Lipoksidering og kreftimmunitet
Nov 09, 2023
ABSTRAKT
Lipoksidering er en velkjent reaksjon mellom elektrofile karbonylarter, dannet under oksidasjon av lipider, og spesifikke proteiner som i de fleste tilfeller forårsaker en endring i proteinfunksjonen. Dette kan forekomme under fysiologiske forhold, men i mange tilfeller har det vært assosiert med patologiske prosesser, inkludert kreft. Lipoksidering kan ha en effekt på kreftutvikling gjennom dens effekter på tumorceller, så vel som gjennom endring av immunkomponenter og den påfølgende modulering av immunresponsen. Dannelsen av proteinaddukter påvirker forskjellige proteiner i kreft, og utløser forskjellige mekanismer, som blant annet spredning, celledifferensiering og apoptose, og endrer kreftprogresjon. De divergerende resultatene som ble oppnådd dokumenterte at dannelsen av lipoksidasjonsaddukter kan ha enten anti-kreftfremkallende eller pro-kreftfremkallende effekter, avhengig av celletypen som er berørt og det spesifikke adduktet som dannes. Dessuten kan lipoksidasjonsaddukter endre immunresponsen, og følgelig forårsake enten positive eller negative endringer i kreftprogresjon. Derfor, i denne anmeldelsen, oppsummerer vi effekten av lipoksidasjonsaddukter i kreftceller og immunkomponenter og deres konsekvenser i utviklingen av forskjellige typer kreft.
Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor
1. Introduksjon
Oksidativt stress er vanligvis assosiert med en økning av reaktive oksygenarter (ROS) eller en reduksjon i antioksidantforsvaret som igjen kan favorisere peroksidasjonen av de flerumettede fettsyrene (PUFA) i membranlipid-dobbeltlag, noe som til slutt fører til dannelse av svært reaktive aldehyder [1]. Disse elektrofile reaktive aldehydene kan spre seg fra opprinnelsesstedet og reagere med store biomolekyler, som proteiner, selv på fjerne steder [2], og forårsake en lipoksidasjonsprosess. Lipoksidasjon er en velkjent reaksjon mellom elektrofile karbonyllipidarter dannet under oksidasjon av lipider og spesifikke proteiner [3]. Lipidoksidasjonsprodukter kan akkumulere og kovalent modifisere proteiner, og drive ikke bare fysiologiske, men også patologiske prosesser gjennom å endre proteinstruktur og funksjon eller endre signalveier. Dette har en effekt i forskjellige patologier som kreft, der lipidoksidasjonsprodukter kan påvirke kreftprogresjon enten direkte, gjennom modulering av kreftcellers atferd eller gjennom modulering av immunresponsen (fig. 1) [4]. De biologiske effektene av reaktive lipidkarbonylarter generert av lipidperoksidasjonsprosessen moduleres av deres lokale konsentrasjon og tilgjengelighet, som avhenger av det opprinnelige lipidet målrettet av peroksidasjon, så vel som av tilstedeværelsen av cellulære avgiftnings- og konjugeringssystemer, og celleevnen. å bryte ned modifiserte proteiner [5]. Også ganske viktig, avhengig av typen proteinmodifisert, kan forskjellige effekter oppstå i den fysiologiske eller den patofysiologiske signaleringen [6].
cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret
Oksidativmodifiserte molekyler, inkludert lipoksidasjonsaddukter, er også rapportert å ha en betydelig rolle i moduleringen av betennelse og immunrespons. De kan indusere adaptiv immunitet og har vært involvert i patogenesen av ulike sykdommer [7]. Faktisk har det blitt rapportert at den kovalente reaksjonen av elektrofile aldehydprodukter med proteiner kan føre til dannelse av immunogene biomolekyler [8], og disse epoksidasjonsproduktene kan endre den cellulære signaleringen i immunresponsen i flere patologier, inkludert kreft [9 ]. Dessuten er det godt etablert at immunsystemet spiller en svært viktig rolle i kreftprogresjonen. I denne forbindelse har flere studier de siste årene vist at leukocytter i seg selv bidrar til enten "pro-tumor" mikromiljøet eller til "anti-tumor" mikromiljø [10]. I denne gjennomgangen vil vi diskutere og oppsummere de siste fremskrittene innen lipoksidasjonsdannelse og dens innflytelse på patofysiologien til kreft. Vi vil også fremheve effekten av lipoksidasjon på tumor- og immunceller under kreftprogresjon.
Fig. 1. Diagram som illustrerer dannelsen av epoksidasjonsaddukter og deres mulige effekter på progresjon av kreft
2. Kjemi av epoksidasjonsaddukter og dens relevans i sykdomspatofysiologi
De umettede fettsyrene er hovedmålene for oksygenradikaler som fører til dannelse av primære peroksidasjonsprodukter. Disse oksiderte lipidene kan dekomponeres for å danne sekundære peroksidasjonsprodukter (karbonylbaserte derivater), og kan reagere ved ytterligere reaksjoner av karbonylgruppene (elektrofiler) med amino- og tiolgrupper (nukleofiler), noe som fører til dannelse av lipid-proteinaddukter eller epoksidasjonsprodukter [11] (fig. 1). Aldehydene og andre elektrofile karbonylarter som genereres vil avhenge av den innledende PUFA som er målrettet mot peroksidasjon. I denne forstand genererer peroksidasjonen av n-3 PUFA-er (-linolensyre og dokosaheksaensyre) hovedsakelig 4-hydroksy-heksenal (4-HHE), mens peroksidasjonen av n{{9} } PUFAer, som linolsyre og arakidonsyre, genererer hovedsakelig 4-hydroksy-2-nonenal (HNE), som er det mest intensivt studerte elektrofile reaktive aldehydet [12–14]. Typen addukter som kan genereres avhenger av reaktiviteten til de oksiderte lipidartene. I tillegg kan reaksjonen av disse forbindelsene med et protein skje ved to hovedreaksjoner: (i) tilsetning av aldehydgruppen til en aminogruppe i proteinet (f.eks. lysin) som danner et Schiffs base-addukt ved tap av vann og (ii) ved en Michael-addisjon til en nukleofil ved den aktive C˭C-dobbeltbindingen [3,9]. Mens Schiff-basedannelsen er reversibel, er Michael-addukter ganske stabile, og dannelsen av sistnevnte ser derfor ut til å være foretrukket in vivo. Det er også viktig å ta i betraktning at epoksidering avhenger av balansen mellom dannelseshastigheten til lipidoksidasjonsproduktet, dets reaktivitet og hastigheten på avgiftning av enzymer som glutationperoksidaser [15], glutation S-transferaser (GST) [16 ], eller aldo-keto reduktaser (AKR) [17]. Lipoksidering kan forekomme hos friske individer [18,19], siden proteinmodifikasjon av reaktive elektrofile arter ikke bare kan hemme proteinfunksjonen, men også, i et lite antall tilfeller, kan føre til en funksjonsforsterkning, til og med føre til gunstige effekter [20 –22]. Ikke desto mindre har betydningen av lipoksidasjon og dens patofysiologiske relevans blitt diskutert bredt i flere arbeider [14,23–26]. Faktisk er målingen av globale proteinaddukter, slik som HNE-proteinaddukter, ofte brukt som en biomarkør for betennelse/oksidativt stress/lipidperoksidasjon under ulike patologiske tilstander [27]. Akkumulering av lipidperoksidasjonsprodukter, og derfor av lipoksidasjonsaddukter, har vært involvert i aldring og i veldefinerte sykdommer i lever, nyre, nevrologiske og kardiovaskulære systemer, endokrine og metabolske forstyrrelser, diabetes og dets komplikasjoner og annet oksidativt stress- relaterte patologier [28]. Videre er lipoksidering sterkt assosiert med kroniske degenerative sykdommer som kreft. Disse temaene vil bli diskutert i den neste delen.
cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet
Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3. Lipoksidering ved kreft: Effekt på svulst- og immunceller
Karsinogenese og kreftbehandlinger er sterkt påvirket av oksidativt stress og av lipidperoksidasjon [28] og følgelig lipoksidasjonsaddukter. De mest rapporterte reaktive karbonylproduktene som dannes under lipidperoksidasjon er malondialdehyd (MDA), akrolein (ACR), 4-hydroksy-heksenal (4-HHE) og 4-hydroksy-2- nonenal (HNE) [29], og flere studier rapporterte dannelsen av proteinaddukter med flere proteiner i forskjellige typer kreft [30–33]. Faktisk ga den større reaktiviteten til HNE, et av hovedproduktene av lipidperoksidasjon, med proteiner, opphav til antakelsen om at HNE har en cytotoksisk og kreftfremkallende effekt gjennom modulering av proteiner involvert i DNA-reparasjon [34]. Dessuten viste andre arbeider at oksidativt stress og elektrofile lipidperoksidasjonsprodukter, som HNE, også spiller viktige roller i induksjon av cellesyklusstans, differensieringsprosess og apoptose i kreftceller [35]. Noen studier viser imidlertid kontroversielle resultater angående påvirkningen av HNE, eller HNE-addukter i forskjellige typer kreft hos mennesker [36–39], og mønsteret av HNEs histologiske utseende har vist seg å være avhengig av den histologiske opprinnelsen til kreft [40] . På samme måte er kreftceller følsomme for lipidoksidasjonsprodukter siden disse produktene fungerer som andre toksiske budbringere for frie radikaler, samt signalmolekyler og vekstregulerende faktorer som påvirker viktige prosesser for kreftprogresjon som spredning, differensiering og apoptose [28]. Imidlertid er det uoverensstemmelser i utseendet til lipoksidasjonsaddukter i forskjellige krefttyper. For eksempel, i hepatomceller, ble det vist at majoriteten av HNE ble omdannet til HNE-GSH-konjugatet, som raskt og effektivt ble eksportert fra cellen [41]. I astrocytiske og ependymale gliatumorer ble imidlertid HNE-proteinaddukter påvist i mitotiske, nekrotiske og apoptotiske celler, og ble assosiert med økende grad av malignitet [42]. Ulikheten som er observert i dannelsen av epoksidasjonsaddukter i ulike svulster kan forklares med: a) den ulike membransammensetningen av lipider i ulike kreftcelletyper, samt ulike kolesterol/PUFA-forhold, som bestemmer ulike tendenser til å danne lipidperoksidasjonsprodukter og derfor forskjellige elektrofile lipider og dermed forskjellige epoksidasjonsaddukter [43]; b) det høyere uttrykket av avgiftningsenzymer og antioksidantproteiner observert i noen tumorceller, noe som resulterer i en mer effektiv og rask metabolisme av lipidperoksidasjonsprodukter [44]; c) de forskjellige effektene, enten fysiologiske eller patologiske, utløst av noen lipidperoksidasjonsprodukter, som virker gjennom antioksidantresponselementet (ARE) for å indusere uttrykket av nøkkelmetaboliserende enzymer, slik som GST [45], som påvirker Keap1–Nrf2– ARE-vei [46,47]; d) det lokale dannelsen og e) det målrettede proteinet eller enzymet som er addert til det elektrofile lipidet.
3.1. Effekt av epoksidasjon i tumorceller
Som det ble nevnt ovenfor, varierer nivået av oksidativt stress og, følgelig, nivået av lipoksidasjonsprodukter mellom krefttyper i forhold til celletype. Ved leverkreft ble det funnet lavere nivåer av lipidperoksidasjonsprodukter i hepatomceller sammenlignet med normale leverceller [48,49], sannsynligvis føre til lavere nivåer av epoksidasjonsprodukter, noe som delvis kan forklares av den observerte økningen i aktiviteten til enzymer som metaboliserer giftige aldehyder under rotteleverkarsinogenese [50], og gjør dermed kreftcellene mer beskyttet mot den cytotoksiske effekten av epoksidasjonsprodukter. Flere enzymer involvert i tumorresistens på grunn av deres evne til å metabolisere elektrofile lipider er samtidig mål for lipoksidering i seg selv. Dette er tilfellet med AKR som katalyserer reduksjonen av ketoner og aldehyder [51] eller GST-enzymer som er involvert i legemiddelavgiftning [3]. AKR1B10, et medlem av AKR-familien, er overuttrykt i flere typer svulster, og det kan bidra til tumorgenese gjennom ulike mekanismer, i tillegg til å være involvert i kjemoresistens [52,53]. Dette proteinet er et selektivt mål for lipoksidasjon og hemming av A-klasse cyklopentenon prostaglandiner (cyPG), og det har blitt demonstrert at lave konsentrasjoner av prostaglandin A1 (PGA1) potenserer den intracellulære akkumuleringen og G2/M cellesyklusstoppende effekten av topoisomerasehemmeren doksorubicin i A549 lungekreftceller [54,55]. På grunn av deres elektrofile natur, kan cyPG danne Michael-addukter med GSH både enzymatisk, gjennom virkningen av GST-er og ikke-enzymatisk [56,57]. På samme måte har det blitt funnet at HNE-addukter med GST ble påvist ved immunutfelling av GST etterfulgt av Western blot-analyse ved bruk av anti-HNE-antistoffer [58]. På toppen av det kan GSTP1-1, et svært viktig enzym i tumorkjemoresistens, bindes kovalent av forskjellige elektrofile lipider, inkludert PGA1 og PGA2, og forårsake inaktivering [22,59,60]. Derfor kan lipoksidering av GSTP1-1 bidra til å overvinne motstanden til visse tumorceller mot kjemoterapi eller stråling [55,61]. På den annen side ble lipoksidasjonsaddukter funnet i nyre- [62] og tykktarmskreftceller [63], så vel som i astrocytiske og ependymale glialtumorer, hvor forekomsten av HNE-positive tumorceller økte med økende grad av malignitet [ 42]. Selv om mengden av epoksidasjonsprodukter i kreftceller, som HNE-proteinaddukter, ofte har blitt analysert som et middel for å vurdere nivået av oksidativt stress, er det bare i noen tilfeller identifiseringen og konsekvensene av dannelsen av HNE-proteinaddukter på kreftcellevekst eller atferd er rapportert [14].
cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet
Vi har oppsummert effekten av HNE-proteinaddukter i distinkte kreftcellelinjer, slik som humant epidermoid karsinom, leukemiceller, adenokarsinom humant alveolært basalepitel, brystkreftceller eller tykktarmskreftceller, rapportert av forskjellige studier [64–71], i fig. 2. Både endogen og eksogen HNE fører til lipoksidasjonsaddukter med mange forskjellige proteiner som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), -enolase, peptidylprolyl cis/trans-isomerase A1 (Pin1), leverkinase B1 (LKB1), IĸB kinase (IKK), eller glutamat cystein ligase (GCL), som utløser forskjellige effekter som er svært viktige for å unngå kreftprogresjon, for eksempel undertrykkelse av cellevekst, reduksjon av metastatisk kapasitet eller anti-proliferative effekter, men også i andre tilfeller utløser effekter som favoriserer kreft progresjon, som moduleringen av tumormikromiljøet til å bli mer pro-tumorigent eller den cytobeskyttende responsen i kreftceller (fig. 2). Dessuten har andre studier vist at dannelsen av HNE-proteinaddukter i nyre- og tykktarmskreftvev har vært relatert til vekst og progresjon av nyre- og tykktarmskreft [30], selv om progresjonen av tykktarmskreft resulterer i tap av lipoksidasjonsaddukter i ondartet vev og økning av reaktive aldehyder i området rundt [31]. I samsvar med disse resultatene, viste en annen studie i prostatakreft at ACR-proteinaddukter kan være assosiert med tumorprogresjon og tilbakefall [32]. Dessuten viste tumorvev i lungekreft lavere antioksidantkapasitet enn sunt vev, som ble ledsaget av lavere nivåer av fettsyrer og høyere nivåer av reaktive aldehyder påvist i de nekrotiske og stromale cellene i disse svulstene, og favoriserte dermed dannelsen av epoksidasjonsprodukter som HNE-His proteinaddukter observert i nekrotisk lungekreftvev [33].
Fig. 2. Sammendrag av mulige effekter av HNE-proteinaddukter på forskjellige proteiner og forskjellige kreftcellelinjer
Proteinaddukter er også involvert i inaktiveringen av proteasomet [72], som er ansvarlig for den intracellulære nedbrytningen av proteiner, enten de er skadet eller ikke lenger er nødvendige for cellulære prosesser [73]. Proteasom er da avgjørende for mange cellulære veier, inkludert cellesyklusen, regulering av genuttrykk og motstand mot oksidativt stress. Derfor kan proteinlipoksidasjonsaddukter endre karsinogenesen gjennom deres effekt på inaktiveringen av proteasomet siden tverrbundne proteiner er i stand til å hemme proteasomet, og ytterligere svekke cellulær proteinomsetning [74]. Faktisk er det noen studier som viser at proteasomhemmere induserer apoptose i leukemiske cellelinjer, og gjør proteasomet til et av de mulige målene med potensielle terapeutiske midler mot kreft [75–77]. Det er viktig å bemerke at i flere tilfeller er progresjonen av malignitet ledsaget av reduksjoner av oksidativt stress, på grunn av oppreguleringen av antioksidantkapasiteten [78], og induksjonen av Nfr2/Keap1-banen, som negativt regulerer den intracellulære HNE. konsentrasjon [79]. Dette samsvarer også med resultatene som viser at tilpasning til iboende oksidativt stress i kreftceller kan gi medikamentresistens. Dermed kan kreftmedisiner og strålebehandling indusere oksidativt stress og trigge kreftceller til å gjennomgå apoptose, men noen kreftceller unnslipper denne prosessen gjennom tilpasning til iboende oksidativt stress [34]. På den annen side, til tross for reduksjonen av iboende oksidativt stress, kan nivået av lipoksidasjonsprodukter i kreftceller øke, på grunn av den inflammatoriske responsen som er tilstede i vevet rundt kreftlesjoner [14].
Transkripsjonsfaktorer av peroxisomproliferator-aktiverte reseptorer (PPAR)-familien spiller en nøkkelrolle både i tumorbiologi og i immunfunksjon [80]. Mekanismene rapportert så langt tyder på at hver PPAR-isotype er assosiert med veier som er relatert til karsinogenese på grunn av dens direkte effekt på selve kreftcellene siden de er involvert i kontroll av celleproliferasjon, celledifferensiering og apoptose [81,82]. Men i tillegg til disse funksjonene kan PPAR virke på tumormiljøet ved å regulere inflammatoriske prosesser [83–85]. Denne familien av kjernefysiske reseptorer er også et mål for lipoksidasjonsprosesser. Det har blitt demonstrert at 15-deoksyΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) binder kovalent til en cysteinrest lokalisert i PPAR-ligandbindingslommen [86–88]. Videre ble det vist at 15d-PGJ2 aktiverer PPARδs transkripsjonelle aktivitet gjennom dannelsen av et kovalent addukt mellom dets endosykliske enon ved C9 og Cys249 i reseptorens ligandbindende domene [89]. I tillegg har HNE blitt rapportert som en endogen ligand for PPAR /δ som forårsaker aktiveringen [90]. De divergerende resultatene som ble oppnådd dokumenterte at dannelsen av lipoksidasjonsaddukter kan ha enten anti-kreftfremkallende eller pro-kreftfremkallende effekter, avhengig av hvilken celletype som er berørt og det spesifikke adduktet som dannes [14]. Overfloden av et protein, så vel som den høye reaktiviteten og tilgjengeligheten til noen nukleofile steder, kan avgjøre om et protein blir, eller ikke, et lipoksidasjonsmål [91,92]. Avhengig av arten/strukturen til lipidoksidasjonsproduktet, som kan ha ulike strukturelle egenskaper og også forskjellig reaktivitet, kan det føre til dannelse av ulike typer lipoksidasjonsaddukter og dermed til ulike funksjonelle konsekvenser i det målrettede proteinet. [22,93,94]. Faktisk har det blitt vist at biotinylert cyPG etterligner mange av effektene av cyPG i cellulære modeller, inkludert hemming av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) og cyklooksygenase-2 (COX-2), og induksjon av HO-1- og Hsp70-ekspresjon, men de er ikke i stand til å fremkalle PPAR-aktivering in vitro eller i intakte celler [95,96]. Derfor, ved å legge til en voluminøs del til karboksylgruppen til cyPG, kan det være mulig å dissosiere noen biologiske handlinger [97]. Flere studier er nødvendig for å avsløre disse effektene avhengig av typen kreft, stadium, det impliserte målrettede proteinet eller de reaktive artene som er involvert.
3.2. Effekt av epoksidasjon på immunceller og deres korrelasjon med kreft
Kroniske inflammatoriske prosesser induserer oksidativt/nitrosativt stress og, som en konsekvens, lipidperoksidasjonsprodukter og lipoksidasjonsprosesser. I tillegg har det blitt beskrevet at ulike kroniske betennelsestilstander predisponerer mottakelige celler for ondartet transformasjon og kreftprogresjon [28], så det har blitt anslått at kronisk infeksjon og tilhørende betennelse bidrar til omtrent en av fire av alle krefttilfeller over hele verden [ 98]. ROS, reaktive nitrogenarter (RNS) og lipidperoksidasjonsprodukter kan modulere signalmolekyler [99] og endre funksjoner til proteiner involvert i betennelse og karsinogenese [100], slik som den nukleære transkripsjonsfaktoren NFκB eller stressresponsenzymer, nemlig iNOS og COX -2 [101,102]. Videre er det rapportert at ikke-enzymatisk oksidativ modifikasjon av proteiner, inkludert lipoksidasjon, gjør proteiner immunogene og fører til generering av antistoffer mot oksidativt modifiserte proteiner [8,103]. Faktisk har aldehyder en dobbel effekt på inflammatorisk signalering, hovedsakelig avhengig av konsentrasjonsnivåene. På den ene siden, ved lave konsentrasjoner, aktiverer HNE PKC-signalering, og induserer produksjon og sekresjon av CCL2 (MCP-1) av makrofager [104]. På den annen side hemmer høye konsentrasjoner av reaktive aldehyder, slik som HNE eller ACR, aktiveringen av NFκB, enten via en direkte hemmende effekt på proteasomet, eller via hemming av fosforyleringen av inhibitoren av kappa B (IκB) og dens påfølgende proteolyse [105], eller en modifikasjon av IκB kinase (IKK) -underenhet av aldehyder [106] som også har blitt funnet å være et mål for cyPG (fig. 3) [107]. Dessuten aktiverer 4-HHE IKK, via IKK/NFκB-induserende kinase (NIK)-veien, gjennom økningen i aktiviteten til p38 MAPK og ERK1/2-kinase, noe som resulterer i NFκB-aktivering [108]. I motsetning til dette har det blitt beskrevet at cyPG direkte kan modifisere NFκB-underenheter p65 og p50, noe som fører til NFκB-hemming ved å blokkere dens evne til å binde DNA, studert ved immunhistokjemi og Western blot-analyse (fig. 3) [109,110]. Videre har det blitt foreslått en rolle for 15d-PGJ2 i kontrollen av lymfocyttproliferasjon og aktivering gjennom mekanismer som er avhengige av NFκB-hemming, studert i knockout-mus for hematopoetisk prostaglandin D2-syntase (hPGD2s), som metaboliserer cyklooksygenase (COX) -avledet PGH2. PGD2 og 15d-PGJ2 [111]. Videre ble det vist at 15d-PGJ2 kontrollerte balansen av pro- vs. anti-inflammatoriske cytokiner som regulerer leukocyttinflux og makrofagutstrømning gjennom drenerende lymfeceller [112]. Dette er veldig viktig for kreftprogresjon siden NF-KB-aktivering fremmer akkumulering av pro-inflammatoriske cytokiner på tumorstedet, og bidrar til det pro-tumorigene mikromiljøet. Aktiveringen av denne transkripsjonsfaktoren har vært assosiert med tumorcelleproliferasjon, undertrykkelse av apoptose, angiogenese og epitel-mesenkymal overgang, noe som letter fjernmetastaser [113].
Fig. 3. Effekter av NFκB-hemming mediert av lipoksidasjonsaddukter. En høy konsentrasjon av aldehyder, slik som HNE eller akrolein, eller en høy konsentrasjon av cyklopentenonprostaglandiner (cyPG) hemmer IKK-aktivitet gjennom dannelse av lipoksidasjonsprodukter. IKK-hemming resulterer i undertrykkelse av NFκB-aktivitet, og hindrer effektene utløst av NFkB, slik som tumorcelleproliferasjon, undertrykkelse av apoptose, angiogenese og epitel-mesenkymal overgang, noe som letter fjernmetastasering. Dessuten kan cyPG direkte modifisere NFκB-underenheter som fører til NFκB-hemming, og derfor undertrykkelse av NFkB-effekter.
I tillegg har det blitt vist at PPAR-ligander og PPAR-ligander (15d-PGJ2) hemmer cellevekst og induserer monocytisk differensiering i humane promyelocytiske leukemiceller (HL-60-celler), og HNE, som alene induserer granulocytisk-lignende differensiering av HL- 60-celler, potenserer den monocytiske differensieringen indusert av 15dPGJ2. Videre hemmer HNE-behandling betydelig U937 (humant histiocytisk lymfom) cellevekst og potenserer hemming av cellevekst i PPAR-ligand-behandlede celler [68]. Og i tillegg har det blitt rapportert at HNE kan danne addukter med cysteinrester i det ekstracellulære domenet til TLR4-peptider, demonstrert ved LC-MS/MS-analyse, som hemmer aktiveringen [114]. Derfor kan dannelsen av lipoksidasjonsaddukter med HNE differensielt regulere aktiveringen av TLR4 og deretter provosere en effekt i immunresponsen. Det har blitt vist at både MDA-addusert museserumalbumin (MSA) og HNE–MSA var i stand til å fremme CD4+ T-celleproliferasjon betydelig, noe som førte til hypotesen om at lipoksidasjonsaddukter kan tjene som en immunologisk utløser i aktivering av CD4+ T-celler. Dessuten har det blitt foreslått at lipidperoksidasjonsavledede aldehyder fortrinnsvis fremmer Th1-differensiering, analysert ved flowcytometri og ELISA i miltlymfocytter fra trikloretenbehandlede mus [115]. I den forstand kan vi vurdere lipoksidasjonsaddukter som en positiv faktor siden Th1-celler har blitt assosiert med fremme av antitumorresponser: Th1-celler forbedrer de cytotoksiske funksjonene til NK- og CD8+-celler, oppregulerer MHC klasse I-ekspresjon i tumorceller, og støtter CD8+-celleproliferasjon gjennom sekresjon av IL-2 [116].
Når det gjelder monocyttfunksjon, har det blitt foreslått at syntetisk MDA-Lys, brukt som en prototype av avanserte lipoksidasjonssluttprodukter, kan fremme monocyttaktivering og vaskulære komplikasjoner via induksjon av inflammatoriske veier og nettverk. I en kandidatgenprofileringstilnærming økte MDA-Lys uttrykket av nøkkelgener som er NFκB-avhengige, som MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 og COX-2 som er assosiert med monocyttaktivering. Antistoffarray-profilering avslørte at MDA-Lys kan oppregulere kjemokinene CCL11 (eotaxin), TNFSF14 og CCL18. I tillegg, nøkkelfaktorer som ble notert å være indusert av MDA-Lys, slik som MCP-1, eotaxin, IL-6, IL- 8, 1- og {{17 }}integriner og COX-2 er assosiert med monocyttaktivering, adhesjon og migrasjon [117]. Nøytrofiler formidler nøkkelkomponenter i den cellulære immunresponsen som involverer cellulær adhesjon, migrasjon, fagocytose og nedbrytning og omsetning av fagocytiske metabolitter [118]. Det har blitt demonstrert, ved massespektrometrianalyser, eksistensen av lipoksidasjonsaddukter av HNE med proteiner involvert i nøkkelveier for nøytrofil oksidativt utbrudd, fagocytose, redokshomeostase og glukosemetabolisme. Den samme studien bekreftet også dannelsen av nøytrofile protein-HNE-addukter ved bruk av kandidatproteiner som ble funnet å være modifisert, ved massespektrometri. Til sammen antyder disse dataene at HNE induserer en pleiotropisk mekanisme for å hemme nøytrofil funksjon [119]. I tillegg har det blitt rapportert at HNE ser ut til å være en viktig cellevekstregulerende faktor, som fungerer som et signalmolekyl som interagerer med de vekstregulerende effektene av forskjellige cytokiner [120–123]. HNE, som en andre budbringer av ROS, aktiverer aktivatorprotein 1 (AP-1) som fremmer TGF-syntese og fibrogenese. Derfor kan HNE samtidig støtte fibrogenese og hemme kreftvekst. Reguleringen av immunsystemet er svært viktig for å bestemme kreftprogresjon [10]. Derfor kan lipoksidasjonsprodukter påvirke kreftutviklingen ved å påvirke immunkomponenter og modulere immunresponsen.
Fordeler med cistanche tubulosa-Antitumor
3.3. Oversikt over tumorimmunologi ved tumormikromiljø og dets forhold til reaktive aldehyder og epoksidasjon
Det er få studier på rollen til lipoksidasjonsaddukter angående tumorimmunologi, men med tanke på hva som er kjent om lipidperoksidasjonsprodukter, deres innflytelse på immunologi, som beskrevet ovenfor, og påvirkningen av immunmikromiljø i tumorprogresjon [10, 124–126], totalt antyder det at lipoksidering er en veldig viktig prosess på dette feltet. Videre har nyere studier avslørt at immunceller har distinkte metabolske egenskaper som påvirker deres immunologiske funksjoner [127]. For eksempel er makrofagpolarisering relatert til distinkte metabolske egenskaper ved lipidmetabolisme, blant andre [128]. I denne forstand har det blitt funnet at gener involvert i glykolyse og fosfolipidmetabolisme, differensielt uttrykt mellom M1 og M2 makrofager, er viktige kjennetegn ved inflammatoriske (M1) makrofager [128]. Klinisk manifesterte neoplasmer kan utvikles når tumorceller kan unnslippe immunovervåking [129,130]. I tillegg avhenger effekten av de fleste kjemoterapeutiske og radioterapeutiske midler som vanligvis brukes i klinikken, kritisk av aktivering eller reaktivering av tumormålrettede immunresponser [131–133]. Tumorinfiltrerende leukocyttundergrupper kan spille slående antagonistiske funksjoner. En av hovedtrekkene ved betennelse er den funksjonelle fenotypen til makrofager som er avhengig av de aktiverende stimuli i mikromiljøet deres. Makrofager er prototypiske O2 .-, H2O2 og NO-produserende celler, og oksidanter representerer et av de mest potente våpnene til aktiverte makrofager i kampen mot kreftceller [134,135]. I tillegg er det kjent at økningen av oksidant er assosiert med høyere dannelse av lipidperoksidasjonsprodukter, og derfor kan dette føre til en høyere tilstedeværelse av lipoksidasjonsaddukter [136]. Dessuten er det rapportert at makrofager, når de stimuleres, kan produsere HNE gjennom COX-2 [124]. Hemmingen av COX-2 i murine makrofager var assosiert med en reduksjon i HNE-produksjon etter E. faecalis-infeksjon (P < 0,001). I samme studie, ved bruk av IL-10-knockout-mus kolonisert av E. faecalis, ble det observert økte nivåer av COX-2-ekspresjon i kolonmakrofager i assosiasjon med HNE-proteinlipoksidasjonsaddukter [124].
Naturlige drepeceller (NK) og CD8+ cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) gir svært komplementære antitumorstrategier. Oksidater har en dobbel rolle i reguleringen av CTL-er og NK-cellefunksjon. Det har blitt observert at den mest potente kaspasehemmeren, den X-koblede hemmeren av apoptoseprotein (XIAP), gir resistens mot antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC). Dermed er XIAP en kritisk modulator for ADCC-respons [137]. I denne forstand har det blitt foreslått strategier for å redusere oksidativt stress for å forbedre CTLs evne til å drepe tumorceller. Aktiverte CTL-er kan imidlertid delvis tilpasse seg det oksidative stresset i tumormikromiljøet ved å oppregulere antioksidantproteiner som demonstrert med IL -2-aktiverte NK-celler [138] og som beskrevet ovenfor. På den annen side har Th17-celler vært assosiert med dårlig prognose i noen typer kreft, og dens protumorfunksjoner har vært tett knyttet til angiogenese og fremme av tumorvaskularisering. Likevel er rollen til Th17-celler mye mer kontroversiell på grunn av dens assosiasjon med bedre total overlevelse ved eggstokkreft og ved esophageal plateepitelkarsinom [10]. I denne forstand kan lipidperoksidasjonsprodukter også påvirke siden det har blitt rapportert at aldehyder, slik som MDA, transkripsjonelt oppregulerer ekspresjonen av IL-17E i lymfocytter og endrer lymfocyttdifferensiering mot den patogene Th17-undergruppen [68]. Til slutt anses Foxp3+ regulatorisk T (Treg) celleakkumulering i tumormikromiljøet som en dårlig prognosefaktor [10]. Denne populasjonen kan også påvirkes av lipoksidasjonseffekter, som ble observert i aterosklerotiske lesjoner av en musemodell, der det var en hemming i genereringen av Treg-celler indusert av MDA-laminin-addukt [126].
I sum har modulering av immunkomponenter i tumormikromiljøet en svært relevant effekt på utviklingen av svulster så vel som på typen pasients respons på en spesifikk behandling, og epoksidasjonsprodukter kan ha en svært viktig rolle i denne moduleringen. I denne forbindelse kan kombinasjonen av konvensjonelle terapeutika med ROS-modulatorer øke spesifikk tumorcytotoksisitet.
3.4. Molekylære mål og signalegenskaper ved epoksidasjon
Lipoksidasjonsaddukter kan gradvis endre strukturen og funksjonen til sirkulerende og vevsproteiner, med konsekvenser på inflammatorisk status, celleproliferasjon og levedyktighet, og dermed påvirke kreftutviklingen [5]. Studier av proteiner modifisert av reaktive aldehyder indikerte hundrevis av molekylære mål [8.139.140], derfor vil vi i denne delen fremheve målrettede proteiner involvert i celleproliferasjon, apoptose og noen proteinkinaser.
3.4.1. Modifikasjon av tyrosinkinasereseptorer
Det har tidligere blitt rapportert at HNE tilstede i oxLDLs eller eksogent tilsatt induserer både modifikasjon og dysfunksjon av tyrosinkinasereseptorer (TKR), slik som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og plateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR), som involverer lipoksidasjonsaddukter, som utløser TKR-autofosforylering og aktivering av nedstrøms signalveier, ekstracellulær signalregulert kinase (ERK)1/2 fosforylering og cellesyklusprogresjon [141,142]. Imidlertid hemmer høye konsentrasjoner av HNE celleproliferasjon mediert av EGFR og PDGFR som involverer dannelsen av HNE og ACR-addukter med PDGFR [64,143]. Dermed har det blitt antydet at HNE og andre elektrofile lipider potensielt kan forstyrre PDGFR-medierte responser som spredning og cellemigrasjon [144].
3.4.2. Apoptosesignalering og andre proteinkinaser
I humane myeloide HL-60-celler ble HNE-addukter vist å være korrelert med induksjon av apoptose, aktivering av c-Jun N-terminal kinase (JNK) og caspase 3, og de har blitt assosiert med aktiveringen av kaspasene 3, 8 og 9 i embryonale fibroblaster isolert fra mus [145,146]. Dessuten induserer HNE ekspresjonen av antioksidantgener som hem-oksygenase og tioredoksin-1 via aktiveringen av den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK)-veien og transkripsjonsfaktoren Nrf2 [147,148]. Tioredoksin og tioredoksinreduktase er involvert i opprettholdelsen av forskjellige proteiner i en redusert tilstand som kreves for deres normale funksjon, og de er også mål for epoksidasjon av 15d-PGJ2, noe som resulterer i inaktivering av dem [149]. Modifisert tioredoksinreduktase kan mediere konformasjonsforstyrrelsen av p53 og PG-indusert apoptose via aktivering av caspase 3 [150]. I Jurkat-celler ble det dessuten rapportert at både Fas- og Daxx-proteiner er mål for lipoksidasjon av HNE. Fas-addukter fremmer proapoptotisk signalering via ASK1, JNK og caspase 3. Daxx-lipoksidasjon fremmer eksporten fra kjernen til cytosolen, hvor den interagerer med Fas for å begrense omfanget av apoptose ved å hemme den nedstrøms proapoptotiske signaleringen [151]. I tillegg er det proapoptotiske proteinet BAX et direkte mål for lipoksidasjon av PGA2, og utløser en konformasjonsendring som fører til BAX-aktivering og induksjon av apoptose [152]. Ulike studier rapporterte direkte modifikasjon og inaktivering av fosfoinositid-3-fosfatase og tumorsuppressor PTEN av flere reaktive aldehyder og ketoner, slik som ACR, HNE og , -enoner som PGA2, Δ12-PGJ2 og 15d -PGJ2, med påfølgende aktivering av PKB/Akt-kinase, fosforylering av Akt-substrater, økt celleproliferasjon og økt kjernefysisk katenisignalering [153–155]. Denne kombinerte og vedvarende inaktiveringen av tumorsuppressorer kan bidra betydelig til inflammasjonsassosiert tumorigenese [153]. I tillegg har det blitt observert at cyPG- og cyklopentenonisoprostaner retter seg mot de onkogene H-Ras-proteinene. Mens 15d-PGJ2 og Δ12-PGJ2 fortrinnsvis retter seg mot den thC-terminale regionen, binder PG, A1 og 8-iso-PGA1 hovedsakelig til cystein 118, lokalisert i det GTP-bindende motivet som har blitt korrelert med H-Ras-aktivering [156]. I humane hepatiske stellatceller ble p46- og p54-isoformene av JNK-er identifisert som HNE-mål og ble aktivert av dette aldehydet. Dette fører til JNK kjernefysisk translokasjon så vel som til c-jun og AP-1 induksjon [157]. Videre er det vist at 15d-PGJ2 kovalent kan modifisere c-Jun ved cystein 269, som er lokalisert i cJun DNA-bindingsdomenet, og direkte hemme DNA-bindingsaktiviteten til AP-1, både in vitro og i intakte celler [59,158].
4. Avsluttende merknader og fremtidig perspectives
Mange av de tidligere beskrevne studiene gir nye molekylære bevis på viktigheten av lipoksidasjon i karsinogenese, der betennelse representerer en av de grunnleggende koblingene. Det er en stor kompleksitet i de mulige rollene til lipoksidasjonsprodukter i kreftpatologi. Det er rapportert motstridende resultater der epoksidasjonsprodukter ser ut til å være toksiske tumorceller [159], men også, men andre studier rapporterer en assosiasjon med økningen i nivået av malignitet i svulster [31]. Derfor kan epoksidering av produkter ha en avgjørende rolle ikke bare i karsinogenese, men også i vertens forsvar mot kreft, gjennom deres effekt på tumorceller og gjennom deres interaksjoner med immunkomponenter.
Fremtidige studier vil være nødvendige for å skille de fysiologiske og patologiske rollene til lipoksidasjonsprosesser som skjer under karsinogenese, med spesiell oppmerksomhet til de prooksidante antikreftmidlene og de medikamentresistente mekanismene, som kan moduleres for å oppnå en bedre respons på kreftbehandling [34 ].
Referanser
[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes, Free Radic. Biol. Med. 11 (1991) 81-128.
[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Contribution of the HNE-im immunohistochemistry to moderne patologiske konsepter av store menneskelige sykdommer, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.
[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Protein lipoxidation: detection strategies and challenges, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.
[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox-kontroll av ødeleggelse av kreftceller, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.
[5] DR Petersen, JA Doorn, Reactions of 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets, Free Radic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.
[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Stedspesifikk proteomisk analyse epoksidasjonsaddukter i hjertemitokondrier avslører kjemisk mangfold av 2-alkenyladduksjon, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.
[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer, Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.
[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oxidatively modified autoantigener in autoimmune diseases, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.
[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modifiserte proteiner i metabolske sykdommer, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.
[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of tumor-infiltrating leukocytes: impplications for cancer surveillance and immunotherapy, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.
[11] A. Reis, Oxidative Phospholipidomics in health and disease: achievements, challenges and hopes, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.
[12] G. Barrera, Oksidativt stress og lipidperoksidasjonsprodukter i kreftprogresjon og terapi, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.
[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, The "two-faced" effekter av reaktive oksygenarter og lipidperoksidasjonsproduktet 4-hydroksynonenal i kjennetegnene for kreft, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.
[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Rolle til {{1 }}hydroksynonenal-proteinaddukter ved menneskelige sykdommer, antioksid. Redokssignal. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.
[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membran-skadende lipid peroxidation. In situ reduksjon av fosfolipid og kolesterolhydroperoksider, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454-461.
[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioksidantrollen til glutation S-transferaser: 4-hydroksynonenal, et nøkkelmolekyl i stressmediert signalering, Toxicol . Appl. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.
[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Substrate specificity and catalytic efficiency of aldoketo reductases with phospholipid aldehydes, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.
[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Kombinerte proteomiske tilnærminger for identifisering av spesifikke aminosyrerester modifisert av 4- hydroksy-2-nominell under fysiologiske forhold, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.
[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic identification of carbonylated proteins and their oxidation sites, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.
[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Cellulære mekanismer for redokscellesignalering: rollen til cysteinmodifikasjon i å kontrollere antioksidantforsvar som svar på elektrofile lipidoksidasjonsprodukter , Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albumin-binding and tumor vasculature bestemmer antitumoreffekten av 15- deoksy- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https:// doi.org/10.1593/neo.91188.
[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Cyclopentenon-prostaglandiner med dienonstruktur fremmer tverrbinding av det kjemoresistens-induserende enzymet glutationtransferase P1-1 , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.
[23] SE Lee, YS Park, Rolle av lipidperoksidasjonsavledede, -umettede aldehyder i vaskulær dysfunksjon, Oxid. Med. Celle. Longev. 2013 (2013) 629028, https:// doi.org/10.1155/2013/629028.
[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Therapeutic potential of targeting lipid aldehydes and lipoxidation end-products in the treatment of occular disease, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.
[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Proteinmodifikasjon med akrolein: relevans for patologiske tilstander og inhibering av aldehydsekvestreringsmidler, Mol. Nutr. Mat Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.
[26] R. Pamplona, Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Samhandle. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.
[27] F. Guéraud, 4-Hydroxynonenal metabolites, and addducts in pre-carcinogenic conditions and cancer, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.
[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Patologiske aspekter ved lipidperoksidasjon, Free Radic. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.
[29] E. Niki, Lipidperoksidasjon: fysiologiske nivåer og doble biologiske effekter, Free Radic. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.
[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal in the pathogenesis and progress of human diseases, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.
[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Tissue distribution of lipid peroxidation product acrolein in human colon carcinogenesis, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.
[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroxidation product acrolein as a predictive biomarker of prostata carcinoma relapse after radikal surgery , Free Radic. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.
[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Lipidmediatorer involvert i oksidativt stress og antioksidantforsvar av humane lungekreftceller , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.
[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, Om rollen til 4-hydroksynonenal i helse og sykdom, Biochim. Biofys. Acta - Mol. Basis Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015
[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Lipidperoksidasjon: kontroll av celleproliferasjon, celledifferensiering og celledød, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.
[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Oksidative stressmarkører og mitokondriell antioksidantenzymekspresjon øker i aggressive Hodgkin lymfomer, Histopatologi 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.
[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Divergent behavior of oxidative stress marks 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) and 4-hydroxy{{ 5}} nominell (HNE) i brystkarsinogenese, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.
[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Levels of oxidative damage and lipid peroxidation in thyroid neoplasia, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.
[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Antioxidant status and lipid peroxidation in colorectal cancer, J. Toxicol. Environ. Helbrede. Del A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.
[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Overview on major lipid peroxidation bioactive factor 4-hydroxynonenal as a pluripotent growth-regulating factor, Free Radic. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.
[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Dannelse og eksport av glutationkonjugatet av 4-hydroksy-2,3-e-nonenal (4-HNE) i hepatom celler, Arch. Biochem. Biofys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.
[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribusjon av 4- hydroksynonenal-proteinkonjugater som en markør for lipidperoksidasjon og parameter for malignitet i astrocytiske og ependymale svulster i hjernen, Tumori. 95 (nd) 762–8.
[43] MU Dianzani, Lipidperoksidasjon og kreft: en kritisk revurdering, Tumor. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.
[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Onkogen-indusert Nrf2-transkripsjon fremmer ROS-avgiftning og tumorigenese, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.
[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Rollen til Keap1–Nrf2-banen i kreft, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.
[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, antioksidativ stressregulator NF-E2-relatert faktor 2 medierer adaptiv induksjon av antioksidant- og avgiftningsenzymer av lipidperoksidasjonsmetabolitten 4-hydroksynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.
[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Oppregulering av tioredoksinsystemet via Nrf2-antioksidantresponsiv elementvei i adaptiv retinal nevrobeskyttelse in vivo og in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.
[48] TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Lipidperoksidasjon av mikrosomfraksjonen og ekstraherte mikrosomale lipider fra DAB-induserte hepatomer, Br. J. Cancer 39 (1979) 773-778.
[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal formation and proliferative activity in hepatomas of different grader av differensiering, Free Radic. Biol. Med. 23 (1997) 26-33.
[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Glutathione-Stransferase, alkoholdehydrogenase og aldehydreduktaseaktiviteter under dietylnitrosamin-karsinogenese i rottelever, Cancer Lett. 68 (1993) 177-183.
[51] JM Petrash, Alle i familien: aldosereduktase og nært beslektede aldo-keto reduktaser, Cell. Mol. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.
[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo-keto-reduktasefamilie 1 B10-gendemping resulterer i vekstinhibering av kolorektale kreftceller: implikasjon for kreftintervensjon, Int. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https:// doi.org/10.1002/ijc.22933.
[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Rensing og karakterisering av AKR1B10 fra human lever: rolle i karbonylreduksjon av xenobiotika, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/ dmd.105.007971.
[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identifikasjon av aldo-keto reduktase AKR1B10 som et selektivt mål for modifikasjon og inhibering av prostaglandin A1 : implikasjoner for antitumoral aktivitet, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. KAN-10-3816.
[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, A-klasse prostaglandiner: tidlige funn og nye perspektiver for å overvinne tumor kjemoresistens, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.
[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Konjugasjonen av prostaglandin A1 og glutation katalysert av homogene glutationtransferaser fra lever fra mennesker og rotter, Biochim. Biofys. Acta 398 (1975) 205–208.
[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interactions of prostaglandin A2 with the glutathione-mediated biotransformation system, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383-1390.
[58] R. Sultana, DA Butterfield, Oxidatively modified GST and MRP1 in Alzheimers disease brain: impplications for accumulation of reactive lipid peroxidation products, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.
[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modifikasjon av proteiner av cyclopentenon prostaglandiner er differensielt modulert av GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.
[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Direkte bevis for kovalent modifikasjon av glutation-S-transferase P1-1 av elektrofile prostaglandiner: implikasjoner for enzyminaktivering og celleoverlevelse , Arch. Biochem. Biofys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.
[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi indikerer kjemoterapiresistens ved brystkreft, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.
[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Localization of hydroxynonenal protein addducts in normal human kidney and select human kidney cancers, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695-703.
[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Forbedret 4-hydroksynonenal-resistens i KEAP1-dempede humane tykktarmskreftceller, Oxid. Med. Celle. Longev. 2013 (2013) 423965, https:// doi.org/10.1155/2013/423965.
[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroksynonenal utløser en epidermal vekstfaktor-reseptorkoblet signalvei for vekst inhibering, J. Cell Sci. 112 (Pt. 14) (1999) 2409-2417.
[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Det humane ENO1-genproduktet (rekombinant human alfa-enolase) viser egenskaper som kreves for et plasminogenbindende protein, Biochim. Biofys. Acta 1337 (1997) 27–39.
[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans-isomerase A1 (Pin1) Er et mål for modifikasjon av lipidelektrofiler Chem. Res. Toxicol. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.
