Nyrebetennelse, skade og regenerering 2020

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com

Denyrer spiller en viktig rolle i kroppens grunnleggende fysiologiske funksjoner.Nyre dysfunksjonsvekker disse fysiologiske funksjonene og kan føre til en lang rekke sykdommer. Skader på nyrecellene kan være forårsaket av en rekke iskemiske, toksiske eller immunologiske plager som fører tilbetennelseog celledød, som kan føre til organskade og til slutt fullstendig svikt. Selv om mekanismene underliggendeakutt nyreskade(AKI) ogKronisk nyre sykdom(CKD) er ganske forskjellige, kliniske bevis tyder på at de to tilstandene er uløselig sammenkoblet [1. AKI og CKD, uavhengig av underliggende årsak, har betennelse og aktivering av immunsystemet som de vanlige underliggende mekanismene. Inflammasjon, en prosess som i prinsippet tar sikte på å oppdage og bekjempe skadelige patogener, er derfor en viktig patogen mekanisme for både AKI og CKD[1]. Mens nyren har den bemerkelsesverdige evnen til å regenerere etter en akutt skade og kan komme seg fullstendig, avhengig av type nyrelesjon, er alternativene for kliniske intervensjoner for tiden begrenset til væskebehandling og ekstrakorporal nyrestøtte. Imidlertid kan vedvarende kronisk betennelse utløsenyrefibrose og kronisk nyresykdom. Undersøkelsen av de molekylære mekanismene involvert i hver enkelt skade er foreløpig utilstrekkelig forstått.

I denne sammenheng startet vi et forum for publisering av nye resultater om nyrebetennelse, -skade og -regenerering, samt for å gjennomgå og diskutere eksisterende studier fra dette interessante forskningsområdet. I 2019 startet vi den første utgaven av spesialutgaven "Nyrebetennelse, skade og regenerering" med 29 artikler [2]. Fokuset i denne første utgaven var mer på et sammendrag av nåværende resultater (representert av 17 oversiktsartikler), sammen med 12 originalartikler fra den nåværende forskningen. I den andre spesialutgaven, presentert her, fokuseres nå mer på de nåværende forskningsresultatene hovedsakelig fra in vivo-studier. Denne utgaven er ledsaget av fem oversiktsartikler som oppsummerer de nåværende resultatene om ulike nefrologiske sykdommer eller problemer. I denne nåværende spesialutgaven presenteres tretten originale forskningsartikler: tolv in vivo-studier i en murin- eller rottemodell og en in vitro-studie [3]. Syv studier viser resultater fra AKI-modeller[4-10], fem fra fibrosemodeller (eller CKD-modeller)[9,11-14], og to fra en transplantasjonsavstøtningsmodell [4,15](to studier er brukt to forskjellige in vivo-modeller).

Steines og medarbeidere demonstrerte at intrarenale tertiære lymfoide organer er steder for humoral immunaktivering i allotransplantater under kronisk avstøtning og at anti-B-celleaktiverende faktorbehandling kan hindre dannelsen av tertiære lymfoide organer i allografter [15]. Forfatterne antok at hemming av de lokale alle responsene ved kronisk avstøtning med et anti-B-celleaktiverende faktor antistoff representerer en potensiell fordel for nyretransplanterte pasienter. Andre evaluerte effekten av et nytt humant fusjonsrekombinant protein i to representative nyreinflammatoriske modeller: en nyreiskemi-reperfusjonsmodell (en AKI-modell) og en allogen nyretransplantasjonsmodell [4]. Denne studien viser at målretting av det nye proteinet gir en god mikromiljøprofil for å beskytte den iskemiske prosessen i nyrene og forhindre nyreavstøtning.

En annen studie med en nyreiskemi-reperfusjonsmodell (IR) viste at prekondisjonering med cilastatin, en spesifikk hemmer av renal dehydrodipeptidase-1, svekker nyre-IR-skade via aktivering av hovedhypoksifaktoren. Forfatterne bekreftet denne effekten gjennom in vitro-studier med udødelige tubulære epitelceller. Andre brukte en IR-modell for å vise at den NOX1-selektive hemmingen demper nyre-IR-skader via nedregulering av oksidativ stressmediert kinasesignalering [8] eller for å undersøke autofagi-dynamikken under en IR-skade, en potensiell behandlingsstrategi pga. for å fjerne skadede celler, makromolekyler og organeller [6]. Effekten av vekstdifferensieringsfaktor 15(GDF15) ble undersøkt i en murin modell av anti-glomerulær basalmembran glomerulonefritt [7]. Studien viste at GDF15 er nødvendig for regulering av T-celle kjemotaktiske kjemokiner i nyrene og demonstrerte den beskyttende effekten av GDF15. Studien avdekket en ny mekanisme som begrenser migrasjonen av lymfocytter til stedet for betennelse under glomerulonefritt [7]. Funnene til Nezic og medarbeidere undersøkte den molekylære mekanismen involvert i de reno-beskyttende effektene av simvastatin i en endotoksin-indusert AKI-modell [5]. Studien indikerte at simvastatin, et velkjent lipidsenkende medikament, har cytobeskyttende effekter på indusert tubulær apoptose, mediert av oppregulering av celleoverlevelsesmolekyler og hemming av mitokondrielle proteiner. Derfor antok forfatterne at simvastatin har betydelige cellebeskyttende effekter i septisk AKI.

Leong og medarbeidere viste at cyklofilin A, et skadeassosiert molekylært mønster, fremmet betennelse og akutt nyreskade i en nyre-IR-modell, men bidro ikke til betennelse eller interstitiell fibrose i en modell med progressiv nyrefibrose (unilateral ureterisk obstruksjon (UUO)) [9]. Andre studier viste effekten av ulike proteiner/peptider mot UUO-indusert nyreskade, betennelse og fibrose. 20-aminosyrepeptidet ND-13 beskytter mot UUO-indusert skade og er derfor en potensiell ny terapeutisk tilnærming for å forebygge nyresykdommer[14]. Videre ble effekten av verteporfin på UUO-indusert renal tubulointerstitiell inflammasjon, fibrose og transformerende vekstfaktor- 1-regulering undersøkt. Studien viste at verteporfin reduserer den UUO-induserte økningen i tubulær skade, betennelse og ekstracellulær matriseavsetning hos mus [12]. Son og medarbeidere undersøkte de dempende effektene av dieckol på hypertensiv nefropati hos spontant hypertensive rotter og antok at dieckol kunne være gunstig for å redusere hypertensiv nefropati ved å redusere EMT og nyrefibrose [11].

Andre undersøkte rollen til xanthinoksidase (XO) i CKD-progresjon assosiert med hyperkolesterolemi [13]. Forfatterne brukte en murin modell av uninefrektomi for å indusere CKD, i tillegg til en diett med høyt kolesterol med en XO-hemmer, og evaluerte også resultatene i en in vitro-modell ved bruk av udødelige tubulære epitelceller. Studien viste tydelig at XO-hemming utøver reno-beskyttende effekter og identifiserer XO som et nytt terapeutisk mål for hyperkolesterolemi-assosiert nyreskade [13]. Til slutt fokuserte en in vitro-studie med cisplatinskadde primære tubulære epitelceller på den avgjørende rollen til Lipocalin-2 jernbelastningen for dens pro-regenerative funksjoner[3]. Studien oppdaget en positiv korrelasjon mellom de totale jernmengdene i tubulære epitelceller og cellulær proliferasjon. Som konklusjon ble det antatt at makrofagfrigitt Lipocalin-2-bundet jern tilføres tubulære epitelceller under toksisk celleskade, hvorved skaden er begrenset og restitusjon favoriseres [3].

I tillegg ble fem interessante oversiktsartikler inkludert i denne spesialutgaven som oppsummerer den nåværende kunnskapen om behandling av IgA nefropati [16], rollen til endokan i nyresykdommer [17] og påvirkningen av betennelse på anemi hos CKD-pasienter [18]. Den diskuterer også mekanismen for nyreskade ved preeklampsi og følsomheten til podocytter [19]. Til slutt oppsummerer gjennomgangen rollen til Toll-lignende reseptorer i patogenesen av glomerulopati og deres rolle som potensielle markørmolekyler for utvikling av nyresykdommer [20].

Referanser

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Câmara, NOS Betennelse ved nyresykdommer: nye og gamle spillere. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1192. [CrossRef] [PubMed]

2. Baer, ​​PC; Koch, B.; Geiger, H. Nyrebetennelse, skade og regenerering. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [CrossRef] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, JK; Baer, ​​PC; Jung, M. Makrofage-utskilt lipokalin-2 fremmer regenerering av skadede primære murine nyre-epitelceller. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [CrossRef] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcelo-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontova, P.; Jarque, M.; Torija, A.; Bastard, O.; et al. Dobbel og motsatt Costimulatory Targeting med et nytt humant fusjonsrekombinant protein forhindrer effektivt renal varm iskemi-reperfusjonsskade og allograftavvisning i murine modeller. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [CrossRef] [PubMed]

5. Neži´c, L.; Škrbi´c, R.; Amidži´c, L.; Gajanin, R.; Milovanovi´c, Z.; Nepovimova, E.; Kuˇca, K.; Ja´cevi´c, V. Beskyttende effekter av Simvastatin på endotoksin-indusert akutt nyreskade gjennom aktivering av tubulære epitelcellers overlevelse og hindrer cytokrom C-mediert apoptose. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [CrossRef] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinet, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Autophagy Dynamics and Modulation in a Rat Model of Renal Ischemia-Reperfusion Injury. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [CrossRef] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; Von Rauchhaupt, E.; Cohen, CD; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Vekstdifferensieringsfaktor 15 forbedrer anti-glomerulær kjellermembran glomerulonefritt hos mus. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [CrossRef] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Å, S.-H.; Ahn, J.-S.; Å, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, C.-D.; Park, S.-H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. NOX1-hemming demper nyreiskemi-reperfusjonsskade via hemming av ROS-mediert ERK-signalering. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [CrossRef] [PubMed]

9. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY Cyclophilin A fremmer betennelse ved akutt nyreskade, men ikke ved nyrefibrose. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [CrossRef] [PubMed]

10. Hong, YA; Jung, SY; Yang, KJ; jeg, DS; Jeong, KH; Park, CW; Hwang, HS Cilastatin Preconditioning demper nyreiskemi-reperfusjonsskade via hypoksi-induserbar faktor-1 aktivering. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [CrossRef] [PubMed]