Kynurenin-vei ved nyresykdommer del 1

Abstrhandling

Nyresykdommerhar blitt et av de vanligste helseproblemene. På grunn av et økende antall eldre pasienter med samtidige lidelser, vil forekomsten av disse sykdommene øke i løpet av de kommende tiårene. Til tross for tilgjengelige laboratorietester, har en nøyaktig og rask diagnose av nedsatt nyrefunksjon ennå ikke blitt realisert, og prognosen er usikker. Dessuten, data om diagnostiske og prognostiske markører inyresykdommermangler. Kyurenin (KYN)-veien er en av rutene for tryptofan (Trp) nedbrytning, med biologisk aktive stoffer som har tvetydige egenskaper. KYN-veien er kjent for å være svært avhengig av immunologisk systemaktivitet. Somnyrerer et av hovedorganene som er involvert i dannelsen, nedbrytningen og utskillelsen av Trp-sluttprodukter, resulterer patologier som involverer nyrene i KYN-baneaktivitetsforstyrrelser. Denne gjennomgangen tar sikte på å oppsummere endringer i KYN-banen observert i den vanligste nyresykdommen,kronisk nyresykdom (CKD), med spesielt fokus pådiabetisk nyresykdom, akutt nyreskade (AKI), overvåking av glomerulonefritt og nyretransplantasjonsfunksjon. I tillegg er viktigheten av KYN-baneaktivitet inyrekreftpatogenesen er diskutert, i likhet med tilgjengelige farmakologiske midler som påvirker KYN-banens aktivitet i nyrene. Til tross for begrensede kliniske data, ser KYN-veien ut til å være et lovende mål for diagnostisering og prognose avnyresykdommer.Modulering av KYN-baneaktivitet med farmakologiske midler bør vurderes ved behandling avnyresykdommer.

Nøkkelord

Tryptofan · Kynurenin · Kynurensyre ·Kronisk nyre sykdom · Akutt nyreskade· Nyretransplantasjon

Forkortelser

XA Xanthurensyre

Introduksjon

Nyresykdommerrepresenterer ulike medisinske tilstander, som påvirker mer enn 850 millioner mennesker over hele verden. Blant rapporterte tilfeller,Kronisk nyre sykdom(CKD) er fortsatt den vanligstenyrelidelse, med dårlige resultater. Samlet sett er hjerte- og karsykdommer den dominerende dødsårsaken hos pasienter mednyrefunksjonsvekkelse, og det er et viktig behov for effektiv forebygging og innføring av tidlignyreskadebiomarkører. Oksidativt stress, endotelskade og overaktivitet avrenin-angiotensin system (RAS)og adrenerge system er hovedprosessene involvert i patogenesen avnyresykdommer.Selv om begrensede data er tilgjengelige, er det rapportert en rolle for det glutamatergiske systemet i fysiologiske og patologiske tilstander i nyrene.

Kyurenin (KYN)-veien er hovedveien for tryptofan (Trp)-metabolisme, som fører til dannelsen av mange biologisk aktive midler (fig. 1). Konvertering av Trp av indolamin 2,3-dioksygenase (IDO), som er svært avhengig av immunstatus, og tryptofan 2,3-dioksygenase (TDO), som hovedsakelig uttrykkes i leveren, er en nøkkel trinn i KYN-veien. TDO kan aktiveres av høyere substrattilgjengelighet, glukokortikoider, reduserte former for nikotinamid adenindinukleotidfosfat og kynurensyre (KYNA). IDO kan finnes i de fleste vev, og under normale forhold er aktiviteten lav; dens aktivitet kan imidlertid forsterkes av proinflammatorisk

midler, slik som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-), interleukin (IL)-6 og interferon-gamma (IFN-).

Figur 1Kynurenine-veien. Tryptofan brytes ned av IDO eller TDO til serotonin eller N-formylKYN. Senere kan det dannede KYN kataboliseres til 3-OHKYN, KYNA eller AA. 3-OHKYN konverteres til XA og QA, med sluttproduktet NAD. 3-OHKYN 3-hydroksykynurenin, AA antranilsyre, HAAO 3-hydroksyantranilsyredioksygenase, IDO indolamin 2,3-dioksygenase, KAT kynureninaminotransferase, KMO kynurenin 3- monooksygenase (kynurenin 3-hydroksylase), KYN kynurenin, KYNA kynureninsyre, KZ kynureninase, NAD nikotinamidadenindinukleotid, N-formylKYN N-formyl kynurenin, QA kinolinsyre, QPRT kinolinsyrefosforibosyl{1transferase, toribosyltransferase }}dioksygenase, Trp tryptofan, XA xanthurensyre. Laget med BioRender.com

I påfølgende trinn metaboliseres KYN fortrinnsvis til 3-hydroksykynurenin (3-OHKYN) og deretter til 3-hydroksyantranilsyre (3-OHAA), kinolinsyre (QA) og til slutt nikotinamid adenindinukleotid (NAD). KYNA produseres av kynurenine aminotransferaser (KAT) fra de gjenværende KYN. I motsetning til de fleste Trp-metabolitter, som har toksiske egenskaper, ble KYNA vist å være nevrobeskyttende, spesielt på grunn av hemming av N-metyl-d-aspartat og -amino-3-hydroksy-5-metyl{{10} }isoksazolpropionatsyreglutamatreseptorer, som også er vidt distribuert inyre. Dessuten er KYNA en negativ allosterisk modulator av alfa-7-nikotinreseptoren og en agonist av G-proteinkoblede reseptorer så vel som arylhydrokarbonreseptorer (AhR). Rollen til KYNA i reguleringen av nyrehemodynamikk og hjertefrekvens hos spontant hypertensive rotter ble nylig foreslått. På grunn av glutamatergisk og kolinerg nevrotransmisjonsmodulasjon, har KYN-veien blitt bredt utforsket i sammenheng med psykiatriske og nevrologiske lidelser. Men rollen til Trp-metabolitter i perifert vev, spesielt inyrer,er mindre godt forstått. KYN pathway metabolittakkumulering har blitt vist i mange rapporter omakutt nyreskade (AKI)ellerCKD, og passende og klare konklusjoner som indikerer om KYN-metabolitter har en direkte effekt pånyreskadeer vanskelig å tegne pganyrefiltrasjonen avtar ved de fleste nefrologiske lidelser. Dessuten mangler data som etablerer en rolle for KYN-banen i fysiologiske forhold. I denne gjennomgangen hadde vi som mål å analysere endringer i KYN-baneaktivitet rapportert i dyremodeller avnyresykdommerog hos mennesker. I tillegg potensielle implikasjoner fornyresykdombehandling fremheves basert på nylig publiserte studier.

Nyresykdommer

Her gjennomgår vi grundig forholdet mellom KYN-baneaktivitet og de vanligstenyresykdom, CKD,med spesiell oppmerksomhet tildiabetisk nyresykdom, AKI, glomerulonefritt og overvåkingnyretransplantasjonsfunksjon. På grunn av det økende antallet nyrekreftpasienter, diskuteres potensiell involvering av KYN-veien i denne tilstanden. Til slutt presenteres nåværende kunnskap om medikamenter som påvirker KYN-banens aktivitet.

I følge studien,cistancheer en tradisjonell kinesisk urt som har blitt brukt i århundrer for å behandle ulike sykdommer. Det har blitt vitenskapelig bevist å ha antiinflammatoriske, antialdrings- og antioksidantegenskaper. Studier har vist at cistanche er gunstig for pasienter som lider avnyresykdom.De aktive ingrediensene iCistancheer kjent for å redusere betennelse,forbedrenyrefunksjonog gjenopprette svekkede nyreceller. Dermed kan integrering av Cistanche i en behandlingsplan for nyresykdom tilby store fordeler for pasienter i å håndtere tilstanden deres.

Klikk på Hvor kan jeg kjøpe organisk cistanche for nyresykdom

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchebidrar til å redusere proteinuri, senker BUN- og kreatininnivåer, og reduserer risikoen for ytterligerenyreskade.I tillegg,Cistanchebidrar også til å redusere kolesterol- og triglyseridnivåer som kan være farlige for pasienter som lider av nyresykdom.

Cistanche sinantioksidant- og antialdringsegenskaper bidrar til å beskyttenyrerfra oksidasjon og skade forårsaket av frie radikaler. Dette forbedrer nyrehelsen og reduserer risikoen for å utvikle komplikasjoner. Cistanche bidrar også til å styrke immunforsvaret, noe som er avgjørende for å bekjempenyreinfeksjonerog fremme nyrehelse.

Ved å kombinere tradisjonell kinesisk urtemedisin og moderne vestlig medisin, de som lider avnyresykdomkan ha en mer omfattende tilnærming til å behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet. Cistanche skal brukes som en del av en behandlingsplan, men skal ikke brukes som et alternativ til konvensjonelle medisinske behandlinger.

Kronisk nyresykdom (CKD)

CKD er et av de vanligste helseproblemene, og rammer mer enn 10 prosent av befolkningen generelt. Forekomsten av CKD øker på grunn av befolkningens aldring og en høyere forekomst av samtidige lidelser. Diabetes mellitus er den vanligste årsaken til CKD, som fører tilnyreerstatningsbehandlinger hos halvparten av disse pasientene. Dødeligheten for pasienter med CKD som får dialyse er sammenlignbar med dødeligheten for pasienter med enkelte kreftformer i solide organer, og er spådd å øke i de kommende årene. Blant mekanismene som er involvert i CKD-patogenese, er kronisk betennelse og autonom dysfunksjon av spesiell betydning. Samlet sett redusert utskillelse av avfallsstoffer og nedsatt metabolsknyrefunksjonbidra til betennelsestilstander under CKD-forløpet. Derfor ser KYN-veien ut til å spille en avgjørende rolle i CKD. Selv om det er publisert flere rapporter om dette emnet, er artiklene publisert av Pawlak et al. har i stor grad utvidet vår kunnskap om KYN pathway metabolitt endringer i CKD.

I den eksperimentelle modellen avCKDhos nefrektomiserte rotter ble lavere plasma Trp-nivåer påvist, mens plasma-3-OHKYN, KYNA, xanthurenic acid (XA), antranilsyre (AA) og QA-konsentrasjoner var forhøyede (fig. 2). Interessant nok ble akkumuleringen av Trp-metabolitter vist å være proporsjonal mednyrefunksjonsnedgang. Dessuten,nyreAktiviteten av KAT og kynurenin 3-monooksygenase (KMO) i rottenyrene ble økt, men aktivitetene til kynureninase (KZ) og 3-hydroksyantranilsyredioksygenase (HAAO) var signifikant lavere ved avansert nyresvikt. I en annen studie ble forhøyet nyre-KMO-aktivitet bekreftet og ansvarlig for høye KYN- og 3-OHKYN-nivåer i en nyresviktmodell.

Fig. 2Endringer i kynureninveien under kronisk nyresykdom. Ved kronisk nyresykdom ble det funnet lavere serumkonsentrasjoner av Trp i både dyre- og menneskestudier. Omvendt ble høyere serum KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA og QA rapportert, noe som tyder på aktivering av kynureninvei ved kronisk nyresykdom. 3-OHKYN 3-hydroksykynurenin, AA antranilsyre, IDO indolamin 2,3-dioksygenase, KAT kynurenin aminotransferase, KYN kynurenin, KYNA kynurensyre, QA kinolinsyre, TDO tryptofan 2,{{6 }}dioksygenase, Trp tryptofan, XA xanthurensyre. Laget med BioRender.com

Hos pasienter med CKD ble plasma Trp funnet å være redusert med 40–60 prosent; KYN og 3-OHKYN økte med henholdsvis 32–96 prosent og 184–306 prosent. Plasma 3-OHKYN/KYN-forholdet ble rapportert å være omtrent 40–154 prosent høyere hos uremiske pasienter, mens KYN/Trp-forholdet økte betydelig med 140–240 prosent, noe som indikerer IDO-aktivering. I tillegg ble det observert en signifikant økning av Cu/Zn-superoksiddismutaseaktivitet, totalt peroksid og høysensitivitetsnivåer av C-reaktivt protein, og KYN med 3-OHKYN korrelerte positivt med disse oksidative markørene hos CKD-pasienter. Tilsvarende har Schefold et al. rapporterte høyere IDO-aktivitet hos CKD-pasienter i forbindelse med sykdommens alvorlighetsgrad og nivåer av inflammatoriske markører, slik som C-reaktivt protein eller løselig TNF-reseptor-1, som oppsummert i Fig. 2. Administrering av lipidsenkende legemidler, som har antiinflammatoriske egenskaper, betydelig redusert plasma KYN og KYN/Trp-forholdet hos CKD-pasienter.

I tillegg til observerte forstyrrelser i KYN-banens aktivitet under CKD, har koblingen mellom CKD-komplikasjoner og Trp-metabolitter blitt presentert i flere studier (tabell 1). Nivåer av KYN-metabolitter er relatert til nevrologiske symptomer, nedsatt erytropoese og erytrocyttstruktur, aterosklerose, trombose, hyperfibrinolyse og beinskade under CKD.

Et nytt konsept som forbinder KYN-veien og sykdommer relatert til CKD har også blitt diskutert. Trp-metabolitter, spesielt KYNA, er kjente endogene AhR-ligander. Gitt at AhR-aktivering medierer kardiotoksisitet og vaskulær skade gjennom prokoagulant- og prooksidantfenotyper, kan effektene av KYN-metabolittakkumulering på det kardiovaskulære systemet hos CKD-pasienter delvis forklares med AhR-aktivitetsmodulering. En sammenheng mellom AhR-aktivering og beinskade ved CKD ble vist i en dyremodell. Interessant nok er en potensiell rolle for tarmmikrobiotaen i Trp-nedbrytning, AhR-aktivering ognyrefibrose ble nylig diskutert. Forstyrrelse i tarmfora kan også ha en toveis effekt pånyrefunksjonved å dempe betennelsestilstander på den ene siden og føre til insulinresistens, immunforstyrrelser og åreforkalkning på den andre siden.

Til slutt, rollen til en bestemt typenyreerstatningsterapi for å senke serum KYN-nivåer og deres metabolitter har blitt analysert. Selv om både hemodialyse og peritonealdialyse ble vist å redusere nivåene av Trp-metabolitter, ser deres effektivitet ut til å være forskjellig. Dette indikerer at begge typer dialyse ikke fullt ut gjenoppretter abnormiteter i KYN-veien hos CKD-pasienter og ikke like beskytter dem mot mulige CKD-komplikasjoner. Det er viktig at Yilmaz et al. rapporterte høyere IDO-aktivitet og oksidativt stress hos pasienter som gjennomgår peritonealdialyse sammenlignet med hemodialyse, noe som kan ha skadelige effekter på CKD-forløpet.

Fig. 3Legemidler som påvirker kynureninbanen i nyrene. To IDO-hemmere – BMS-98620 og 1-metyl-d-Trp, samt KAT-hemmere – angiotensin-konverterende enzymhemmere, angiotensin II type 1-reseptorantagonister, diklofenak og gemfibrozil, er nylig beskrevet modulatorer av kynureninbanen i nyren. IDO indolamin 2,3 dioksygenase, KAT kynurenin aminotransferase, KYN kynurenin, KYNA kynureninsyre, Trp tryptofan. Laget med BioRender.com

Diabetisk nefropati

Diabetes mellitus er den dominerende årsaken til CKD over hele verden. Faktisk vil omtrent 30–40 prosent av pasienter med diabetes utvikle diabetisk nyresykdom.Albuminuri er fortsatt en første screeningtest for diabetisk nefropati. Proteomisk analyse, inkludert KYN pathway metabolitter, er et interessant og lovende diagnostisk verktøy for denne typennyreskader. De første funnene angående abnormiteter i KYN-veien hos streptozocin-induserte diabetiske rotter ble rapportert av Smith og Pogson, som observerte økt aktivitet av TDO og KZ i isolerte leverceller fra diabetiske dyr på 2.5-fold og 3.{ {4}} ganger, henholdsvis, noe som tyder på høyere nedbrytning av Trp til KYN-metabolitter. En annen studie rapporterte at XA, som binder seg til insulin, og QA, som reduserer proinsulinsekresjon og undertrykker insulinfrigjøring, spiller en avgjørende rolle i patogenesen av diabetes. Interessant nok ble IDO-uttrykk og dets enzymatiske aktivitet funnet å være oppregulert i menneskeisolerte øyer av IFN-, noe som førte til økt KYN-produksjon. Disse effektene ble hemmet av IL-4 og 1-alfa-metyl-Trp, en IDO-hemmer. Forfatterne fokuserte imidlertid på tidspunktet for øy-IFN-eksponering. Kortsiktige IFN-effekter kan forhindre celleskade, men lengre IFN-eksponering og overproduksjon av Trp-metabolitter kan være ansvarlig for celleødeleggelse. En lignende mening ble presentert av Oxen rug, og antydet at kronisk betennelse, involvert i patogenesen av alle komponenter av metabolsk syndrom, inkludert diabetes mellitus, fører til "superinduksjon" av IDO, så vel som TDO, og overaktivering av KYN-veien.

Hos diabetespasienter ble høyere nivåer av KYN, 3-OHKYN og xanthurensyre (XA) påvist i både plasma og urin. Imidlertid er resultatene av studier på diabetisk nefropati forskjellige på grunn av mangfoldet i de analyserte gruppene. For det første skilte de presenterte dataene seg mellom typene av diabetespasienter som ble undersøkt. Klinisk analyse av serummarkører hos pasienter med type 1 og type 2 diabetes avdekket viktige forskjeller mellom disse pasientgruppene. En signifikant økning i Trp- og AA-nivåer ble observert hos diabetes type 1-pasienter, selv om KYN-konsentrasjoner var like mellom de undersøkte gruppene. KYNA-serumnivået var høyere i begge diabetikergruppene. Forfatterne har antydet at nedregulering av IDO med AA forekommer ved diabetes type 1, noe som fører til Trp-høyde og autoimmun prosessdysregulering. For det andre kan forskjellige resultater observeres hos pasienter med ulike nivåer av albuminuri ognyrefunksjonavslå. For eksempel, i en analyse av 30 pasienter med normoalbuminuri og 55 (33 med normal glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] og 22 med redusert GFR) med nyoppstått mikroalbuminuri på grunn av diabetes mellitus type 1, var serum N-formyl KYN-nivåer lavere i mikroalbuminuri pasienter, men utennyrefunksjondecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Blant 289 analyserte metabolitter identifiserte de 19 stoffer, inkludert kreatinin, asparaginsyre, -butyrobetain, citrullin, symmetrisk dimetylarginin, KYN, azelainsyre og galaktarsyre som kunne skille pasienter med og uten albuminuri. Serum KYN-nivået var signifikant forhøyet hos pasienter med diabetisk nefropati og korrelerte positivt med urinalbumin-til-kreatinin-forholdet og negativt med GFR. Det skal bemerkes at gruppen pasienter med høye albuminurinivåer også hadde størrenyrefunksjondecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), men uten korrelasjon med pasientens alder. Dessuten syntes IDO-aktivitet å være mer forhøyet ved diabetes enn hos pasienter med glomerulonefritt; den var imidlertid mye lavere enn hos pasienter som gjennomgikk hemodialyse, noe som peker på den svært høye immuniseringen av denne pasientgruppen. I tillegg viste Oxenkrug forhøyede serumnivåer av KYN, KYNA og XA hos diabetespasienter, noe som indikerer deres mulige bruk som diabetiske biomarkører. Hos pasienter med CKD forårsaket av diabetes mellitus, er plasma Trp-nivåer omvendt relatert til CKD-stadier, mens KYN, KYNA og QA korrelerer positivt med sykdommens alvorlighetsgrad og laverenyrefiltrering. Verken TNF- eller IL-6 er relatert til KYN/Trp-forholdet, men TNF- er assosiert med KYN-nivået, noe som indikerer aktivering av inflammatorisk system ved diabetisk nefropati. Selv om Trp og KYN/Trp-forholdet ble vist å være assosiert med albuminuri, har bare KYN/Trp-forholdet vist seg å forutsi respons på legemidler som senker albuminurinivåene idiabetikernyresykdom.

I tillegg til serumtesting ble det rapportert interessante resultater i en analyse av urin hos diabetes type 2-pasienter. En proteinprofil av morgenurinprøver testet ved væskekromatografi-massespektrometri avslørte en reduksjon i urin Trp- og KYNA-konsentrasjoner og høyere KYN-nivåer hos diabetespasienter, sannsynligvis delvis på grunn av forskjellige GFR og lavere filtrasjon av disse metabolittene. Videre er det funnet høy utskillelse av XA i urin hos pasienter med prediabetes og diabetes type 2. Høye urin-KYN-, KYNA-, XA- og QA-konsentrasjoner og et høyt KYN/Trp-forhold er også tilstede hos pasienter med metabolsk syndrom, spesielt de under 60 år av alder.

Akutt nyreskade (AKI)

AKI er et svært vanlig klinisk problem, spesielt hos innlagte pasienter, som påvirker 57,3 prosent av pasientene på intensivavdelinger. Dødeligheten av AKI er estimert til å være 26,9 prosent og øker opp til 55,3 prosent blant pasienter som trengernyreerstatningsterapi. Generelt er forebygging og behandling av AKI svært avhengig av faktorene som er ansvarlige fornyreskader. På grunn av uspesifikke symptomer og flere kliniske parametere som definerer AKI, kan en passende diagnose bli forsinket, noe som kan føre til irreversibelnyreskaderogCKD.Standard laboratoriemarkøren som brukes til å overvåke nyrefunksjonen, dvs. serumkreatinin, er ubrukelig hos eldre eller underernærte pasienter, så vel som ved rask nedgang inyrefunksjon. På grunn av usikre resultater fra studier iAKIdyremodeller og manglende tilgjengelighet av de fleste potensielle AKI-biomarkører i klinisk praksis, er søket etter andre AKI-indikatorer avgjørende. Selv om involveringen av KYN-veien i AKI har blitt analysert, er de fleste data fra dyrestudier og forskjellige dyremodeller avAKIkan føre til ulike konklusjoner.

Immunmediert og giftig AKI er fortsatt de vanligste AKI-modellene. Saito et al. viste at ørkenrotter utsatt for pokeweed mitogen-indusert multiorganskade manifesterer en økning i nyre-IDO-aktivitet, serum KYN-konsentrasjon og høyere serum- og urin QA-nivåer, mens aktiviteten til andre enzymer inyre, som KMO, KZ, KAT og HAAO, endret seg ikke vesentlig. På den annen side, Zheng et al. viste bedrenyrefunksjonog redusert tubulær skade og makrofaginfiltrasjon i KMOnull-mus etter nyreiskemi-reperfusjonsskade. I cisplatin-indusert AKI i C57BL/6-mus ble galectin 3 uttrykt på nyre-dendrittiske celler vist å beskytte motnyreskaderved å fremme Toll-lignende reseptor-2-avhengig aktivering av IDO og KYN-veien i renale dendritiske celler. Dessuten høyere ekspansjon av Tregs i skaddenyrerble funnet, og peker på en interessant mekanisme for cisplatin-indusert AKI så vel som andre potensielle metoder for immun-mediertnyreskadeforebygging.

Zgoda-Pols et al. viste at KYN- og KYNA-serumkonsentrasjoner var signifikant forhøyet i en giftig AKI-modell av mus mednyreskaderforårsaket av nikotinagonisten SCH 900424. Tilsvarende ble forhøyede KYN-nivåer i serum rapportert i glyserolindusert AKI hos rotter, noe som sannsynligvis førte til KYNA-økning, da aktiviteten til multimedikamentresistensassosierte proteiner, kjent for å være blokkert av KYNA, ble hemmet . I gentamicin-indusert AKI hos rotter ble det funnet et høyere urin-Trp-nivå, mens KYNA-konsentrasjonen i urinen sank, noe som delvis kan være relatert til nedsatt nyrefunksjon og lavere KYNA-filtrasjonshastighet. KYNA har også blitt identifisert som en biomarkør for AKI forårsaket av arystokolsyre og kvikksølvklorid. Til tross for begrensede data, kan KYNA betraktes som et nefroprotektivt middel. Ved iskemi-reperfusjon AKI hos rotter ble KYNA, sammen med ketamin og magnesiumsulfat, vist å dempe nyresvikt og oksidativt stress. KYNA ble også vist å forhindre AKI hos rotter utsatt for heteslag.

I motsetning til dyrestudier er data om betydningen av KYN-banen i AKI hos mennesker begrenset på grunn av etiske hensyn. Interessante resultater angående KYN-banen i motsetning til nefropati ble publisert av Reichetzeder et al.. I en prospektiv kohortstudie ble 245 pasienter fulgt i 120 dager etter administrering av kontrastmiddel under koronar angiografi. Selv om pre-intervensjonelle KYN-nivåer i serum ikke var relatert til en høyere risiko for AKI, var KYN-konsentrasjon signifikant assosiert mednyrefunksjonsvekkelse ved langtidsobservasjon. På den annen side, blant kritisk syke pasienter med AKI, var urin-Trp, KYN, AA, serotoninkonsentrasjon og KYN/Trp-ratio signifikant lavere i en gruppe med sen/ikke-rekonvalesensnyrefunksjon, selv om et høyt KYNA-urinnivå ble observert. Dessuten var KYNA assosiert med et høyere AKI-stadium, lengre AKI-varighet, behov for nyreerstatningsterapi og 30-dagers dødelighet. Tilsvarende har Dąbrowski et al. observerte høye plasma-KYNA-nivåer hos pasienter med septisk sjokk med AKI for å være tett assosiert med utfall og spådd høyere dødelighet.

Glomerulonefritt

Glomerulonefritt er en av de vanligste årsakene til CKD. Komplementaktivering og kronisk betennelse som fører til vevsfibrose er avgjørende mekanismer for glomerulær skade. I mange tilfeller kan ikke årsaken til glomerulær skade fastslås, og den patogene prosessen er irreversibel, til tross for bruk av bredspektrede immunsuppressive medikamenter. Nye glomerulære mål kan bidra til å forbedre diagnostiske og terapeutiske tilnærminger, i forbindelse mednyrebiopsi og tilgjengelige serologiske markører, slik som fosfolipase A2-reseptorantistoffer ved membranøs nefropati. Økning av serum KYN-nivåer hos pasienter med glomerulonefritt og normalnyre funksjonhar blitt rapportert; en høy neopterinkonsentrasjon ble samtidig observert, noe som tyder på immunologisk systeminvolvering i KYN-veiaktivering. I dyrkede mesangiale celler, Yoshimura et al. viste at AA og 3-OHKYN undertrykker spredning, men QA og KYN fremmer spredning, men ikke ved høyere konsentrasjoner. I en dyremodell av immunoglobulin A (IgA) nefropati, Yang et al. fant at intraperitonealt administrert IDO-hemmer 1-metyl-Trp økte nyreskade og IgA-akkumulering i glomeruli og oppregulert Th/Treg-ekspresjon og cytokinfrigjøring. I motsetning til dette reduserte IDO-agonisten ISS-ODN signifikant nyrevevsskade og IgA-akkumulering, samt Th17-mediert cytokin, endringer i en IgA-nefropatimodell. Hos mennesker med biopsi-påvist IgA nefropati, korrelerer urin AA signifikant med proteinuri, noe som gjør det til en potensiell ikke-invasiv biomarkør for alvorlighetsgrad av proteinuri.

KYNs involvering i mesangioproliferativ glomerulonefritt har også blitt diskutert. I en dyremodell av halvmåneglomerulonefritt og nefrotoksisk serumnefritt, viser Hou et al. observerte en økt IDO-aktivitet (ved KYN/Trp-forholdet) i serum og nyrevev og oppregulert IDO-genekspresjon i glomeruli og tubulære epitelceller. Dessuten økte 1-metyl-Trp glomerulær halvmånedannelse, makrofaginfiltrasjon og intrarenal celleproliferasjon, noe som i betydelig grad stimulerte

nefritt progresjon. På samme måte ble høye serum-KYN-nivåer med reduserte Trp-konsentrasjoner funnet hos pasienter med antinøytrofil cytoplasmatisk antistoff-assosiert vaskulitt, en av årsakene til raskt progressiv glomerulonefritt med halvmånedannelse. I en autoimmun glomerulonefritt-modell hos Wistar-Kyoto-rotter ble en modell av anti-glomerulær basalmembran-glomerulonefritt, 3-OHAA og 3-OH KYNA vist å redusere glomerulær skade og inflammatorisk celleinfiltrasjon, redusere proteinuri ogforbedrenyrefunksjon. Disse studiene gir betydelig bevis på KYN-veiens involvering i glomerulonefritt patogenese; Det mangler imidlertid mye data, spesielt angående immunmediert membranøs nefropati eller fokal segmentell glomerulosklerose, som er lidelser med alvorlige kliniske manifestasjoner, variabel følsomhet for immunsuppresjon og en usikker prognose.

Nyretransplantasjon

Nyretransplantasjon er fortsatt den beste formen for nyreerstatningsterapi for CKD. En betydelig økning i livskvalitet og overlevelse etternyretransplantasjonsammenlignet med hemodialyse pasienter har blitt gjentatte ganger påvist. Det bør likevel bemerkes at en økt risiko for opportunistiske infeksjoner og kreft på grunn av immunsuppressiv terapi kan begrense fordelene hos enkelte pasienter. Et annet avgjørende problem ernyretransplantasjonavvisning på grunn av utilstrekkelig immunsuppresjon, tilbakevendende opportunistiske infeksjoner og gjentakelse av primærnyresykdom. Dette fremhever behovet for å søke etter nye serologiske, urinavledede og histologiske markører for å forutsi utfall etter nyretransplantasjon. Fordi KYN-banens aktivitet reguleres av det immunologiske systemet, er det et interessant mål å overvåke nyretransplantatfunksjonen. For eksempel, Myśliwiec et al. observerte høyere konsentrasjoner av plasma KYN-metabolittnivåer hos nyretransplanterte, om enn lavere enn hos pasienter i hemodialyse. Til tross for en negativ korrelasjon mellom Trp og kreatininkonsentrasjon, ble det funnet en positiv korrelasjon mellom Trp og GFR hos disse pasientene, og viste høyere Trp-nedbrytning nårnyrefunksjonforverres. Videre viste denne studien at nyretransplantasjon betydelig reduserte KYN-nivåer sammenlignet med CKD-pasienter. Lignende funn ble rapportert av Lahdou et al., som observerte reduserte plasma KYN-konsentrasjoner hos pasienter etternyretransplantasjon. Dessuten ble det vist at en økning i KYN-nivåer etter transplantasjon predikerer akutt nyretransplantatavstøtning, men at økning førnyreimplantasjon spiller ingen rolle inyre funksjonforutsigelse. Tilsvarende har Holmes et al. rapporterte signifikant forhøyede nivåer av serum KYN hos pasienter med akutt graftavstøtning eller under virus- eller bakterieinfeksjon. Selv om KYN-konsentrasjonen ikke ser ut til å være relatert til kreatininkonsentrasjonen og ikke påvirkes av kortikosteroidbehandling, ble KYN i en retrospektiv analyse bevist å være en effektiv markør for akutt nyreavstøtning i forbindelse med serumkreatininnivåer. Fordi IDO-aktivering av IFN- depleterer Trp og undertrykker T-cellemediert immunitet, ble den mulige rollen til IDO i nyretransplantatkontroll analysert av Brandacher et al.. Et forhøyet KYN/Trp-forhold ble observert inyre transplantasjonpasienter, selv om serum- og urin-KYN/Trp-forholdet ble kraftig økt ved transplantatavvisning. Viktigere, høyere IDO-immunfarging ble oppdaget i avvistnyrebiopsier, spesielt i tubulære epitelceller. Basert på en 2-års oppfølging, VavrincovaYaghi et al. observert at både serum og urin KYN/Trp-forhold kan være nyttige for langsiktig graftfunksjonsovervåking. Inyrebiopsier utført etter 2 år hos pasienter med tidligere akutt, borderline eller kronisk allograftavstøtning, IDO ble hovedsakelig funnet i inflammatoriske celler og glomeruli, korrelert med serum- og urinfunn. I en annen studie utført av de Vries et al., var serum 3-OHKYN den sterkeste prediktoren for graftsvikt og pasientdødelighet, og Minović et al. rapporterte økt risiko for død på grunn av kreft eller infeksjoner i tillegg til forholdet mellom 3-OHKYN og nyretransplantatmottaker dødelighet av alle årsaker.

Sammenhengen mellom virusinfeksjoner etternyretransplantasjon og KYN-veien ble analysert i en studie av Sadeghi et al.. I motsetning til polyomavirus BK, var cytomegalovirusinfeksjon sterkt assosiert med høyere plasma-KYN- og QA-konsentrasjoner samt sykdomsgrad. For å hjelpe til med å skille mellom akutt graftavstøtning og alvorlig infeksjon, har Dharnidharka et al. utført en studie på 29 barn som fikk ennyretransplantasjon i 1 års observasjon; selv om serum KYN/Trp-forholdet var signifikant høyere hos de som opplevde akutt transplantatavstøting, var CD-4-ATP-nivåer i perifert blod nyttige ved differensialdiagnose, fordi de var lavere i gruppen med infeksjoner. I tillegg har Kaden et al. viste høyere plasma KYN-nivåer inyregraftmottakere med cytomegalovirusinfeksjon og dets forhold til sykdommens alvorlighetsgrad.

I motsetning til tidligere funn, er det noen data som bestrider sammenhengen mellom KYN-banen og graftavvisning. I en retrospektiv studie som involverer 307nyretransplantatmottakere, ble det ikke observert noen sammenheng mellom KYN-konsentrasjon og primær nyresykdom, transplantatavvisning eller overlevelse. Uansett var KYN-nivåer før transplantasjon høyere hos panelreaktive antistoff-positive pasienter og de som ventet lenger på en transplantasjonsliste. På den annen side var en lavere KYN-konsentrasjon før transplantasjon relatert til raskere graftfunksjon. Selv om resultatene av denne studien peker på sammenhengen mellom KYN-veien og immuniseringsstatusen til pasienter førnyretransplantasjon, ble studien utført med bruk av en fotometrisk metode for å kvantifisere KYN-nivåer og ikke høysensitiv høyytelses væskekromatografi eller væskekromatografi-massespektrometri, som i de fleste studier, noe som kan være en viktig begrensning av denne rapporten.

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501