Lipider og lipiddråper, en av synderne som fører til CKD, hvordan fanger du dem?

Tidligere studier har antydet at tubulointerstitiell fibrose er den viktigste patologiske mekanismen for progresjon av kronisk nyresykdom (CKD) og nyresvikt. Imidlertid har eksisterende studier funnet at podocyttdød og tap av funksjon også er uatskillelige fra progresjonen av CKD. Disse patologiene er assosiert med diabetes og hypertensjon, men involverer også en oversett mekanisme for fettakkumulering i nyreparenkymet og utseendet av lipiddråper (LD) i nyreceller.

Klikk for å cistanche tubulosa-ekstrakt for nyresykdom

23. juli 2023 publiserte Nature Reviews Nephrology en anmeldelse fra USA. Denne gjennomgangen gir en detaljert forklaring av lipidakkumulering, sirkulerende lipider og nyreskader fra LD, og ​​klargjør forholdet mellom lipider og ulike nyresykdommer, samt tilsvarende behandlingsmetoder.

Patofysiologiske mekanismer av lipider

01 Fysiologisk mekanisme

Nyrene har et sterkt energibehov, og det er ikke noe tabu på energikilden. Glukose (blodsukker) og lipider kan begge være energiforsyninger til nyrene. Triglyserider omdannes til fettsyrer ved lipolyse, som igjen produserer frie fettsyrer og ketonlegemer. Når blodsukkernivået er lavt, vil ketonlegemer bli ytterligere spaltet til adenosintrifosfat (ATP) under katalyse av acetylkoenzym. Dette trinnet kalles mitokondriell fettsyreoksidasjon (FAO); når blodsukkernivået er høyt, vil ketonlegemer omdannes til triglyserider og lagres i LD (Figur 1 - Mitokondrier av normale nyreceller). Kort fortalt er lipider et energitilskudd for nyrene, som effektivt kan lindre problemet med utilstrekkelig energitilførsel til nyrene når blodsukkernivået er lavt.

Figur 1 Utnyttelse av lipider av nyremitokondrier i friske eller CKD-tilstander

Bemerkninger: blått er mitokondriene til friske nyreceller; rødt er mitokondriene til nyreceller i en syk tilstand.

02 Tre store patologiske mekanismer

① Sirkulerende lipider og lipiddråper

Det tidlige trekk ved CKD er unormal lipidmetabolisme, med høyt triglyserid som hovedtrekk. I tillegg har mange studier bekreftet at andre sirkulerende lipider har høy grad av interaksjon med nyrene, low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL) kan påvirke renin-angiotensin-aldosteron-systemet, pro-inflammatoriske cytokiner , insulinsignalering og adipokiner. Signalene ovenfor er nært knyttet til diabetisk nyresykdom (DKD), fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS), nefrotisk syndrom og Alport syndrom.

På cellenivå, på grunn av overflødig sirkulerende triglyserider og frie fettsyrer (FFA), har nyreceller også økt opptak av FFA gjennom fettsyrebindende proteiner (FABP). I dette tilfellet vil for det første LD øke, noe som vil forårsake lipotoksisitet for nyreceller; for det andre vil mitokondrier ta inn mer FFA, noe som kan føre til hemming av FAO-relaterte gener, noe som vil føre til en nedgang i ATP-produksjonen, og til slutt føre til mitokondriell svikt. Funksjons-/funksjonsforstyrrelse, ute av stand til å levere energi til nyreceller normalt; til slutt vil hemming av FAO føre til ustabilitet av mitokondrielt DNA (mtDNA), som lekker inn i cytoplasmaet, og dermed fremme forekomsten av betennelse. Mekanismen ovenfor er en av de viktige årsakene til forekomsten av CKD (Figur 1-nyremitokondrier i sykdomstilstand).

②Fett rundt nyrene og bihulene

For personer med overvekt eller langvarig unormal lipidmetabolisme er risikoen for overdreven fettansamling i bihulene perirenal og nyre høyere. En rekke bevis har vist at for mye perirenalt og renalt sinusfett også kan påvirke de endokrine, immun- og vasokonstriktive funksjonene til pasientens nyrer, og dermed utløse CKD (Figur 2).

Figur 2 Effekten av perirenalt og sinusfett på nyrene

Merknader: Ovennevnte fettstoffer vil påvirke normal endokrin regulering, parakrin regulering og autokrin regulering av nyrene, samt frigjøring av perivaskulære relaksasjonsfaktorer, vasokonstriksjonsfaktorer, immunregulerende faktorer og cytokiner

Kliniske data har funnet at perirenalt og sinusfett, og til og med fettvev i nyreparenkymet, er assosiert med CKD. Volumet av perirenalt fett var negativt korrelert med eGFR-nivået til pasientene og korrelert med mikroalbuminuri. Et stort antall studier har bekreftet at nyresinus og renalt parenkymalt fett er risikofaktorer for utvikling av CKD hos diabetespasienter. Hos ikke-CKD-pasienter ble nyresinusfett vist å være assosiert med uttrykket av nyrefibroblastvekstfaktor 21 (FGF-21), et av kjennetegnene på nyreskade.

③ Effekter av kolesterolubalanse på nyrene

Hos normale mennesker blir sterolregulerte bindingsproteiner 1 (SREBP1) og 2 (SREBP2) transportert fra endoplasmatisk retikulum til Golgi-apparatet, hvor de spaltes og deretter transporteres til kjernen for å sette i gang kolesterolsyntese. Det nylig syntetiserte kolesterolet omdannes til forestret kolesterol (CE) av sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1) eller transporteres utenfor plasmamembranen av ATP-bindende kassetttransportør A1 (ABCA1) og underfamilie G-medlem 1 (ABCG1), til slutt, LDL og HDL dannes i blodet. LDL og HDL i blodet binder seg til PCSK9 på cellemembranen og regulerer intracellulær kolesterolproduksjon (Figur 3).

Figur 3 Kolesterolmetabolismemekanismen til nyreceller hos friske mennesker

Hos CKD-pasienter er imidlertid nøkkelregulatorene i PPAR-familien, PPAR- og PGC-1, nedregulert og reduserer ekspresjonen av FAO-relaterte gener, noe som resulterer i lever X-reseptor (LXR) og Farnesoid X-reseptor i leveren til pasienter. (FXR) er oppregulert for å produsere mer kolesterol. Forhøyet kolesterol øker nivået av fritt kolesterol og akkumuleres som LD i nyreceller. På samme tid, på grunn av det reduserte uttrykket av ABCA1 og ABCG1, vil ikke overflødig kolesterol bli skilt ut av celler, noe som resulterer i hyperkolesterolerte celler. Hyperkolesterolering er giftig for celler og fører til apoptose (Figur 4). Studier har vist at for høyt kolesterol hovedsakelig vil føre til apoptose av podocytter, noe som resulterer i en rekke nyresykdommer.

Figur 4 Kolesterolmetabolismemekanisme i nyreceller hos pasienter med nyresykdom

Forholdet mellom lipider og ulike nyresykdommer

Selv om den tradisjonelle risikofaktoren og vanlig komorbiditet av nyresykdom er unormal lipidmetabolisme, som klinisk manifesteres som dyslipidemi, for eksempel økte triglyserider. Imidlertid må leger forstå at forskjellige årsaker til nyresykdom forårsaker forskjellige mekanismer for dyslipidemi. Hvis du kan behandle årsaken, kan du få det dobbelte av resultatet med halve innsatsen. For tiden deler eksperter inn nyresykdommer i to kategorier for å gjøre det lettere for leger å behandle dem.

01 Diabetisk nefropati

Diabetes er preget av økt blodsukker, noe som øker opphopningen av fett i nyrene, forgifter nyreceller og fører til apoptose. Derfor, for DKD-pasienter, er hovedbehandlingsplanen for årsaken hypoglykemi og glukosekontroll.

02 Glomerulær sykdom

Den glomerulære sykdommen forårsaker betennelse i glomeruli, som kan føre til unormal lipidmetabolisme. I den relaterte forskningen på humane podocytter er funksjonen og lokaliseringen av APOL1 i podocytter til normale mennesker normal, noe som kan skille ut kolesterol LD normalt og gjøre den intracellulære kolesterolkonsentrasjonen normal. Imidlertid er APOL1 i podocytter hos personer med glomerulære sykdommer hovedsakelig distribuert i det endoplasmatiske retikulum, og uttrykket er unormalt, så det kan ikke hjelpe podocytter til å skille ut kolesterol LD, noe som resulterer i akkumulering av kolesterol i podocytter. I tillegg var apolipoprotein M (APOM) også svært variabel hos pasienter med nyresykdom. Selv om rollen til APOM på lipidmetabolismen må belyses ytterligere, har kliniske studier funnet at hos pasienter med glomerulære sykdommer er uttrykket av APOM i nyrene og nivået av plasma-APOM betydelig lavere enn hos friske kontroller, og er uavhengig av hverandre. relatert til eGFR. Det antydes at plasma-APOM kan være en ny biomarkør for progresjon av glomerulær sykdom.

Studiene ovenfor antyder alle at unormal lipidmetabolisme hos pasienter med glomerulære sykdommer er nært knyttet til glomerulær betennelse. Eksperter mener at den motsatte årsaken til dyslipidemi/unormal lipidmetabolisme ved glomerulære sykdommer er glomerulær betennelse. Først etter at den glomerulære betennelsen er effektivt kontrollert, kan pasientens dyslipidemi/unormale lipidmetabolisme bli fullstendig gjenopprettet til normal.

behandling

For tiden har lipidsenkende behandling for nyresykdom blitt studert i mange år, og noen medikamenter har blitt brukt klinisk, som statiner, fibrater og ezetimibe. Tidligere ble det antatt at lipidsenkende/regulerende lipidmedisiner ikke kunne forsinke utviklingen av CKD, men kunne redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser/død hos pasienter. Ved å ta statiner som et eksempel, kan de redusere LDL og øke HDL-nivået hos CKD-pasienter, og dermed redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter, men de kan ikke forsinke progresjonen av CKD. Imidlertid kan den nylige bruken av en serie nye lipidsenkende/lipidsenkende legemidler utfordre konseptet ovenfor.

01 Niacin

Niacin er et vitamin som spiller en viktig rolle i cellulær metabolisme, og regulerer metabolismen av kolesterol og triglyserider. Hos pasienter med CKD-stadier 2-4, diabetes og dyslipidemi, reduserte niacin totalkolesterol, triglyserider, LDL- og fosfatnivåer og økte HDL-nivåer. Interessant nok, i en japansk befolkningsstudie, var niacininntak omvendt assosiert med CKD-progresjon.

02 Fibrater

Konvensjonell visdom sier at fibrater bare kan brukes til lipidsenkende terapi. En metaanalyse av 20 176 pasienter viste imidlertid forbedringer i proteinuri, men ikke eGFR og serumkreatinin hos pasienter behandlet med fibrater. I tillegg forbedret pemafibrat, et nytt fibrat, renal tubulær skade og reduserte FFA-nivåer og oksidativt stress hos mus.

03 -dekstrinring

Syklodekstriner er store molekyler som holdes sammen av polysakkaridringer av forskjellige størrelser. In vitro har studier av -cyklodekstrin vist at det reduserer podocyttkolesterolakkumulering og forhindrer podocyttapoptose. I en musemodell av DKD reduserer -cyklodekstrin risikoen for progresjon av nyresykdom. Videre hadde -cyklodekstrin lignende effekter i FSGS og Alport syndrom mus.

04 ABC induser

For tiden kan ABC-induktorer deles inn i ABCA1-induktorer og ABCG1-induktorer i henhold til forskjellige mål. ABCA1-induktorer kan fremme kolesterolutstrømning fra nyreceller ved forskjellige nyresykdommer, og i DKD-musemodeller kan ABCA1-induktorer redusere oksidativt stress, redusere proteinuri og gjenopprette podocyttfotprosesser. I tillegg har studier vist at ABCA1-induktorer forhindrer CKD hos mus. Imidlertid er det få eksisterende studier på ABCG1-induktorer, som bare finner at det kan indusere kolesterolutstrømning fra nyreceller.

05 Ezetimibe og SSO

Tidligere studier har vist at kombinasjonen av ezetimib og statiner kan redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos CKD-pasienter. En fersk studie viste imidlertid at ezetimib kan redusere fettinnholdet i nyreparenkym. I tillegg ser sulfonyl-n-succinyloleat (SSO) i kombinasjon med ezetimib ut til å være renobeskyttende og reduserer nefrolipotoksisitet.

06 Aferese

Aferese er en ikke-medikamentell behandling som raskt skiller blodlipider som LDL, svært lavdensitetslipoprotein (VLDL) og andre inflammatoriske faktorer. Når medikamentell behandling ikke kan kontrollere blodlipider, kan aferese raskt og effektivt redusere blodlipider, noe som er gunstig for CKD-pasienter. Aferese ser ut til å bremse risikoen for progresjon av lipidmediert nyresykdom, ifølge en fersk studie.

Til slutt, hypoglykemiske midler som natrium-glukose-kotransporter 2-hemmere (SGLT-2i), metformin og glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1RA).

Henvisning:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Nyre lipid dysmetabolisme og lipid dråpeakkumulering ved kronisk nyresykdom. Nat Rev Nephrol. 27. juli 2023.