Nyreforskning: Allograft og pasientoverlevelse etter sekvensiell HSCT og nyretransplantasjon fra samme donor - en multisenteranalyse

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt:

Toleranseinduksjon gjennom samtidig hematopoietisk stamcelle ognyretransplantasjon har vist lovende resultater, men det er hemmet av toksisiteten til prekondisjoneringsterapier og graft-versus-host disease (GVHD). Dessuten,nyrefunksjon har aldri blitt sammenlignet med konvensjonelt transplanterte pasienter, og om donorspesifikk toleranse resulterer i forbedrede resultater forblir ubesvart. Vi samlet inn oppfølgingsdata av publiserte tilfeller avnyretransplantasjoner etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon fra samme donor og sammenlignet pasient og transplantasjonnyre overlevelsesamt funksjon med caliper-matchede nyretransplantasjoner fra levende donorer fra det østerrikske dialyse- og transplantasjonsregisteret. Totalt ble 22 tolerante og 20 kontrollpasienter inkludert (median observasjonsperiode 10 år [spredning 11 måneder til 26 år]). I den tolerante gruppen, neirenaltap av allograft ble rapportert, mens 3 gikk tapt i kontrollgruppen. Median kreatininnivå var 85 μmol/l (interkvartilområde [IQR] 72-99) i den tolerante kohorten og 118 μmol/l (IQR 99-143) i kontrollgruppen. Den blandede lineære modellen viste rundt 29 prosent lavere gjennomsnittlig kreatininnivå gjennom oppfølgingen i den tolerante gruppen (P < 0,01).="" dataene="" våre="" viser="" tydelig="">nyregraftfunksjon uten langvarig immunsuppresjon i mange år, noe som tyder på permanent donorspesifikk toleranse. Dermed kan sekvensiell transplantasjon være en alternativ tilnærming for fremtidige studier rettet mot toleranseinduksjon inyreallograft-mottakere.

NØKKELORD benmarg/hematopoetisk stamcelletransplantasjon, klinisk forskning/praksis,nyre(allograft) funksjon/dysfunksjon,nyretransplantasjon/nefrologi, toleranse: klinisk

cistanchekan forbedrebinyrefunksjon

1. INTRODUKSJON

Nyretransplantasjon (RT) er den foretrukne behandlingen for kvalifiserte pasienter med sluttstadiumnyresykdom (ESRD). Mens kort- og mellomlangsiktige utfall avnyreallografts har blitt forbedret på grunn av færre tidlige avvisninger og til slutt gjennom bedre standardiserte immunsuppressive behandlingsstrategier, bevis på at disse effektene har betydelig forbedret langsiktig transplantasjonnyreoverlevelse mangler fortsatt.1,2 Derfor regnes induksjon av toleranse som det endelige målet innen transplantasjon. Foreløpig er den eneste klinisk vellykkede måten å indusere donorspesifikk toleranse på å etablere full eller blandet kimerisme gjennom hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT).3

Siden begrepet kimerisme som fører til selektiv donorspesifikk toleranse har blitt utviklet i det siste århundret av Billingham, Medawar og kolleger,4 har det blitt gjort betydelige fremskritt når det gjelder prekondisjonering og forståelsen av relevante veier involvert her.3 Men til tross for lovende resultater i murine studier, har den utbredte bruken blitt hemmet av den cytotoksiske prekondisjoneringen, som for tiden er nødvendig for benmargstransplantasjon. Klinisk ble det første beviset på toleranse gjennom HSCT levert av Sayegh et al i 1991, som beskrev en 30-år gammel mann, diagnostisert med akutt myelomonocytisk leukemi og en 14-år gammel jente med akutt ikke-lymfocytt. leukemi. Begge mottok HSCT-er fra sine HLA-identiske brødre. Etter noen år og en gradvis forverring av deresnyrefunksjon, gikk de opprinnelige stamcelledonorene med på å også donere ennyre.Bortsett fra små vedlikeholdsdoser av steroider ble det ikke gitt immunsuppresjon i det videre kur og transplantasjonnyrefunksjonen forble stabil.5 Basert på denne suksessen fulgte flere kasusrapporter, inkludert HLA-mismatchede donorer, som vellykket donertenyretransplantasjoner etter HSCT.6–21

På grunn av full donorkimerisme hos disse pasientene forventes en robust toleransetilstand for det donerte organet. Likevel fikk de fleste av disse pasientene minst kortvarig immunsuppresjon etter transplantasjon. Dette ble ikke bare gjort for å forhindrenyreallograft-avstøtning, men også for å forhindre graft-versus-host disease (GVHD), som teoretisk kan utløses av solid organtransplantasjon. termin oppfølgingsdata fra pasienter etter sekvensiell transplantasjon av hematopoietiske stamceller ognyreallotransplantater fra samme donor er for det meste monosentriske og begrenset av et lite pasienttall eller en kort oppfølging.10,18,24 På grunn av det begrensede pasientantallet var det dessuten ikke mulig å sammenligne med konvensjonelt transplanterte pasienter, og så langt er det fortsatt usikkerhet om hvorvidt toleransen virkelig forbedresnyreallograft overlevelse.

I denne studien tok vi sikte på å analysere det langsiktige resultatet av pasienter etter sekvensiell HSCT og RT fra samme giver ved å sammenlignenyreallograftfunksjon og pasientoverlevelse med en matchet kohort av konvensjonelt transplanterte levende donorernyremottakere fra det østerrikske dialyse- og transplantasjonsregisteret (OEDTR).

cistanche kan behandle nyresykdom forbedre nyrefunksjonen

2 METODER

2.1 Systematisk litteraturforskning

For å analysere det langsiktige utfallet av pasienter etter sekvensiell HSCT og RT fra samme donor, gjennomførte vi et systematisk litteratursøk i PubMed og Cochrane-databasen. I tillegg ble referansene til alle relevante papirer gjennomgått manuelt for ytterligere rapporter. Studier som beskriver kombinert HSCT og RT ble ikke inkludert på grunn av forskjellige kliniske forhold (blandet kimerisme vs full kimerisme, pasienter med ESRD men uten eksisterende malign komorbiditet) og forskjellige studiedesign.

2.2 Datainnhenting

Først ble tilsvarende forfattere av artikler identifisert i litteratursøket kontaktet og bedt om oppfølgingsdata. Data ble fullstendig anonymisert, eller anonymisering ble utført umiddelbart etter mottak. Pasienter ble inkludert i analysen dersom oppfølgingsperioden var lengre enn opprinnelig beskrevet i saksrapporten eller tilleggsinformasjon om overlevelse av pasient eller nyretransplantat var tilgjengelig. Noen forfattere rapporterte at ytterligere upubliserte pasienter med tidligere HSCT fra samme donor ble transplantert. Disse pasientene ble også inkludert i vår analyse. Analysen ble utført i henhold til retningslinjene for god klinisk praksis og godkjent av den etiske komiteen ved det medisinske universitetet i Wien.

2.3 Forespurte parametere

Grunnleggende demografiske og kliniske karakteristika ble trukket ut fra rapportene: kjønn, donors forhold, alder ved hver transplantasjon, indikasjon for HSCT, årsak til ESRD, HLA-mismatch, immunsuppressivt regime etter RT, kreatinin ved hver oppfølging (μmol/ l), episoder med GVHD, forekomsten av avstøtning av nyre-allograft og dato for siste oppfølging.

2.4 Kontrollgruppe av konvensjonelt transplanterte levende donormottakere

For å sammenligne langtidspasienten og transplantasjonennyreoverlevelse sekvensielt med konvensjonelt transplanterte pasienter, data fra mottakere av nyretransplantasjoner ble hentet fra OEDTR.25 OEDTR ble etablert av Austrian Society of Nephrology i 1970 og har en nesten fullstendig oppfølging. Registeret omfatter data hentet fra den originale journalen, som ble opprettet av ansvarlig lege ved pasientens oppfølgingsbesøk. Alle registrerte ESRD-pasienter som fikk sitt første enkeltorgannyretransplantasjon fra en levende donor mellom 1990 og 2012, var kvalifisert for denne studien og fulgt opp til 2014 (N=724). For å oppnå en mer balansert analyse av den langsiktige nyre-allograftfunksjonen ekskluderte vi pasienter som mistet nyre-allograften i løpet av de første 3 månedene (figur 1). Fordi denne generelle pasientpopulasjonen skiller seg fra populasjonen av tolerante pasienter på grunn av deres medisinske historie, bestemte vi oss for å matche pasienter fra hver gruppe i henhold til immunologiske og kliniske nøkkelegenskaper (tabell 1). Kaliper-matchingskriterier ble valgt som gjenspeiler den tidligere beskrevne påvirkningen av disse parameterne på langtidstransplantasjonnyreoverlevelse og tilgjengeligheten av pasientinformasjon som er vanlig i litteraturdataene og OEDTR.26-28 Vi siktet mot en 1:1-matching på grunn av den begrensede mengden av potensielle matchende kandidater fra OEDTR når alle kriteriene, spesielt optimal HLA-match, og manglende data ble tatt i betraktning. Pasienter ble valgt fra OEDTR uten erstatning, slik at hver kontrollpasient bare oppstod én gang. Bare hvis det for en gitt sekvensiell pasient ikke ble funnet noen annen passende partner i registerdataene, tillot vi at et enkelt individ fra OEDTR fungerte som partner for mer enn én sekvensiell pasient. Begrunnelsen for dette var uttak av en undergruppe fra OEDTR som er så nær gruppen av litteraturpasienter som mulig, samtidig som den beholder rimelig variasjon innenfor den valgte undergruppen. Forskjeller mellom gruppene for flere nøkkelegenskaper kvantifiseres som standardiserte gjennomsnittsforskjeller (SMDs), som uttrykker forskjellen på gjennomsnittene mellom gruppene i enheter av det samlede standardavviket.

FIGUR 1 Flytskjema som illustrerer datainnhenting og ytterligere pasientvalg for matchingsprosedyren

TABELL 1 Pasientkarakteristikker sammenlignet mellom sekvensiell og konvensjonell gruppe

2.5 Statistisk analyse

Metriske variabler uttrykkes som gjennomsnitt og standardavvik eller median og område (interkvartil eller absolutt). Kategoriske variabler uttrykkes som absolutte og relative frekvenser. Transplantasjonnyreog pasientoverlevelse er avbildet ved hjelp av Kaplan-Meier-grafer. På grunn av det lave antallet hendelser totalt sett så vel som kryssende Kaplan Meier-kurver, brukte vi Uno c-indeksen for å sammenligne de matchede tolerante og konvensjonelle gruppene.29 Det kan tolkes som en betinget sannsynlighet for ethvert par tolerante og konvensjonelle pasienter. , er risikoen for en hendelse (tap eller død) høyere for kontrollpasienten. Longitudinelle målinger av serumkreatininnivåer ble undersøkt ved bruk av en lineær blandet modell hvor gruppestatus er lagt inn som hovedvariabelen av interesse. Vi brukte en tilfeldig avskjæring og tilfeldig helning for å imøtekomme de pasientspesifikke banene til kreatininnivåene. Interaksjonsvilkår med oppfølgingstid, ikke-lineære effekter av tid ved bruk av naturlige splines, og forskjellige tilfeldige effektstrukturer ble vurdert ved å bruke Akaike informasjonskriteriet (AIC) for å forbedre modelltilpasningen. Normaliteten til residualer ble kontrollert for å sikre validiteten til modellen. Andre variabler som mottakerens alder ved RT, HLA-mismatch (sett til 0 for HSCT-pasienter), kjønnsmatch mellom donor og mottaker og donoralder ble inkludert i modellen for å vurdere om forskjeller i pasientkarakteristikker mellom tolerantene og konvensjonell gruppe ble tilstrekkelig kontrollert ved samsvarsprosedyren. Alle tester som ble utført var tosidige og en P < 0,05="" ble="" ansett="" som="" statistisk="" signifikant.="" databehandling="" og="" analyse="" ble="" utført="" av="" sas-programvare="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" usa)="" og="" r="" statistisk="" programvare="" (r="" core="" team,="" wien,="">

TABELL 2 Detaljerte demografiske, kliniske og transplantasjonsassosierte pasientfunn

2.6 Datainnhenting og pasientkarakteristikker i den sekvensielle gruppen

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90 prosent av hele oppfølgingsperioden.

TABELL 3 Detaljerte kliniske pasient- og oppfølgingsfunn

FIGUR 2 Kaplan-Meier-plott av transplantasjonsnyreoverlevelse; skyggelagte områder og stiplede linjer representerer 95 prosent konfidensintervall. Ingen transplantert nyre gikk tapt i gruppen av sekvensielt transplanterte pasienter. RT, nyretransplantasjon

2.7 Matching av OEDTR-kontrollgruppen

Alle de 22 pasientene kunne inkluderes i den matchede sammenligningen. Vi identifiserte 707 pasienter fra OEDTR som oppfylte våre inklusjonskriterier. Tjue pasienter ble valgt som matchende partnere for den tolerante gruppen (tabell 1). Årsaker til ESRD hos disse pasientene var vaskulær nefropati (N=1), glomerulonefritt (N=5), og 14 pasienter ble merket som "andre" årsaker til ESRD. Fire pasienter hadde diabetes type 2, og 2 av dem utviklet diabetes etter transplantasjon. Samsvarsprosedyren reduserte nesten alle SMD-er til akseptable områder. SMD i HLA-mismatchene forble høy selv etter matching, noe som skyldes mangelen på mismatch i gruppen av sekvensielt transplanterte pasienter.

å lindre den kroniske nyresykdommen med cistanche

2.8 Vedlikeholde immunsuppresjon

Seponering av immunsuppresjon i den tolerante gruppen: Sju pasienter fikk ingen immunsuppresjon etter nyretransplantasjon. Alle andre pasienter fikk minst kortvarig immunsuppresjon først etter RT (se tabell 2), som ble trukket tilbake i sistnevnte kur. På tidspunktet for siste oppfølging var 20 av 21 pasienter (journal ikke tilgjengelig hos én pasient) fri for immunsuppresjon. Pasient N2 trakk IS med suksess etter RT, men utviklet stråleindusert lungefibrose i det senere forløpet og IS inkludert steroider og azatioprin måtte reinitieres. I 2011 ble vellykket lungetransplantasjon utført og takrolimus ble tilsatt. Vedlikeholds-IS i kontrollgruppen ble gitt i henhold til lokale senterstandarder, det vil si en kalsineurinhemmer (CNI), mykofenolatmofetil (MMF) og steroider hos alle pasienter som siktet mot takrolimus (TAC) gjennom mellom 4 og 8 ng/ml etter de første årene.

3 RESULTATER

3.1 Samlet overlevelse av nyreallotransplantat og graftfunksjon hos sekvensielt transplanterte pasienter sammenlignet med konvensjonelle transplanterte pasienter

Det ble ikke rapportert noe tap av graft i den tolerante gruppen, mens 3 (15 prosent) gikk tapt i kontrollgruppen (Kaplan-Meier-analyse avbildet i figur 2). Den tilsvarende Uno c-indeksen som sammenlignet de 2 gruppene var 0.81, noe som tyder på en forbedret overlevelse av nyretransplantater i den tolerante gruppen i løpet av studieperioden. Konfidensintervallet på 95 prosent (0.{{10}}.96) ekskluderte paritet (0.5), og gir bevis mot hypotesen om at sannsynligheten for overlevelse av nyreallotransplantat er like i begge grupper (P <>

Serumkreatininnivåer over hele studieperioden er avbildet i figur 3, median serumkreatininnivå var 85 μmol/l (første kvartil 72, tredje kvartil 99) og 118 μmol/l (IQR 99-143) for de tolerante og konvensjonelle gruppe, henholdsvis. I en grov sammenligning som ignorerte dataenes longitudinelle natur, var mediannivået i den konvensjonelle gruppen signifikant høyere enn i den tolerante gruppen (Mann-Whitney U-test P <>

Figur 4 viser resultater fra blandet modellanalyse av log2- transformerte serumkreatininnivåer, tatt i betraktning studiedesignet. Det ble ikke funnet noen relevant forskjell i endring av kreatininnivåer over tid mellom de 2 gruppene (interaksjon med oppfølgingstid ble ikke inkludert i modellene, verken ved å kontrollere signifikans eller ved AIC). Effekten av tid ble funnet å være ikke-lineær (en modell inkludert spline-tid ved bruk av 3 knop viste forbedret AIC), med en reduksjon i kreatininnivåer kort tid etter transplantasjon. Gruppestatus var signifikant i modellen (P=.006), og ga bevis for at serumkreatininnivåer i den tolerante gruppen i gjennomsnitt er 29 prosent lavere enn i den konvensjonelle gruppen. Estimerte effekter av gruppestatus holdt seg stabile uavhengig av modellering av tid. Etter inkludering av andre relevante nøkkelegenskaper, forble gruppestatus signifikant (P=.045), mens ingen av de andre variablene i modellen hadde signifikante resultater. I en uovertruffen analyse, som sammenlignet alle pasienter fra OEDTR med tilgjengelige kreatininmålinger (N=273) og studiegruppen, viste OEDTR-pasientene en trend mot høyere kreatininverdier over tid (figur S1).

FIGUR 3 Sammenligning av serumkreatininnivåer (på log2 skalert akse) etter RT mellom grupper; gjennomsnittet er angitt som en diamantform i boksplottene

I en undergruppe av pasienter er ytterligere immunologiske analyser blitt utført. Begge pasientene hadde ingen tegn til humoral immunaktivering (målt som donor- og mottakerspesifikke antistoffer). Dessuten avslørte protokollbiopsier utført en og 12 måneder etter RT ingen tegn på allograftavvisning. Spesielt forble mottakeravledede T-celler målt før RT og 1 år etter praktisk talt uendret (figur 5).

3.2 Total pasientoverlevelse hos sekvensielt transplanterte pasienter sammenlignet med konvensjonelt transplanterte pasienter

Av 22 pasienter ble 4 dødsfall rapportert. Pasient N5 gikk tapt for oppfølging 13 år etter RT og døde i sistnevnte forløp. Nøyaktig dødstidspunkt registreres ikke og pasienten behandles derfor som sensurert ved siste oppfølgingsbesøk. Pasient N7 ble sist sett 5 år etter transplantasjon ved behandlende legesenter og døde 11 år etter nyretransplantasjon. Pasient N9 ble sist sett i 2012, 17 år etter nyretransplantasjon. På den tiden var kreatininet hennes i normalområdet. Senere ble det ikke registrert flere besøk til poliklinikken. Hun døde i 2015. Alle 3 pasientene døde av ukjente årsaker. Pasient N10 døde i 2014, 12 år etter RT. Hans antatte dødsårsak var av hjerteopprinnelse. Spesielt døde pasienten med en fungerende transplantert nyre.

To dødsfall ble registrert i den matchede undergruppen av konvensjonelt transplanterte pasienter fra OEDTR. Uno c-indeksen for de tilsvarende Kaplan-Meier overlevelseskurvene som sammenlignet de 2 gruppene var 0.39, noe som tyder på lavere dødelighet i den konvensjonelle gruppen innenfor studieperioden (figur 6). På grunn av det lave antallet hendelser var imidlertid konfidensintervallet på 95 prosent bredt (0.08-0.71) og inkluderte paritet (0.5), og manglet derfor bevis mot hypotese om at de totale overlevelsessannsynlighetene er like i begge gruppene (P=.54).

3.3 Ytterligere bemerkelsesverdige hendelser i pasientforløpet senere

Etter HSCT fikk pasient N15 et nyre-allograft fra en fullstendig matchet avdød donor. Åtte år senere gikk allograftet tapt på grunn av infeksjon og andre nyretransplantasjon ble utført, der den forrige HSCT-donoren (moren) donerte en nyre. Seponering av alle immunsuppressive legemidler var vellykket 10 uker senere. Fire år senere fødte pasienten et barn uten avslag. Pasienten utviklet HLA-antistoffer, men de ble ikke målrettet mot allograften. Restart av immunsuppressiv behandling var ikke nødvendig i det videre forløpet.

Oppfølgingsdata (som overgår den publiserte rapporten) angående graftfunksjon eller pasientoverlevelse fra én pasient beskrevet av Beitinjaneh et al. var ikke tilgjengelig.20 Likevel rapporterte behandlingssenteret 3 ytterligere pasienter som ikke er beskrevet tidligere, som fikk sekvensiell HSCT og RT. HSCT-ene ble utført mellom 1982 og 1986 (indikasjoner: akutt myeloid leukemi [AML], aplastisk anemi, kronisk myeloid leukemi [CML]). Nyreallotransplantater ble transplantert 6 til 20 år senere (median 16 år). Alle tre pasientene døde (33, 14 og 26 år etter HSCT). På grunn av mangel på ytterligere pasientdata (donoralder, kreatininforløp, HLA-mismatch, immunsuppressive regimer), inkluderte vi ikke disse pasientene i vår analyse.

FIGUR 4 Blandet modell for logg2-transformerte serumkreatininnivåer modelleringstid ved bruk av naturlige splines med 3 knop. Estimater ble transformert til den opprinnelige skalaen. De skraverte områdene rundt modellestimatene utgjør 95 prosent konfidensintervaller. Den generelle forskjellen mellom de 2 gruppene var signifikant. Det ble ikke funnet noen relevant forskjell i endring av kreatininnivåer over tid mellom de 2 gruppene. Fire pasienter fra kontrollgruppen måtte ekskluderes på grunn av manglende longitudinelle serumkreatininmålinger. Vi begrenset analysen til de første 14 årene etter RT på grunn av mangelen på serumkreatininmålinger for de fleste OEDTR-pasienter deretter. RT, nyretransplantasjon

4. DISKUSJON

Induksjon av donorspesifikk toleranse forblir den hellige gral ved transplantasjon. Foreløpig er det eneste klinisk vellykkede konseptet for å etablere donorspesifikk toleranse for et nyretransplantat via HSCT fra samme donor. Utbredt bruk hemmes imidlertid hovedsakelig av cytotoksisk prekondisjonering før benmargstransplantasjon. Det er således rapportert få pasienter i litteraturen som har mottatt kombinert HSCT og RT fra samme donor utelukkende for toleranseinduksjon. Det er imidlertid rapportert om flere pasienter som hadde mottatt en HSCT for en konvensjonell indikasjon (f.eks. en hematologisk malignitet) og som deretter fikk en nyre fra samme donor. Vår studie hadde som mål å bidra med langtidsdata fra slike tolerante pasienter og å sammenligne disse funnene med matchede levende donortransplantasjonsmottakere under konvensjonell IS.

Sammenlignet med tidligere studier, representerer vår analyse den største og lengste oppfølgingsobservasjonen av denne spesifikke pasientpopulasjonen og inkluderer ytterligere pasienter som ikke er beskrevet i litteraturen tidligere. Et av våre viktigste funn er at over en total observasjonsperiode på 250 pasientår ble det ikke registrert ett eneste allografttap. Dessuten var nyrefunksjonen betydelig bedre sammenlignet med vår matchede gruppe av konvensjonelt levende donormottakere. Flere årsaker kan tilskrives disse resultatene. For det første, i tillegg til å motta initial IS umiddelbart etter RT, ble de fleste av de tolerante pasientene vellykket trukket tilbake fra immunsuppresjon, og dermed ble uønskede bivirkninger og nefrotoksisitet forårsaket av konvensjonelle IS-regimer i stor grad unngått.30 Dessuten, for intolerante pasienter uten behov for pågående immunsuppressiv behandling. terapi, adherens, som er den viktigste risikofaktoren for kronisk tap av allograft, er ingen bekymring, og sannsynligheten for infeksjoner kan være lavere.31,32 Videre må det tas opp at denne høyt utvalgte undergruppen av OEDTR representerer pasienter med sammenlignelig lovende kliniske parametere (ung alder, lav HLA-mismatch) og er derfor kanskje ikke representativ for den generelle populasjonen av nyretransplanterte. På den annen side må det også påpekes at 4 pasienter fra studiegruppen døde i den videre oppfølgingsperioden. Likevel ble dødsensurering brukt i analysen vår, med tanke på at vårt primære mål var å evaluere virkningen av toleranse på overlevelse av nyretransplantat og ta de tidligere stort sett alvorlige hemato-onkologiske sykdommer i denne spesielle pasientgruppen i betraktning.

FIGUR 5 (A) Klinisk forløp av de 2 tolerante pasientene transplantert ved vårt senter (pat. N18 og N19). Begge pasientene gjennomgikk transplantasjon med kun en kort steroidavsmalning for å redusere iskemi-reperfusjonsskade. Ingen ytterligere immunsuppresjon ble administrert. (B) Humoral immunaktivering ble vurdert ved å måle donor- og mottakerspesifikke antistoffer. Det var ingen tegn til humoral immunaktivering. (C) Chimerisme ble vurdert via sanntids PCR i separerte T-celler før og 1 år etter RT hos begge pasientene. Andelen av mottakeravledede T-celler var lav og endret seg praktisk talt ikke over tid. (D) Protokollbiopsier utført 1 måned og 12 måneder etter RT viste strukturelt regelmessig nyrevev uten tegn til celle- eller antistoffmediert avvisning. Data fra pasient N18 er vist tidligere (Schwarz 2016) med kortere oppfølging19

Til tross for signifikant høyere serumkreatininnivåer i kontrollgruppen og 3 nyretransplantattap i oppfølgingen, ble det ikke funnet noen relevant forskjell i endring av kreatininnivåer over tid. Årsaken til dette kan også være utvelgelsen av kontrollgruppen, som representerer pasienter med svært gode utsikter etter transplantasjon. I en uovertruffen analyse, som sammenligner alle OEDTR-pasienter med de sekvensielle pasientene, viser OEDTR-pasientene en trend mot høyere kreatininverdier over tid. Når man tolker kreatininhellingene til kontrollpasientene, kan man videre konkludere med at, i tråd med nylige funn fra Gaston et al, kan disse transplantattapene være assosiert med nyoppstått allograftdysfunksjon i det senere forløpet, snarere enn en langsom prosess med kontinuerlig forverring av allograftfunksjonen.33 Dessverre var kliniske data fra kontrollgruppen begrenset, og mer detaljert informasjon om årsaken til nyretransplantattapet var ikke tilgjengelig.

Så langt har 3 sentre i USA rapportert resultater fra deres prospektive studier av samtidig HSCT og RT der IS ble vellykket trukket tilbake hos et betydelig antall pasienter.34-37 Ikke desto mindre har komplikasjoner som til dels alvorlige bakterielle, virale eller soppinfeksjoner ble beskrevet.35,36 På grunn av disse risikoene er bruken av kombinerte transplantasjoner utelukkende for toleranseinduksjon, gjenstand for betydelig kontrovers, spesielt hos pasienter som kan gjøre det bra med konvensjonell immunsuppresjon. Våre data på den annen side indikerer en vedvarende langsiktig fordel med hensyn til transplanterte nyrefunksjoner hos pasienter etter toleranseinduksjon via hematopoetisk stamcelletransplantasjon fra samme donor.

Omtrent to tredjedeler av pasientene i vår analyse fikk minst kortvarig immunsuppressiv behandling etter RT, som ble, bortsett fra én pasient (N2, lungetransplantasjon), vellykket trukket tilbake i sistnevnte kur. Spesielt tok ingen av de tolerante pasientene langtidsbehandling med kortikosteroider.

De fleste pasienter mottok IS for forebygging av en potensiell GVHD-episode. Manifestasjoner av en GVHD ble rapportert hos 4 pasienter (N16, N17, N20, N22). De inkluderte hud- og muskel- og skjelettlesjoner, økte leverenzymer eller mild restriktiv lungesykdom. Med tanke på risikoen for selv i det minste midlertidig IS, tror vi at det er nok bevis til å støtte minimalisering av IS etter nyretransplantasjon hos GVHD-frie og tolerante pasienter. Spesielt ser det ut til at en nedtrapping av steroider rundt RT er fordelaktig, hovedsakelig for å redusere iskemi-reperfusjonsskade som er en velkjent årsak til nyredysfunksjon ved innledende transplantasjon.38,39

Det er noen begrensninger i vår studie som må tas opp når man tolker resultatene. For det første kan en publikasjonsskjevhet ikke utelukkes. Det kan være at mislykkede tilfeller ikke ble rapportert i litteraturen og derfor ikke inkludert i denne studien. Dette ser imidlertid ut til å være usannsynlig, gitt nyheten i dette hypotetiske problemet, sjeldenheten av en tilgjengelig donor for både HSCT og RT ved behov og det begrensede antallet sentre med infrastruktur og erfaring til å utføre sekvensielle transplantasjoner.

Til tross for hyppig kommunikasjon med forfatterne eller deres etterfølgere, var vi ikke i stand til å samle utfallsdata for alle 29 publiserte pasienter. Vi prøvde å minimere denne begrensningen ved å inkludere ytterligere pasienter som har blitt sekvensielt transplantert, men som ikke har blitt publisert i litteraturen. Videre, på grunn av den retrospektive utformingen av vår studie og den lange perioden mellom publisering av de første tilfellene og vår analyse, er mengden innsamlede data begrenset og varierte sterkt mellom ulike pasienter. Vi fokuserte derfor analysen vår på grunnleggende parametere som nyretransplantasjonsfunksjon og pasientoverlevelse. Dessverre innebærer dette også at tester for donorspesifikke antistoffer (DSA) eller kimerisme-persistens mangler. Derfor la vi til tilleggsmateriale som beskriver

FIGUR 6 Kaplan-Meier-plott av total pasientoverlevelse; skyggelagte områder og stiplede linjer representerer 95 prosent konfidensintervall. Totalt var det 4 dødsfall i den sekvensielle gruppen, men ett ble behandlet som sensurert ved siste oppfølgingsbesøk, da det nøyaktige tidspunktet for døden er ukjent. RT, nyretransplantasjon

mangel på DSA, god transplantert nyrefunksjon, samt en tilnærmet uendret andel av mottakeravledede T-celler hos de 2 sekvensielt transplanterte pasientene fra vårt senter.

Videre, selv om publikasjonsskjevhet ignoreres, er den statistiske kraften til denne studien til å nøyaktig estimere forskjeller mellom tolerante pasienter og konvensjonelt transplanterte pasienter begrenset på grunn av det relativt lave antallet tilgjengelige pasienter.

Avslutningsvis indikerer våre data med større antall og lengre oppfølging enn tidligere tilgjengelig at tolerante pasienter etter HSCT opprettholder en bedre funksjon av transplantasjonsnyren enn sammenlignbare pasienter under konvensjonell immunsuppresjon. Videre var total overlevelse av nyretransplantat og pasient i det minste sammenlignbar og muliggjorde begrensninger av analysen, kanskje bedre enn en matchet levende donorkohort. Disse dataene gir støtte til arbeidet som for tiden pågår for å utnytte samtransplantasjon av donorhematopoietiske stamceller for å forbedre resultatene hos et større antall nyretransplanterte pasienter.

Cistanchekan lindrenyresykdom

REFERANSER

1 Keith DS, Vranic G, Nishio-Lucario. Graftfunksjon og utfall på mellomlang sikt av nyretransplantasjoner ble forbedret det siste tiåret: analyse av USAs nyretransplantasjonsdatabase. Transplantasjon direkte. 2017;3(6):166.

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Langsiktig nyreallograftoverlevelse i USA: en kritisk omvurdering. Am J Transplant. 2011;11(3):450-462.

3. Pilat N, Wekerle T. Transplantasjonstoleranse gjennom blandet kimærisme. Nat Rev Nephrol. 2010;6(10):594-605.

4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Aktivt ervervet toleranse for fremmede celler. Natur. 1953;172(4379):603-606.

5. Sayegh MH, Fine NA, Smith JL, Rennke HG, Milford EL, Tilney NL. Immunologisk toleranse mot nyre-allotransplantater etter benmargstransplantasjoner fra samme givere. Ann Intern Med. 1991;114(11):954-955.

6. Jacobsen N, Taaning E, Ladefoged J, Kristensen JK, Pedersen FK. Toleranse for en HLA-B, DR uensartet nyre-allograft etter benmargstransplantasjon fra samme donor. Lancet. 1994;343(8900):800.

7. Selgere MT, Deierhoi MH, Curtis JJ, et al. Toleranse ved nyretransplantasjon etter allogen benmargstransplantasjon-6-års oppfølging. Transplantasjon. 2001;71(11):1681-1683.

8. Ravanan R, Dudley CR, Smith RM, Burton CJ, Lear PA, Unsworth DJ. Bruk av hudtransplantasjon for å demonstrere toleranse før nyretransplantasjon uten immunsuppresjon hos mottaker av en tidligere benmargstransplantasjon. Transplantasjon. 2005;79(3):375-376.

9. Tanaka T, Ishida H, Shirakawa H, Amano H, Nishida H, Tanabe K. Nyretransplantasjon etter myeloablativ og ikke-myeloablativ hematopoietisk celletransplantasjon fra samme donor. Int J Urol. 2007;14(11):1044-1045.

10. Hamawi K, De Magalhaes-Silverman M, Bertolatus JA. Utfall av nyretransplantasjon etter benmargstransplantasjon. Am J Transplant. 2003;3(3):301-305.

11. Alvarez S, Boltansky A, Alfaro J, et al. Manglende respons på et nyretransplantat etter en fullstendig matchet allogen benmargstransplantasjon kombinert med lavdose takrolimusbehandling: en saksrapport. Transpl Proc. 2011;43(6):2344-2346.

12. Helg C, Chapuis B, Bolle JF, et al. Nyretransplantasjon uten immunsuppresjon hos vert med toleranse indusert av allogen benmargstransplantasjon. Transplantasjon. 1994;58(12):1420-1422.

13. Sort JM, Koerper MA, Portale AA, Potter D, DeSantis K, Cowan M. Nyretransplantasjon uten kronisk immunsuppresjon etter T-celle-depleteret, HLA-mismatchet benmargstransplantasjon. Transplantasjon. 1995;59(11):1633-1635.

14. Butcher JA, Hariharan S, Adams MB, Johnson CP, Roza AM, Cohen EP. Nyretransplantasjon for nyresykdom i sluttstadiet etter benmargstransplantasjon: en rapport om seks tilfeller, med og uten immunsuppresjon. Clin Transplantasjon. 1999;13(4):330-335.

15. Fangmann J, Kathrin Al-Ali H, Sack U, et al. Nyretransplantasjon fra samme giver uten vedlikeholdsimmunsuppresjon etter tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Am J Transplant.2011;11(1):156-162.

16. Vondran FW, Eiermann T, Thaiss F, Schwenzer R, Nashan B, Koch M. In vitro og in vivo bevis på toleranse etter to-trinns haploidentisk benmarg og nyretransplantasjon av samme donor. Transplantasjon. 2012;93(6):e23‐e25.

17. Garrouste C, Sociee G, Heng AE. Nyretransplantasjon etter tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon: behov for immunsuppressiv behandling? Transpl Int. 2014;27(9):e92‐e93.

18. Younge J, Duffner UA, Bunchman T, Abdel-Mageed A. Ti års oppfølging for en pasientpostmatchet urelatert benmargstransplantasjon fra donor etterfulgt av nyretransplantasjon fra samme giver: normal nyrefunksjon uten immunsuppresjon. Transplantasjon. 2015;99(9):e162.

19. Schwarz C, Lawitschka A, Bohmig GA, et al. Nyretransplantasjon med kortikosteroider alene etter haploidentisk HSCT fra samme donor. Transplantasjon. 2016;100(10):2219-2221.

20. Beitinjaneh A, Burns LJ, Majhail NS. Solid-organtransplantasjon hos overlevende av hematopoetisk celletransplantasjon: en enkelt-institusjon saksserie og litteraturgjennomgang. Clin Transplantasjon. 2010;24(4): E94-E102.

21. Knuppel E, Medinger M, Stehle G, et al. Haploidentisk hematopoetisk benmargstransplantasjon etterfulgt av levende nyretransplantasjon fra samme donor hos en sigdcellesykdomspasient med nyresvikt i sluttstadiet. Ann Hematol. 2017;96(4):703-705.

22. Dey B, Sykes M, Spitzer TR. Utfall av mottakere av både benmargstransplantasjoner og solide organtransplantasjoner. En anmeldelse. Medisin (Baltimore). 1998;77(5):355-369.

23. Sharma A, Armstrong AE, Posner MP, et al. Graft-versus-host-sykdom etter solid organtransplantasjon: en enkeltsenteropplevelse og gjennomgang av litteraturen. Ann Transplant. 2012;17(4):133-139.

24. Koenecke C, Hertenstein B, Schetelig J, et al. Fast organtransplantasjon etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon: en retrospektiv, multisenterstudie av EBMT. Am J Transplant. 2010;10(8):1897-1906

25. Heinze G, Kainz A, Hörl WH, Oberbauer R. Dødelighet hos nyretransplanterte mottakere gitt erytropoietin for å øke hemoglobinkonsentrasjonen: kohortstudie. BMJ. 2009;339:b4018.

26. Ashby VB, Leichtman AB, Rees MA, et al. En nyregraft-overlevelseskalkulator som tar hensyn til uoverensstemmelser i alder, kjønn, HLA og kroppsstørrelse. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(7):1148-1160.

27. Massie AB, Leanza J, Fahmy LM, et al. En risikoindeks for nyretransplantasjon fra levende donorer. Am J Transplant. 2016;16(7):2077-2084.

28. Milner J, Melcher ML, Lee B, et al. HLA-matching trumfer donoralder: donor-mottaker-paringsegenskaper som påvirker langsiktig suksess i levende donor-nyretransplantasjon i en tid med paret nyreutveksling. Transplantasjon direkte. 2016;2(7):e85.

29. Uno H, Cai T, Pencina MJ, D'Agostino RB, Wei LJ. På C-statistikken for å evaluere den generelle tilstrekkeligheten av risikoprediksjonsprosedyrer med sensurerte overlevelsesdata. Stat Med. 2011;30(10):1105-1117.

30. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. Den naturlige historien til kronisk allograft nefropati. N Engl J Med. 2003;349(24):2326-2333.

31. Wiebe C, Nevins TE, Robiner WN, Thomas W, Matas AJ, Nickerson PW. Den synergistiske effekten av klasse II HLA epitop-mismatch og ikke-adherens på akutt avvisning og transplantatoverlevelse. Am J Transplant. 2015;15(8):2197-2202.

32. Nankvell BJ, Kuypers DR. Diagnose og forebygging av kronisk nyre allograft tap. Lancet. 2011;378(9800):1428-1437.

33. Gaston RS, Fieberg A, Hunsicker L, et al. Sen graftsvikt etter nyretransplantasjon som konsekvens av sene versus tidlige hendelser. Am J Transplant. 2017;18:1158-1167.

34. Kawai T, Sachs DH, Sprangers B, et al. Langtidsresultater hos mottakere av kombinert HLA-mismatchet nyre- og benmargstransplantasjon uten vedlikeholdsimmunsuppresjon. Am J Transplant. 2014;14(7):1599-1611.

35. Leventhal J, Abecassis M, Miller J, et al. Toleranseinduksjon i HLA-forskjellig levende donor-nyretransplantasjon ved donorstamcelleinfusjon: varig kimærisme forutsier utfall. Transplantasjon. 2013;95(1):169-176.

36. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, et al. Chimerisme, graftoverlevelse og tilbaketrekking av immunsuppressive medikamenter hos HLA-matchede og mismatchede pasienter etter levende donor nyre- og hematopoetisk celletransplantasjon. Am J Transplant. 2015;15(3):695-704.

37. Mahr B, Granofszky N, Muckenhuber M, Wekerle T. Transplantasjonstoleranse gjennom hematopoietisk kimerisme: fremgang og utfordringer for klinisk oversettelse. Front Immunol. 2017;8:1762.

38. Kumar, Allende, KieswichJE, et al. Dexamethasonameliorates renal ischemi-reperfusjonsskade. J Am Soc Nephrol. 2009;20(11):2412-2425.

39. Cavaille-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. Sammendrag av FDA-workshop om iskemi-reperfusjonsskade ved nyretransplantasjon. Am J Transplant. 2013;13(5):1134-1148.

40. Cohen EP, Lawton CA, Moulder JE, Becker CG, Ash RC. Det kliniske forløpet av sen-debut benmargstransplantasjon nefropati. Nephron. 1993;64(4):626-635.