Effektiviteten og mekanismen for tonifiserende nyre- og miltmetode for forebygging og behandling av myelosuppresjon indusert av adjuvant kjemoterapi av tykktarmskreft Ⅳ

II. Forskningsfremgang på forholdet mellom tarmflora og forekomst og utvikling av tykktarmskreft

Detarmerhovedhabitat for menneskelig flora, hjem til mer enn 1,000 arter av mikroorganismer, som er mer enn 10 ganger antallet somatiske celler [1]. Hvert individs tarm har minst 160 store bakteriearter [2]. Blant dem er de aller fleste Firmicutes og Bacteroidetes [3.4], som deltar i vertens næringsopptak, metabolisme, immunitet og andre fysiologiske funksjoner. Under fysiologiske forhold danner ulike mikroorganismer et dynamisk mikroøkologisk likevektssystem gjennom symbiotiske eller antagonistiske relasjoner, og ubalanse i tarmfloraen kan føre til forekomst av ulike sykdommer og/eller fremme utvikling av sykdommer [5].

NY URT FORVARMER NYRE OG STYRKER MILTEN 

1 Tarmflora og precancerøse lesjoner

I 1974 foreslo Morson [6] utviklingssekvensen "adenom-kreft" og påpekte at adenomstørrelse, patologisk morfologi og grad av celleatypi er viktige faktorer som påvirker karsinogenesen. For tiden har adenom blitt den mest anerkjente og viktigste precancerøse lesjonen. Studier har funnet at forekomsten av ubalanse i tarmfloraen hos pasienter med kolorektal adenom er betydelig økt: Shen et al. [7] brukte fingeravtrykk og kloningssekvenseringsmetoder for å studere normalt rektal slimhinnebiopsivev og slimhinnebiopsivev hos adenompasienter og fant at det var signifikante forskjeller i sammensetningen av den festede floraen mellom de to: overfloden av proteobakterier økte hos adenompasienter, mens mengden av Bacteroidetes avtok. Sanapareddy et al. [8] studerte de vedlagte bakteriene i slimhinnebiopsivev hos normale mennesker og pasienter med kolorektal adenom. Resultatene viste at den relative forekomsten av TM7-bakterier, cyanobakterier og Verrucomicrobia økte i observasjonsgruppen; den relative forekomsten av bakterier av 30 slekter inkludert Aquabacterium, Helicobacter pylori og Lactococcus økte, mens forekomsten av Streptococcus avtok; dette resultatet ble ytterligere bekreftet av qPCR-metoden. I tillegg fant en 16S rRNA-sekvenseringsstudie av avføringsprøver[9] at hos afroamerikanere var den dominerende bakteriefloraen i avføringen til pasienter med tarmpolypper og friske kontroller Firmicutes og Bacteroidetes, etterfulgt av Proteobacteria, men den relative mengden av Bacteroidetes hos friske kontroller var høyere enn hos pasienter med polypper, og den relative forekomsten av Firmicutes var lavere enn hos pasienter med polypper.

I tillegg har korrelasjonen mellom endringer i spesifikke bakterier og forekomst og utvikling av kolorektale adenomer også blitt studert: retrospektive studier utført i fastlands-Kina[10] og Taiwan[11 fant at Helicobacter pylori er en av høyrisikofaktorene for kolorektal adenomer; denne konklusjonen ble bekreftet i en påfølgende metaanalyse[12].

Man kan se at i det precancerøse lesjonsstadiet er både bakteriene festet til tarmslimhinnebiopsivevet og floraen i avføringsprøvene forskjellig fra den vanlige kontrollgruppen. Endringer i floraen har allerede skjedd i precancerøse lesjoner i kolorektal rektum.

2 Tarmflora og tykktarmskreft

Etter adenomdannelse tar det omtrent 10-15 år før det utvikler seg til kreft[13]; og endringene i tarmfloraen som har skjedd i løpet av adenomperioden eksisterer fortsatt etter kreftdannelse [114], og nye endringer kan forekomme, som til slutt viser tarmflora-karakteristikker som er unike for kolorektal kreft.

2.1 Endringer i strukturen i tarmfloraen

Zhang et al. [15] brukte en paret case-kontroll studie for å studere forholdet mellom orale antibiotika og risikoen for tykktarmskreft. Resultatene viste at bruk av antibiotika kan øke risikoen for tykktarmskreft, og denne risikoen er størst etter bruk av anti-anaerobe antibiotika og i proksimal tykktarm; orale antibiotika er negativt korrelert med risikoen for endetarmskreft. Heterogeniteten til denne effekten antyder at strukturen i tarmfloraen er nært knyttet til tykktarmskreft. Zhao Xiaofeng et al. [16] utførte 16s rRNA-gensekvensering på fekale prøver fra 13 kolorektal kreftpasienter og 8 friske kontroller. Resultatene viste at mangfoldet i tarmfloraen hos pasienter med tykktarmskreft ble redusert og kompleksiteten i samfunnet redusert. På fylumnivå lignet tykktarmskreftpasienter på friske kontroller, med Firmicutes, Bacteroidetes og Proteobacteria som dominerende flora, men forekomsten av Bacteroidetes økte, mens forekomsten av Firmicutes og Proteobacteria avtok relativt, og størrelsen på endringen var forskjellig. på forskjellige primærnettsteder. Huang Yu[14] brukte 16srDNA-gendeteksjonsmetoden for å studere avføringsprøver fra kolorektal kreftpasienter, tarmpolypperpasienter og normale mennesker. Resultatene av alfa-diversitetsanalyse viste at Chaol-indeksen for kolorektal kreftgruppen og polyppgruppen var lavere enn normalgruppen, men forskjellen var ikke signifikant; mens Shannon-indeksen ikke hadde noen signifikant forskjell mellom de tre gruppene av prøver. På filumnivå var forekomsten av Clostridium i tarmslekten til kolorektal kreftpasienter signifikant høyere enn for normalgruppen, mens Bacteroidetes og Proteobacteria ikke endret seg. Wang Tingting17 studerte tarmflora-karakteristikkene til kolorektal kreftpasienter og friske frivillige, og utførte 16s rRNA-gensekvensering på avføringsprøver. Resultatene viste at i begge grupper av prøver var den høyeste forekomsten av Firmicutes og Bacteroidetes begge dominerende flora, etterfulgt av Proteobacteria og Actinobacteria; forekomsten av Bacteroidetes i tarmene til friske frivillige var høyere, mens forekomsten av proteobakterier i tarmene til pasienter med kolorektal kreft var høyere; diversitetsindeksresultatene viste at det ikke var noen signifikant forskjell i flora-diversiteten mellom de to prøvene.

Det kan sees at endringer i strukturen til tarmfloraen, som en reduksjon i mangfoldsindeks, endringer i andelen dominerende flora, en reduksjon i nyttefloraen og en økning i skadelig flora, alle er assosiert med forekomst og utvikling av tykktarmskreft.

2.1 Endringer i spesifikk flora

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn er en kommensal bakterie som lever i menneskets munnhule og er også et opportunistisk patogen. Det er assosiert med forekomst og utvikling av tykktarmskreft [18]. En stor kohortstudie [19] brukte metagenomikk for å oppdage floraen til fekale prøver. Resultatene viste at den relative forekomsten av Fn gradvis økte fra intramukosale svulster til avanserte sykdommer. Castellarin MI²01 brukte qPCR for å studere tumorprøver og fant at den relative mengde Fn i tarmslimhinnen var betydelig høyere enn i normal tarmslimhinne; samtidig var Fn positivt korrelert med lymfeknutemetastase. Gethings-Behncke C et al. [21] gjennomførte en meta-analyse av 45 studier for å evaluere de endrede egenskapene til Fn hos pasienter med kolorektal kreft. Resultatene viste at sammenlignet med den friske kontrollgruppen var den relative forekomsten av Fn i tumorbiopsivev og avføring hos kolorektal kreftpasienter signifikant økt, noe som var assosiert med dårlig prognose for kolorektal kreft. Liang et al. [22] utforsket kandidatmarkører for kolorektal kreftdiagnose i asiatiske populasjoner og brukte metagenomisk deteksjonsteknologi for å analysere avføringsfloraen til forsøkspersoner. Resultatene viste at forekomsten av Fn i de tre gruppene av mennesker gradvis økte fra normalt til adenom til tykktarmskreft. Sensitiviteten til Fn ved diagnostisering av tykktarmskreft kan til og med nå 77,8 %, noe som viser en god diagnostisk verdi. Chen et al. [23] beviste gjennom dyreforsøk at Fn-infeksjon kan fremme migrering av kolorektale kreftceller in vitro og lungemetastaser in vivo; ytterligere studier fant at Fn kan fremme migrering av kolorektale kreftceller in vitro og metastasering in vivo ved å aktivere NF-kB-veien og regulere KRT7-AS/KRT7. Chen et al. [24] brukte high-throughput-sekvensering og sanntids-PCR for å studere Fn-infeksjonen i tumorvev og tilstøtende normalt vevsslimhinne hos pasienter med ikke-metastatisk og metastatisk kolorektal kreft. Resultatene viste at forekomsten av Fn i tumorvev hos pasienter med tykktarmskreft var signifikant høyere enn i tilstøtende normalt vev, og forekomsten av Fn i tumorvev hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft var høyere enn hos pasienter med ikke-metastatisk kreft. tykktarmskreft. Samtidig var Fn-infeksjon nært knyttet til metastaser: Fn påvirket tumormetastase ved å oppregulere ekspresjonen av CARD3, LC3-II og Beclin1 i kolorektale kreftceller og nedregulere ekspresjonen av E-cadherin og P62. Fn kan også fremme forekomsten og utviklingen av tykktarmskreft ved å aktivere E-cadherin/-catenin-banen formidlet av FadA-adhesin [25], aktivere signaloverføringen av Toll-lignende reseptor 4 til MYD88, noe som fører til aktivering av NF-kB og økt ekspresjon av miR21[26], Wnt/ -catenin regulator annexin A1[27], rekruttering av tumorinfiltrerende immunceller for å produsere et pro-inflammatorisk mikromiljø[28], osv. Samtidig kan Fn fremme forekomsten av 5-Fu-resistens ved å regulere autofagi, fremme kjemoterapiresistens[29] og nedregulere vertens BIRC3-genuttrykk[30], som til slutt er assosiert med dårlig prognose.

Escherichia coli (E.coli): E.coli er en commensal bakterie i menneskets tarm. Noen patogene stammer kan forårsake kronisk betennelse, produsere visse giftstoffer og dermed delta i forekomsten og utviklingen av tykktarmskreft. Bonnet³1] og andre studier fant at sammenlignet med normalt vev, var slimhinneassosiert/internalisert E.coli i tumorvev signifikant økt; samtidig var E.coli-kolonisering i slimhinnen assosiert med dårlig prognose for tykktarmskreft. Det er for tiden kjent at det er minst fire undertyper av Escherichia coli, nemlig A, B1, B2 og D, blant hvilke subtyper B2 og D hovedsakelig er patogene [32-34]. Mikroorganismer ble dyrket og isolert fra biopsivevet til kolorektal kreftpasienter, og identifiseringsresultatene viste at D subtype E.coli hos kolorektal kreftpasienter var signifikant høyere enn i kontrollgruppen [35]. Raisch et al. [36] sammenlignet forekomsten av slimhinne-assosiert E. coli i biopsier fra pasienter med tykktarmskreft og pasienter med divertikulose. 86 % av de sykloregulin-positive E. coli tilhørte B2-subtypen og den mest bevarte polyketidsyntase-øya (pks), som kan kode for det genotoksiske stoffet kolibaktin og/eller cytotoksisk nekrotiserende faktor (CNF); in vitro-forsøk og dyreforsøk har bevist at B2-stammen i E.coli kan forverre betennelse og fremme svulster. En annen studie [37] fant at pasienter med tykktarmskreft kolonisert av kolibaktinproduserende E. coli (CoPEC) hadde reduserte tumorinfiltrerende lymfocytter. Dyreforsøk bekreftet videre at CoPEC-infeksjon svekker antitumorresponsen til T-celler og påvirker tumormikromiljøet, og fremmer derved forekomsten av svulster. Zhang et al [381] fant at CNF1 syntetisert av patogen Escherichia coli kan påvirke cellesyklusen og apoptoseprogrammet, noe som tyder på at CNF1 har onkogent potensial. I tillegg fant noen studier [39] at E.coli-koloniseringshastigheten økte hos kolorektal kreftpasienter med mikrosatellitt-instabilitet (MSI); og in vitro-eksperimenter viste også at hos pasienter med mangel på mismatch repair protein (mangel på mismatch repair (dMMR) celler), er E.coli mer utsatt for infeksjon og internalisering, noe som tyder på at E.coli er relatert til fenotypen kolorektal kreft.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): I likhet med Escherichia coli er Bacteroides fragilis også en kommensal bakterie i tykktarmen til normale mennesker og dyr. Stammene deles inn i to undertyper, ETBF og NBFT, basert på om de inneholder genet Bacteroid fragilis toxin (BFT) [40]. NTBF er hovedsakelig kommensale stammer som spiller en beskyttende rolle i vertshelsen [41.42]. ETBF er en risikofaktor for mange sykdommer, som diaré [43-45] og tykktarmskreft. I 2006, Toprak NU et al. [46] demonstrerte for første gang at ETBF var signifikant forhøyet hos pasienter med kolorektal kreft gjennom PCR-deteksjon av avføringsprøver; påfølgende kliniske studier [47-50] og dyreforsøk I⁵1] bekreftet denne konklusjonen. verifisert og supplert. BFT-gentesting ble utført på bakterier isolert fra tumorslimhinnevev hos pasienter med tykktarmskreft [52]. Resultatene viste at BFT-genet var signifikant relatert til tykktarmskreft, spesielt hos avanserte pasienter, noe som tyder på at BFT-genet er en risikofaktor for sykdomsprogresjon. Metaanalyse [53] bekreftet også sammenhengen mellom B. fragilis og dårlig prognose. ETBF forventes å bli en biomarkør for screening av avansert kolorektal kreft i fremtiden [54]. Mekanismen som ETBF fremmer forekomst og utvikling av tykktarmskreft er relativt kompleks. ETBF kan aktivere Ras-homologer og fremme tumorvekst gjennom Bacteroides fragilis-relatert lang ikke-kodende RNA 1 (BFAL1) [55]; BFT medierer veksten av tarmslimhinneepitelceller. Inflammatoriske kaskadereaksjoner og kreftfremmende signaler fører til aktivering av NF-kB-signalveien i distale kolonceller og induserer svulster [56]; ETBF-indusert tykktarmskreft er også relatert til IL-17 [57], og IL-17 kan drive dannelsen av mononukleære-myeloide suppressorceller (MO-MDSCs), og MO-MDSCs har betydelig kreft- fremmende effekter [58]; regulatoriske T-celler kan oppregulere produksjonen av IL-17,

Reduser produksjonen av interferon gamma og spiller en fremmende rolle i de tidlige stadiene av immunforfremmelse av kreft [59]. I tillegg fant noen studier [601] at PSA av Bacteroides fragilis kan spille en beskyttende rolle i tykktarmskreft gjennom Toll-lignende reseptor 2-signalering.

2.3 Metabolitter av tarmflora

I prosessen med nedbrytning og fermentering av kostfiber i mat, kan tarmfloraen produsere en rekke metabolitter (metabolitter), inkludert aminosyrer, enzymer, vitaminer, organiske syrer osv. Disse metabolittene er nødvendige for overlevelse av bakterier og er også viktige. for kroppen. En viktig kilde til næringsstoffer og energi [61]. Samtidig deltar disse metabolittene i ulike fysiologiske og patologiske prosesser i kroppen ved å samhandle med tarmepitelceller og regulere immunresponser [62].

(1) Kortkjedede fettsyrer

Kortkjedede fettsyrer (SCFA) produseres av bakterier i tykktarmen som bryter ned kostfiber, og inkluderer hovedsakelig maursyre, eddiksyre, propionsyre, valeriansyre og smørsyre. Studier har funnet at kortkjedede fettsyrer kan delta i reguleringen av tarmhomeostase og forekomsten av tarmkreft gjennom flere veier [63].

SCFA kan fremme generering av effektor-T-celler, forbedre tarmbarrierefunksjonen og kroppens medfødte immunitet [64], redusere apoptosen av tykktarmsepitelceller og fremme apoptosen av tykktarmskreftceller ved å aktivere p21 [65]; reduksjon av SCFA,

Dette betyr at ubalanse i tarmfloraen og vevsskade er relatert til økt risiko for tykktarmskreft [66; dyreforsøk har funnet at tap av SCFA-reseptor (fri fettsyrereseptor 2, FFAR2) kan redusere integriteten til tarmbarrieren, fremme CD8 + T-celleutmattelse, etc., og dermed fremme forekomsten av tarmkreft [ 67].

Smørsyre kan redusere uttrykket og aktiviteten til integrin (2) (1), påvirke cellematriseadhesjon og indusere apoptose av kolorektale kreftceller [68]; eller ved å aktivere G-proteinkoblet reseptor (GPR109A), Hemmer NF-kB og Akt signalveier, forbedrer intestinal epitelbarriere dysfunksjon og inflammatorisk respons [69], hemmer histon deacetylase (HDAC), fremmer histon acetylering, og regulerer dermed uttrykket. av ulike tumordempere. transkripsjonell aktivitet og immunregulerende gener, og reduserer dermed risikoen for tykktarmskreft [64.70]; ved å hemme HDAC, hemme celleproliferasjon og indusere apoptose av kolorektale kreftceller med Warburg-effekten [71]. I tillegg kan smørsyre også indusere miRNA, miR-139 og miR-542. De tre sistnevnte kan fungere synergistisk med smørsyre for å regulere målgenene EIF4G2 og BIRC5, indusere apoptose av kolorektale kreftceller og redusere kolorektal kreftcelleproliferasjon [72], og til og med påvirke invasjonen og metastasen av kolorektale kreftceller gjennom komplekse molekylære nettverksmekanismer [73].

(2) Gallesyre

I kroppen skilles primære gallesyrer syntetisert av leveren ut gjennom gallegangen inn i tynntarmen, og dekomponeres av tarmbakterier til sekundære gallesyrer. Sekundære gallesyrer kan indusere den immunmodulerende effekten av tarmslimhinnevev, og dermed utøve en viktig immunbeskyttende effekt på tarmen.

Tarmflora dysbiose påvirker den metabolske prosessen av primære gallesyrer til sekundære gallesyrer, og nedregulerer FXR-FGF15 aksen for å fremme forekomsten av tarmkreft [74]. Et fettrikt kosthold kan øke innholdet av sekundære gallesyrer i tarmen betydelig, som virker på den enterohepatiske sirkulasjonssignalreseptoren FXR, og dermed fremme forekomsten av tarmkreft [75]. Dyreforsøk har funnet ut at diett med høyt fettinnhold kan fremme tykktarmscelleproliferasjon; gallesyreinnholdet i tarmene hos mus som mates med en diett med høyt fett øker, mens gallesyretransportørene FABP6, OST og ASBT i tykktarmsceller nedreguleres, og konsentrasjonene av sekundær gallesyre deoksycholsyre og litokolsyre reduseres; antyder at et fettrikt kosthold kan øke risikoen for tykktarmskreft gjennom modulering av FXR1761. I tillegg kan deoksykolsyre og litokolsyre også virke på M3R- og Wnt/-catenin-signalveiene for å indusere transformasjonen av normale tykktarmsepitelceller til kreftstamceller, og dermed fremme forekomsten og utviklingen av tykktarmskreft [77]. Deoksykolsyre kan også fremme tumorcelleproliferasjon og hemme apoptose ved å fremme Wnt-signalveien, og dermed fremme utviklingen av adenom-karsinomsekvens og fremme forekomsten av kolorektal kreft [78].

(3) Aminosyrer

Trimethylamine N-oxide (TMAO) er et produkt av rødt kjøtt og fett i mat som er spesifikt behandlet av tarmmikrobiotaen og transformert flere ganger [791]. Studier har funnet at TMAO produsert av rødt kjøtt og mat med høyt fettinnhold kan øke risikoen for tykktarmskreft. Denne prosessen involverer flere fysiologiske og patologiske prosesser som Wnt-signalveien, MYC, immunsystem, cellesyklus og lipidmetabolisme [80]. Kliniske studier har funnet at økt serum-TMAO er assosiert med en reduksjon i sykdomsfri overlevelse av kolorektal kreftpasienter. Multivariat regresjonsanalyse fant at serum TMAO er en uavhengig prognostisk faktor for kolorektal kreftpasienter [81]. Kolin er en forløper for TMAO, og konsentrasjonen av kolin i serum er assosiert med økt risiko for tykktarmskreft.

3 Forholdet mellom tradisjonell kinesisk medisin og intestinal mikrobiota

I klinisk praksis administreres de fleste tradisjonelle kinesiske medisiner oralt. Etter å ha kommet inn i fordøyelseskanalen, vil de uunngåelig samhandle med tarmmikrobiotaen. Studier har funnet at mange komponenter i kinesisk urtemedisin, som kinesisk urtemedisin polysakkarider[82] og polyfenoler83, kan transformeres ytterligere av tarmfloraen og påvirke strukturen og metabolismen av tarmfloraen. Derfor kan tarmflora være et viktig mål for kinesisk medisin[84].

Lei Chunhong185 fant at pasienter med adenomatøse polypper i tykktarmen som ble diagnostisert med milt- og nyre-yang-mangel hadde signifikante forskjeller i tarmflora-mangfold og florastrukturfordeling sammenlignet med friske mennesker. Den kinesiske urtemedisin resept avoppvarming av nyre og styrking av miltenkan regulere florastrukturen i tarmen. Feng Baoyue[861 fant at sammenlignet med tarmfloraen til normale mennesker, er alfa-mangfoldet i tarmfloraen hos pasienter medyang-mangel i milt og nyreetter radikal kirurgi for tykktarmskreft ble redusert. Resepten fra Wenyang Jianpi kan forbedre tarmmikroøkologien til pasienter etter kolorektal kreftkirurgi og øke rikdommen og mangfoldet av tarmmikrobielle samfunn, noe som tyder på at virkningsmekanismen til Wenyang Jianpi-resepten kan være relatert til regulering av tarmfloraen. I tillegg er fordelingen av tarmflora hos pasienter med samme sykdom og forskjellige TCM-syndromer signifikant forskjellig [87-90], noe som tyder på at tarmfloraen kan være det materielle grunnlaget for TCMs «samme sykdom, forskjellige syndromer». Xu Lu [911 fant at tarmfloraen til pasienter med forskjellige syndromer av tykktarmskreft (miltmangel og fuktobstruksjonssyndrom, qi-stagnasjon og fuktobstruksjonssyndrom, miltmangel og qi-stagnasjonssyndrom, qi-stagnasjon og blodstagnasjons- og blodmangelsyndrom, syndrom syndrom) hadde signifikante forskjeller i alfa-diversitet og forskjeller mellom grupper, og tarmfloraen var nært knyttet til forekomsten av miltmangel og fuktobstruksjonssyndrom.

4 Sammendrag

Tarmfloraen kan påvirke forekomst og utvikling av tykktarmskreft på mange måter, inkludert endringer i sammensetningen og strukturen i tarmfloraen, endringer i spesifikk flora og endringer i florametabolitter. Tradisjonell kinesisk medisin kan utøve sin terapeutiske effekt ved å regulere tarmfloraen, og forventes å bli et viktig mål for TCM-behandling av tykktarmskreft. Samtidig kan tarmfloraen være det biologiske grunnlaget for «samme sykdom, ulike syndromer» ved tykktarmskreft.

Referanser

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Økologiske og evolusjonære krefter som former mikrobielt mangfold i menneskets tarm[J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, et al. Tarmmikrobiotaen i konvensjonelle og taggete forløpere til tykktarmskreft [J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Temperaturgradient gelelektroforeseanalyse av 16s rrna fra humane fekale prøver avslører stabile og vertsspesifikke samfunn av aktive bakterier[J].Applied and Environmental microbiology, 1998,64(10) :3854-3859. [4] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Mangfold av den menneskelige tarmmikrobielle floraen [J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Forskningsfremgang på forholdet mellom tarmflora og sykdommer[J]. Genomics and Applied Biology, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson f.Kr. Evolusjon av kreft i tykktarmen og endetarmen [J]. Cancer, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molekylær karakterisering av slimhinneadherente bakterier og assosiasjoner til kolorektale adenomer [J]. Tarmmikrober, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, et al. Mikrobiomanalyse av avføringsprøver fra afroamerikanere med kolonpolypper[J].PLoS One,2013,8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q, et al. Helicobacter pylori-infeksjon med intestinal metaplasi: En uavhengig risikofaktor for kolorektale adenomer[J]. World journal of gastroenterology, 2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC, Wu MS, Chu CH , et al. Synergistisk effekt av hyperglykemi og 41 helicobacterpylori-infeksjonsstatus på kolorektal adenomrisiko[J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2017, 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Metaanalyse av forholdet mellom Helicobacter pylori og forekomsten av kolorektal adenom [J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Genesis of colorectal cancer[J].Clinics in gastroenterology, 1976,5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Studie om tarmkreft basert på multi-omics. Mikrobiotas rolle i patogenesen av tykktarmskreft og dens kliniske diagnostiske verdi[D]. Naval Medical University of the Chinese People's Liberation Army, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Oral antibiotikabruk og risiko for tykktarmskreft i Storbritannia, 1989-2012: En matchet case-control study[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Studie om sammenhengen mellom endringer i tarmflorastruktur og tykktarmskreft[D]. Kunming medisinske universitet, 2017

[17] Wang Tingting. Forskning på forholdet mellom endringer i tarmflorastrukturen og forekomst og utvikling av tykktarmskreft[D]. Shanghai Jiaotong University, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS.Fusobacterium nucleatum -symbiont,opportunist and oncobacterium[J].Nature reviews Microbiology ,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S, Mizutani S.Metagenomiske og metabolomiske analyser avslører distinkte stadiespesifikke fenotyper av tarmmikrobiotaen i tykktarmskreft[J],2019,25(6):968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum-infeksjon er utbredt i humant kolorektalt karsinom[J].Genome research,2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, et al. Fusobacterium nucleatum i kolorektum, og dets assosiasjon med kreftrisiko og overlevelse: En systematisk oversikt og meta-analyse [J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G, et al. En ny fekal lachnoclostridium-markør for ikke-invasiv diagnose av kolorektal adenom og kreft [J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal kreftmetastase ved å modulere krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer metastase i tykktarmskreft ved å aktivere autofagi-signalering via oppregulering av card3-ekspresjon[J].Theranostics,2020,10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal karsinogenese ved å modulere e-cadherin/beta-catenin-signalering via sin fada-adhesin[J]. Cellevert µbe,2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum øker spredning av kolorektale kreftceller og tumorutvikling hos mus ved å aktivere tolllignende reseptor 4-signalering til kjernefaktor-kappab, og oppregulere ekspresjon av mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27]Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, et al. Fusobacterium nucleatum fremmer kolorektal kreft ved å indusere wnt/beta-catenin modulator annexin al[J].2019,20(4).

[28]Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potensierer intestinal tumorigenese og modulerer det tumor-immune mikromiljøet[J].Cellvert µbe,2013,14(2):207-215.