukleær faktor 1

Abstrakt:Vi evaluerte nyrehistologi hos en 43-år gammel kvinne med autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom subtype hepatocytt nukleær faktor 1. Magnetisk resonansavbildning viste flere cyster i nyremargområdet, og computertomografi viste hypoplasi av bukspyttkjertelkroppen og halen. En nyrebiopsi viste uttynning av cortex, størrelsesreduksjon av glomerulær tuft-område, proksimal tubuli-clustering, fibrose rundt tubuli, tap av peritubulære kapillærer og flerlags epitelceller i kortikale samlekanaler; dette siste funnet stemte overens med såkalt medullær dysplasi spesifikk for medfødt sykdom, der nyrebekkenets epitelceller kommer inn i samlekanalen.

Nøkkelord: autosomal dominant tubulointerstitialnyresykdom(ADTKD), medullær dysplasi,hepatocytt nukleær faktor1 (HNF1B)

KLIKK HER FOR Å FÅ TOPP-KVALITET CISTANCHE FORNYRESYKDOM

Introduksjon

Autosomal dominanttubulointerstitiell nyresykdom(ADTKD) er en gruppe autosomalt dominante lidelser preget avprogressiv nyresykdom, tubulointerstitiell nefropati og tørt urinsediment (1). Ulike genmutasjoner kan forårsake ADTKD, inkludert genene som koder for uromodulin (UMOD), mucin-1 (MUC1), hepatocytt nukleær faktor 1 (HNF1B), renin (REN) og alfa-underenheten til SEC61-komplekset (SEC61A1) .

HNF1B-genet er lokalisert på kromosom 17q12 og er en DNA-bindende transkripsjonsfaktor assosiert mednyreutvikling(2). Pasienter med HNF1B-mutasjonen viser kliniske trekk, inkludert type 2-diabetes, bukspyttkjertelhypoplasi og hyperurikemi, samt utviklingsavvik i nyrene, inkludert nyrecyster, unilateral nyreagenese og hypoplasi. En HNF1B-mutasjon er også kjent for å være ansvarlig for modenhetsdiabetes av den unge type 5 (MODY5). Imidlertid har få rapporter inkludert histologiske evalueringer av nyren hos pasienter med en HNF1B-mutasjon (3).

Vi rapporterer hernyrebiopsifunn hos en pasient med et klinisk bilde typisk for ADTKD-HNF1B.

Saksrapport

En {{0}}år gammel japansk kvinne ble innlagt på sykehuset vårt for evaluering av forverret nyresvikt. Ved 30-årsalderen hadde denne pasientens serumkreatinin vært 1,1 mg/dL, og hennes estimerte glomerulære filtrasjonshastighet (eGFR) hadde vært 48,7 ml/min/1,73 m2 ved medisinske kontroller på arbeidsplassen. Hun hadde ikke diabetes. Moren hennes var 70 år gammel og ble behandlet for type 2 diabetes mellitus (DM) med orale hypoglykemiske midler. På det nåværende tidspunkt var serumkreatininnivået hennes 1,85 mg/dL, og eGFR var 22,0 ml/min/1,73 m2. Nyrecyster ble notert, men pankreasinvolvering var ukjent. Pasientens bestemor hadde også en historie med diabetes, men ingen ytterligere detaljer var tilgjengelig.

Figur 1. Magnetisk resonansavbildning og datatomografifunn. a: T2-vektet bilde av magnetisk resonansavbildning viste flere cyster med hyperintensitet (piler) sammenlignet med det tilstøtende fettområdet i nyremargområdet. b: Computertomografi viste forkalkning av bukspyttkjertelhodet (store piler), men hypoplasi av bukspyttkjertelkroppen eller halen (liten pil)

Ved innleggelsen var pasienten 161 cm høy og veide 68,5 kg. Blodtrykket hennes var 101/61 mmHg, og kroppstemperaturen var 36,6 grader . Hjerte- og pustelyder var normale. Ødem var ikke til stede i underekstremitetene. Blodkjemiprøver viste et totalt proteinnivå på 6,7 g/dL; albumin, 3,6 g/dL; urea nitrogen, 17 mg/dL; kreatinin, 1,2 mg/dL; estimert glomerulær filtrasjonshastighet, 39,2 mL/min/1,73 m2; urinsyre, 7,3 mg/dL; magnesium, 1,5 mg/dL (normal; 1,7-2,3 mg/dL); og hemoglobin A1c, 5,4 %. Total urinproteinutskillelse var 0,03 g/dag, og urinsediment inneholdt<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

En glukosetoleransetest med en oral glukosedose på 75 g (OGTT) ble utført. Fastende plasmaglukose (målt før OGTT begynner) var 117 mg/dL (normal:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Funn av nyrebiopsi

En nyrebiopsi ble utført for å evaluere nyresvikt. En lysmikroskopisk undersøkelse av en biopsiprøve inneholdt 20 glomeruli. Global sklerose ble sett i fem glomeruli, som var gruppert på den kortikale kapselsiden (fig. 2a), og tynning av cortex ble notert. De bevarte glomeruli var nesten intakte, men størrelsen på det glomerulære tuftområdet var redusert i de fleste av dem (fig. 2b). Mesangiumcelleproliferasjon, mesangiummatriseutvidelse og halvmånedannelse ble ikke observert. Vanligvis blandes proksimale og distale tubuli sammen i biopsimateriale fra den kortikale regionen; Men hos vår pasient fant vi klynger av proksimale tubuli. Fibrose var fremtredende rundt tubuli, og få peritubulære kapillærer ble påvist (fig. 2c, d). Normalt finnes epitelceller i et enkelt lag i de kortikale samlekanalene, men hos denne pasienten var flerlags epitelceller fremtredende (fig. 2e, f). Immunfluorescens var negativ for IgG, IgM, IgA, C3, C4 og C1q. Elektronmikroskopi viste ingen abnormiteter i den glomerulære eller tubulære basalmembranen (fig. 2g, h) - som sees ved voksendebut av nefronoftise (4) - men viste hevelse og forkortning av mitokondrier i tubulære epitelceller (fig. 2i) ), selv om mitokondriene skilte seg litt fra de som er beskrevet av Oba et al. (3).

Genetiske analyser

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) endrer sekvensen fra CAA til TAA, som deretter fører til en aminosyreendring av p.Gln182* (fig. 3 Supplerende materiale). Denne mutasjonen ble tidligere rapportert som en patogen variant av MODY5 (6).

Diskusjon

Vi presenterte nyrehistologifunnene til en 43-år gammel kvinne med ADTKD-HNF1B diagnostisert ved genetisk testing.

Som beskrevet ovenfor er ADTKD forårsaket av mutasjoner i ulike gener. OrganisasjonenNyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) foreslo å ta i bruk en ny terminologi for denne gruppen av sykdommer ved å bruke begrepet 'ADT-

Figur 2. Nyrebiopsifunn. a: Global sklerose (piler) ble sett i 5 glomeruli, som var gruppert på den kortikale kapselsiden (opprinnelig forstørrelse×100). b: De bevarte glomeruli var nesten intakte, men et redusert glomerulært tufteområde (pil) var et karakteristisk funn (opprinnelig forstørrelse×400). c og d: Klynger av proksimale tubuli var mer fremtredende enn de av distale tubuli. Fibrose var fremtredende rundt tubuli (piler), og få peritubulære kapillærer ble påvist (opprinnelig forstørrelse × 200). e og f: Flerlags epitelceller var fremtredende i de kortikale samlekanalene (piler) (opprinnelig forstørrelse × 400). g og h: Elektronmikroskopi viste ingen abnormiteter i den glomerulære (g) eller tubulære basalmembranen (h). i: Elektronmikroskopi viste hevelse og forkortning av mitokondrier (pil) i de tubulære epitelcellene.

KD', med en genbasert underklassifisering vedlagt for tidligere brukt terminologi, inkludert 'Medullær cystisk nyresykdom(MCKD) type 2'. Vanlige kliniske trekk hos pasienter med ADTKD inkluderer autosomal dominant arv, progressivtap av nyrefunksjon, tørt urinsediment og fraværende eller mild albuminuri og proteinuri. Vanlige histologiske funn inkluderer interstitiell fibrose, tubulær atrofi, fortykkelse og kansellering av tubulære basalmembraner, tubulær dilatasjon (mikrocystiner) og negativ immunfluorescens for komplement og immunoglobuliner (7).

HNF1B, en DNA-bindende transkripsjonsfaktor, er involvert i utviklingen av nyrene, spesielt differensieringen av tubuli, ved å regulere uttrykket av andre gener. Massa et al. viste at inaktivering av HNF1B i det murine metanefriske mesenkymet fører til en alvorlig tubulær defekt karakterisert ved fravær av proksimale, distale og Henles loop-segmenter (8). Clissold et al. rapporterte følgende funn som nyrehistologien til pasienter med ADTKD-HNF1B: hypoplastisk glomerulicystisk nyresykdom; oligomeganephronia; cystisk nyredysplasi; interstitiell fibrose; og forstørrede glomeruli, som antas å oppstå fra unormal nefronutvikling (9). Devuyst et al. foreslått en mekanisme der mutert HNF1B forårsaker tubulointerstitiell fibrose: sletting av HNF1 i renale tubulære epitelceller fører til aktivering av et vri-relatert protein 2-avhengig transkripsjonelt nettverk, som induserer epitel-mesenkymale overgangsveier og avvikende transformerende vekstfaktor- signalering (10). Casemayou et al. rapporterte at inhibering av HNF1B signifikant reduserte ekspresjonen av peroksisomproliferatoraktivert reseptorkoaktivator 1 og endret mitokondriell morfologi og respirasjon i proksimale tubuliceller (11). Oba et al. rapporterte at mitokondrielle morfologiske abnormiteter, inkludert liten størrelse og hevelse, ble sett på en nyrebiopsi av en pasient med ADTKD-HNF1B (3). Nyrebiopsien vår viste også funn som ligner på mitokondrielle abnormiteter rapportert av Oba et al. (3), som støtter funnene til Casemayou et al. (11).

Selv om vi ikke kan være sikre på at funnene som er oppnådd hos én pasient er spesifikke for denne sykdommen, tror vi at denne rapporten vil føre til en bedre forståelse av nyrenes involvering i ADTKD-HNF1B og patogenesen av nyrefunksjonsnedgangen.

Avslutningsvis evaluerte vi nyrehistologien hos en pasient med ADTKD-HNF1B diagnostisert ved genetisk testing. Vi fant tynning av cortex, størrelsesreduksjon i det glomerulære tuftområdet, proksimal tubuli-clustering, fibrose rundt tubuli, tap av peritubulære kapillærer og flerlags epitelceller i de kortikale samlekanalene. Gitt at epitelceller i nyrebekkenets urinleder vanligvis er flerlags, kan denne anomalien der nyrebekkenepitelceller kommer inn i samlekanalen bli referert til som medullær dysplasi spesifikk for medfødt sykdom.

Denne undersøkelsen ble utført i samsvar med Helsinki-erklæringen. Pasienten ga henne informert samtykke til at denne saksrapporten ble offentliggjort.

Forfatterne oppgir at de ikke har noen interessekonflikt (COI).

Referanser

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Rollen til transkripsjonsfaktor hepatocytt nukleær faktor-1 i polycystisk nyresykdom. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom HNF1B med modenhetsdiabetes hos unge: en saksrapport med en nyrebiopsi. Nyre Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Genetisk bakgrunn og klinikopatologiske trekk ved voksendebut av nefronoftise. Nyre Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K, et al. Kliniske kjennetegn ved HNF1B-relaterte lidelser i en japansk befolkning. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Klinisk spektrum assosiert med hepatocytt nukleær faktor-1 mutasjoner. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom: diagnose, klassifisering og behandling - En KDIGO-konsensusrapport. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Hepatocytt nukleær faktor 1 kontrollerer nefron tubulær utvikling. Utvikling 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-assosiert nyre- og ekstrarenal sykdom - et ekspanderende klinisk spekter. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Hepatocytt nukleær faktor-1 kontrollerer mitokondriell respirasjon i renale tubulære celler. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.