Mekanismer for nevroplastisitet og hjernedegenerasjon: strategier for beskyttelse under aldringsprosessen del 3

Autofagisk dysfunksjon

Autofagi kan generelt defineres som en katabolsk prosess med nedbrytning og resirkulering, ansvarlig for å fjerne og fordøye misdannet eller skadet celleinnhold, organeller og proteiner (Wang et al., 2019).

Det er ingen direkte sammenheng mellom fordøyelsesceller og hukommelse, men kostholdet vårt og den fysiske helsen vår kan ha innvirkning på hjernens helse og hukommelse.

Hvis kroppen vår har dårlig helse, for eksempel fordøyelsesbesvær eller fordøyelsessykdommer som gastritt, kan det påvirke kroppens absorpsjon av næringsstoffer, inkludert vitaminer og mineraler som er gunstige for hjernens helse. Dette kan påvirke hjernens helse, og føre til hukommelsestap eller andre kognitive problemer.

Derfor er det veldig viktig å beskytte vår fysiske helse og fordøyelseshelse, ta i bruk et næringsrikt kosthold og ta hensyn til fysisk helse. Å forebygge eller kontrollere fysiske helseproblemer gjennom gode matvaner, daglig trening og regelmessige fysiske undersøkelser kan være til fordel for hjernens helse og forbedre hukommelsen.

Generelt er det en viss sammenheng mellom fysisk helse og hukommelse, så vi bør ta hensyn til fysisk helse og fornuftige matvaner, slik at kroppen vår kan få nok næring og helse, og dermed fremme hjernens helse og forbedre hukommelsen vår. Man kan se at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivået av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å øke hukommelsen

Denne mekanismen er avhengig av lysosomalt maskineri og har et høyt bevaringsnivå blant eukaryoter, noe som lett kan forklares siden dens funksjon er avgjørende for å beskytte og tilpasse organismen i en stressende situasjon til cellen kan gå tilbake til sin homeostasetilstand.

I tillegg er basal autofagi ekstremt nødvendig som en renserute under normale næringstilførselsforhold, og ikke bare under patologiske forhold. Fremfor alt, for å beskytte celler mot de toksiske effektene av dysfunksjonelle proteiner som ikke kan fjernes via celledeling (Wang et al., 2019).

Autofagi er også den mest brukte veien for nedbrytning av skadede intracellulære organeller og aggregerte ormaldannede proteiner (Wang et al., 2019).

Siden tilstedeværelsen av proteinaggregater er et vanlig trekk og er tilstede i de fleste nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers (beta-amyloid- og Tau-plakk), Parkinsons (alfa-synuklein) og Huntingtons (huntingtin) (Frake et al., 2015), forventes autofagi. å spille en avgjørende rolle i å fjerne disse giftige aggregatene, ved å redusere skadelige effekter og beskytte cellen (Wang et al., 2019).

I tillegg kan autofagi beskytte mot smittsomme sykdommer og fremme immunitet, som er hovedformen for medfødt immunitet mot eksogene inntrengere (Rubinsztein et al., 2015). Både ved infeksjonssykdommer og ved betennelse observert ved nevrodegenerative lidelser, ble det funnet at stimulering av autofagi hadde beskyttende effekter i prekliniske studier (Rubinsztein et al., 2015).

Det er studier med flere dyremodeller som viser at når man modulerer autofagi via den mTOR-avhengige veien (pattedyrmålet for rapamycin) er det en økning i clearance av toksiske proteiner (Menzies et al., 2017).

I tillegg var inhiberingen av autofagi i stand til å øke toksisiteten til disse proteinene og føre til en betydelig økning i aggregater (Frake et al., 2015). Denne moduleringen er gjort i studier med stoffet rapamycin og representerer en lovende strategi for sykdommer med proteinakkumulering (Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).

Det er tre forskjellige mekanismer som autofagi kan behandle cellulære strukturer med: makroautofagi, mikroautofagi og chaperonemediert autofagi (Frake et al., 2015).

Makroautofagi er en bevart vei hos pattedyr og den mest tilbakevendende prosessen i autofagiske hendelser. Den består av å transportere substrater til lysosomer gjennom dannelsen av vesikler skapt fra en isolert membran, og danner en dobbel membranstruktur kalt et autofagosomer, som fungerer som en "isolerende" struktur av proteiner og organeller.

For at nedbrytningen av disse substratene skal skje, gjennomgår autofagosomet en fusjon med lysosomet, og danner dermed et autolysosom, der senere dette materialet vil brytes ned og resirkuleres av lysosomale hydrolaser (Menzieset al., 2017).

Autophagosomdannelse er sterkt regulert av den ordnede sammenstillingen av en familie av proteiner kalt ATG (AuTophaGy-relatert) (Menzies et al., 2017), med Beclin1/Vps34-komplekset som den essensielle kjernen for dannelsen av autofagosomet, og kan både stimulere og undertrykker begynnelsen av den autofagiske prosessen, og deltar i likegyldige trinn, inkludert autofagosom biosyntese og modning (Pickford et al., 2008).

I mikroautofagi, i motsetning til makroautofagi, er det ingen dannelse av den mellomliggende strukturen til autofagosomet, bestående av en prosess med invaginasjon eller direkte fremspring av lysosommembranen (Cuervo og Wong, 2014), der substrater brytes ned av lysosomalenzymer, som kan være både selektive og ikke -selektiv.

Denne prosessen og dens mekanismer i patologier er fortsatt dårlig forstått, delvis på grunn av vanskeligheten med å analysere. Chaperone-mediert autofagi, derimot, består av en svært spesifikk vei (Cuervo og Wong, 2014).

Substratene som skal brytes ned på denne måten er merket av motivet som inneholder pentapeptidet KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), som gjenkjennes av et kompleks dannet med det cytosoliske varmesjokkproteinet (HSPA8/HSC70), som transporterer substratet til lysosommembranen hvor det utfolder seg og binder seg til monomerer av LAMP2A-reseptoren (protein assosiert med lysosommembranen) (Cuervo og Wong, 2014).

Beclin1 (også kjent som Atg6) er et autofagisk protein som er en del av PI3K kinasekomplekset og spiller en viktig rolle i dannelsen av autofagosomer.

En reduksjon i dette proteinet ble observert i hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom (Furuya et al., 2005). Pickford et al. (2008) viste den essensielle rollen til Beclin1 i autofagi siden knockouten av Beclin1-genet i PDAPP-mus kompromitterte prosessen dramatisk.

Det var en økning i akkumulering av intraneuronal beta-amyloid, redusert nevronal autofagi, nevrodegenerasjon, lysosomal ruptur og mikroglialforandringer, noe som indikerer nevronal skade. Det ble også funnet i den samme studien at Beclin1-overuttrykk reduserte nivåer av både intracellulær og ekstracellulær amyloid-.

I følge Menzies et al. (2017), selv om det er økende bevis på den fysiologiske betydningen av autofagi i normal neuronal fysiologi, er den kliniske patologiske manifestasjonen av de fleste nevrodegenerative sykdommer islate, så det er mulig at små endringer i det autofagiske maskineriet og påfølgende resirkulering av aggregatene har kumulative effekter som vil manifestere seg først senere i livet.

I tillegg består autofagi av en ekstremt dynamisk og sterkt regulert prosess, noe som gjør identifiseringen av den komplekse forekomsten i innledende trinn med mindre biologisk ettervirkning.

Med alle disse studiene i betraktning, tyder det nåværende settet med funn på at reduksjonen i autofagiske hendelser eller svekkelse av dem kan bidra til Alzheimers patologi.

Det er viktig at hele den autofagiske veien, fra induksjonsstadiet til de påfølgende stadiene av modning og rensing, er sterkt regulert. Det antydes at patologien preget av beta-amyloidakkumulering skjer delvis gjennom svekket autofagi, en essensiell vei for nedbrytning av cytotoksiske proteinaggregater (Menzies et al., 2017).

Basert på dataene som er funnet i disse studiene, er det gjort et forsøk på å forstå forholdet mellom autofagi-prosessen og mekanismene som dette fenomenet oppstår med i sammenheng med nevrobeskyttelse mot nevrodegenerative sykdommer. Autofagi kan være et relevant terapeutisk mål for disse lidelsene.

Cellealdring, nevrodegenerasjon og nevrobeskyttelse

Cellealderdom er en grunnleggende, mangefasettert aldringsmekanisme definert av irreversibel cellesyklusstans bestemt av flere mekanismer, slik som telomerforkorting, aktivering av onkogener, oksidativt stress og celle-til-cellefusjon (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

I denne situasjonen produserer celler SASP-er som inkluderer proinflammatoriske midler som cytokiner og kjemokiner, vekstfaktorer og proteaser. Frigjøring av disse faktorene fører til dannelse av uregelmessige kjerner og pleomorfe mitokondrier, en reduksjon av inendoplasmatisk retikulum og forvrengning av Golgi-apparatet som fører til dysfunksjon som fører til dysfunksjon. mange celletyper (Wang et al., 2019).

Sekresjon av SASP-er gir kraftige effekter i naboceller som endrer det lokale vevet. Den viktigste rapporterte fordelaktige effekten av SASP-er (kjemokiner og cytokiner) som skilles ut av aldrende celler, er evnen til å rekruttere naturlige mordere for fjerning av tumorceller.

Samtidig er de viktigste skadelige effektene fremmet av SASP-er avbrudd i strukturen og funksjonen til normalt vev, induksjon av overganger mellom normale epitelceller og premaligne celler, og stimulering av pre-maligne, men ikke-aggressive kreftceller til å bevege seg rundt og gå inn. basalmembranen (Chinta et al., 2015). Noen stressfaktorer er klassisk knyttet til cellealder.

Selv om de ikke er fullt ut forstått, utløser disse stressorene alle mekanismene beskrevet ovenfor og skaper et passende nevroinflammatorisk miljø for kreft og nevrodegenerasjon. Fosforyleringen av tau-protein har for eksempel vært knyttet til frigjøring av SASP-er og fremme av toksisitet i sentralnervesystemceller (Mendelsohn og Larrick, 2018).

Amyloidplakk, aneuropatologisk markør for Alzheimers sykdom, er også relatert til cellealder i hjernen, noe som får oligodendrocytt-progenitorceller til å frigjøre SASP-er og skape et destruktivt miljø (Zhang et al., 2019). I samsvar med dette kan noen miljømidler som plantevernmidler (paraquat) også indusere cellealder og utløse synukleinfosforylering, noe som øker sannsynligheten for Parkinsons sykdom (Chinta et al., 2018).

Med all denne informasjonen er det naturlig å tenke på utviklingen av senolytiske medikamenter og strategier for å forebygge eller behandle cellealderdom og redusere den økende forekomsten av relaterte ødeleggende nevrodegenerative sykdommer. Det blir derfor utført flere grunnleggende studier for å bedre forstå mekanismene for cellealder og fremme senolytiske behandlinger .

Hydrogenperoksid (H2O2) er ett eksempel på en stressor som induserer frigjøring av ROS og utløser cellealder ved oksidativ stressinduksjon. Avhengig av stressorkonsentrasjonen, kan celler presentere betydelig skade som fører til nekrose, eller kumulativ skade som bringer begynnelsen av apoptotiske mekanismer eller cellealderdom og utvikling av sykdommer (deMagalhaes og Passos, 2018).

Selv tilstedeværelsen av noen få aldrende celler kan føre til cellulær og organdysfunksjon, svekkelse av vevsfornyelse og utvikling av aldrende fenotype (de Magalhaes og Passos, 2018). Hos noen arter (for eksempel piggmus og kaniner) finnes det imidlertid er mekanismer for cellebeskyttelse som er knyttet til regenerering som ikke finnes hos andre arter (som andre mus og rotter).

Hos disse artene er det en økning i motstandsgrensen for mitokondrier som respons på H2O2-stress som øker regenerativ evne (Saxena et al., 2019). Denne mekanismen kan ha implikasjoner for helbredelse og overvinnelse av cellealdring og for lignende mekanismer som kan utforskes for å øke nevrobeskyttelse.

Det er økende bevis for beskyttelsesprodukter som anses som potensielle senolytiske midler. Disse inkluderer de velkjente stoffene quercetin, piperlongumine og curcumin, som allerede vanligvis brukes som antioksidanter og nevrobeskyttende, og som nå tas som naturlige analyser som kan forlenge helsen (Liang et al., 2019).

Mange studier har adressert in vitro-celle-alderdom forårsaket av stressfaktorer og effekten av senolytika, men invivo-beviset kommer bare fra dyrestudier med begrenset translasjonell korrelasjon til mennesker, hovedsakelig på grunn av forskjellene mellom gnager og menneskelig biologi (Kirkland og Tchkonia, 2017).

De langsiktige effektene av disse produktene må derfor fortsatt undersøkes, ettersom ikke-alliansensceller er dårlige og må elimineres (sårheling involverer for eksempel aktivering av senescentceller).

Strategier som eliminerer senescent cell induktorer på en balansert måte kan være nøkkelen til sunn aldring og "super aldrende" fenomenet (mennesker over 85 år, uten kognitiv dysfunksjon, kreft eller hjerte-lungesykdom), utover den generelle genetiske arven som støtter hypotesen for å forklare det utvidede helsespennet i denne populasjonen (Halaschek-Wiener et al., 2018).

Strategier for å opprettholde motstand eller motstandskraft til nevroner og astrocytter

Flere farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier utvikles for tiden for å øke nevroplastisiteten og fremme nevrobeskyttelse eller til og med nevrogenese. I løpet av de siste fem årene har forskerteamet vårt vist at bestemte livsstiler er nevrobeskyttende, og å ta i bruk disse kan endre forløpet av aldringsprosessen.

Det er vist at kronisk behandling med mikrodoselitiumkarbonat (Li2CO3) kan redusere nevronalt tap i hippocampus og øke nevrontettheten i pre-frontalcortex til transgene mus for Alzheimers sykdom, samt øke tettheten av BDNF i samme område (Nunes et al. , 2015). I organotypisk hippocampusvev fra eldre akselerert mus utsatt 8 (SAMP-8) ble det også observert en signifikant reduksjon i nukleær faktor-kappa B-aktivering og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner etter mikrodoseLi2CO3-behandling, sammen med en økning i tettheten til anti- inflammatorisk cytokin IL-10.

Som et bevis på prinsippet ble det gjort mange korte kliniske studier som antydet de gunstige effektene av mikrodose litium hos pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) eller diagnostisert med Alzheimers sykdom (Rybakowski, 2018). I en studie med 61 eldre voksne med MCI, for eksempel, fremmet behandling med lave konsentrasjoner av Li2CO3 i 24 påfølgende måneder en bedre ytelse i hukommelses- og oppmerksomhetsoppgaver, sammenlignet med placebobehandlede alderstilpassede individer (Forlenza et al., 2019).

Tatt i betraktning at Alzheimers sykdom kan være en tidlig kilde til sykelighet for personer med Downs syndrom, peker en nylig medisinsk hypotese på en reell mulighet for fordelene med mikrodose litium for å forhindre tidlig demens i denne populasjonen (Priebe og Kanzawa, 2020). Fokuserer fortsatt på undertrykkelse av nevroinflammasjon og oksidativt stress, studier med mennesker og gnagere viser at polyfenoler kan brukes for å unngå betennelse og cellulær apoptose (Spagnuolo et al., 2016).

Et eksempel er, granateple, en frukt med høye nivåer av polyfenoler i fruktkjøttet og i skallet (Yang et al., 2016). Vår gruppe viste at mus underkastet en nevrodegenerativ modell med infusjon av amyloid-beta-peptid (1–42) og deretter behandlet med granatepleskallekstrakt viste økninger i BDNF-nivåer i hippocampus og en reduksjon i senil plakketthet, noe som bidro til forbedret romlig hukommelse (Morzelleet al., 2016). Det antas at den nevrobeskyttende effekten av granateple er relatert til produksjonen av metaboliteurolitin, da det allerede er vist at denne forbindelsen kan hemme dannelsen av senile plakk og forhindre nevrotoksisitet (Yuan et al., 2016).

En annen potent polyfenol som har en rapportert nevrobeskyttende virkning er resveratrol. I en kontrollert studie med 60 personer (60–79 år), fremmet behandling med denne forbindelsen bevaring av verbal hukommelse og forbedringer i hukommelse relatert til gjenkjennelse av mønstre (Huhn et al., 2018).Som diskutert ovenfor, er et økt BDNF-nivå et tegn på nevrobeskyttelse, ettersom aktiveringen av tropomyosin-reseptorkinase B-reseptorer fører til aktivering av den PI3K/Akt-nevrobeskyttende antiapoptotiske veien (Kowianski et al., 2018).

Fysisk trening er en velkjent strategi som øker BDNF og andre hormoner som irisin, noe som fører til betydelige forbedringer i kognitiv funksjon, både dyr og mennesker (de Meireles et al., 2019; Chen og Gan, 2019). Moderat fysisk aktivitet i 11 uker, for eksempel, forbedret den kognitive evnen til rotter som ikke reagerer på minneoppgaver (i et aktivt unngåelsesapparat) (Albuquerqueet al., 2016).

I tillegg til å forbedre kognitiv evne, fremmet moderat fysisk aktivitet nevrogenese, forhindret nevronal død og induserte nevronal differensiering, i motsetning til intens fysisk aktivitet som ikke ga lignende effekter (Soet al., 2017).

En annen fordel med moderat fysisk aktivitet er frigjøringen av irisin, et hormon som frigjøres i blodet gjennom aktivering av Fndc5-genet av PGC-1-gentranskripsjonsko-aktivatoren (Ruth, 2012).

Irisin fremmet også forbedring av synaptisk funksjon og forhindret kognitiv nedgang i transgene Alzheimers sykdom-lignende mus (Lourenco et al., 2019). Lignende effekter er også observert hos dyr med iskemisk hjerneslag og økt aktivering av PI3K/Akt og ERK 1/2 signalveier etter administrering av irisin (Li etal., 2017).

Både fysisk aktivitet og miljøberikelse har blitt sett på som midler til å forbedre hukommelse og læring samt øke hippocampus nevrogenese (Sakalem et al., 2017), noe som fører til bygging av en kognitiv reserve.

I en studie som nylig ble publisert av gruppen vår, demonstrerte vi at et beriket miljø fremmet hukommelsesbevaring i en transgen musemodell av Alzheimers sykdom (Balthazaret al., 2018). I tillegg er det allerede vist at miljøforbedring kan fremme en reduksjon i det pro-inflammatoriske cytokinet IL-1 og en økning i astrocytter (Goncalves et al., 2018).

Hos mennesker ser det ut til at fysisk trening har fordeler når den utføres over en lang periode. Øvelser i 12 eller 16 uker, for eksempel, endret ikke parametrene knyttet til forbedringer i kognisjon nevneverdig som økt cerebral blodstrøm eller vekstfaktorer (som BDNF) (van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).

Imidlertid har individer som har større aktivitet over en lengre periode (1 år) vist seg å ha et høyere hippocampusvolum (Clemenson et al., 2015). Disse dataene viser at forbedringer i kognitiv ytelse og nevrogenese kan relateres til et mer aktivt stimulerende liv.

Disse studiene viser tydelig at livsstil, og ikke bare farmakologisk behandling, er viktig for å fremme nevrobeskyttelse og neurogenese. Derfor er studier som analyserer både farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier ekstremt viktige for å produsere pålitelige resultater.

Konklusjon

Under aldringsprosessen blir nevroplastisitet og hukommelse utsatt for miljøforhold som påvirker individers genetiske profiler og kan føre til utvikling av en kognitiv reserve samt bedre allsidig helse hos eldre voksne.

Nevrodegenerasjon kan moduleres av endringer i cellealderdom, noe som kan redusere populasjoner av neurona og gliaceller, noe som fører til dysfunksjon i sentralnervesystemet.

En sunn livsstil kan imidlertid bidra til å opprettholde de nevrobeskyttende mekanismene som virker mot celledødsprosessene involvert i nevrodegenerative sykdommer.

Flere studier er nødvendig, spesielt in vivo-studier og studier fokusert på menneskelige celler, for å klargjøre rollen til cellenescens i nevrobeskyttelse under aldring, for å lette utviklingen av senolytiske legemidler, samt for å gi ytterligere vitenskapelig bevis på rollen til fysisk trening, bedre ernæring og miljøberikelse for å forbedre livskvaliteten og øke helsespennet.

Forfatterbidrag: MT, AARP, GSA, HNM, JM og TAV skrev teksten. HSB og TAV reviderte teksten. Alle forfattere godkjente den endelige versjonen. Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Økonomisk støtte: MT mottok et studentskap fra Sao Paulo ResearchFoundation (2017/21655-6). HSB var en brasiliansk nasjonal forsker for vitenskapelig og teknologisk utvikling (425838/2016-1,307252/2017-5). Dette arbeidet ble delvis finansiert av Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – FinanceCode 001 og FAPESP (2016/07115-6).

Opphavsrettslisensavtale: Opphavsrettslisensavtalen er signert av alle forfattere før publisering.

Plagiatsjekk: Sjekket to ganger av iThenticate. Fagfellevurdering: Eksternt fagfellevurdert. Uttalelse om åpen tilgang: Dette er et tidsskrift med åpen tilgang, og artikler distribueres under vilkårene i Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0

Lisens, som lar andre remikse, finpusse og bygge på verket ikke-kommersielt, så lenge passende kreditt er gitt og de nye kreasjonene er lisensiert under identiske vilkår.

Åpen fagfellevurdering: Gabriele Siciliano, Universitetet i Pisa, Italia. Tilleggsfil: Åpne fagfellevurderingsrapport 1.

Referanser

1. Akhter R, Sanphui P, Das H, Saha P, Biswas SC (2015) Reguleringen av p53 oppregulert modulator av apoptose ved JNK/c-Jun-vei i beta-amyloid-indusert nevrondød.J Neurochem 134:{{ 8}}.

2. Albuquerque M, Baraldi-Tornisielo T, Rotulo C, Caetano A, Martins A, Buck H, Viel T (2016) Tredemølletrening forbedret minnefremkalling og oppregulerte alfa7 nikotinreseptortetthet hos rotter med lavere kognitiv ytelse. Nevrofarmakologi 2:1-6.

3. Andel R, Finkel D, Pedersen NL (2016) Effekter av prepensjoneringsarbeidskompleksitet og fritidsaktivitet etter pensjonering på kognitiv aldring. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71:849-856.

4. Ansari A, Rahman MS, Saha SK, Saikot FK, Deep A, Kim KH (2017) Funksjon av SIRT3mitokondriell deacetylase i cellulær fysiologi, kreft og nevrodegenerativ sykdom. Aldrende celle 16:4-16.

5. Ashrafi G, de Juan-Sanz J, Farrell RJ, Ryan TA (2020) Molekylær tuning av den aksonalmitokondrielle Ca(2+) uniporteren sikrer metabolsk fleksibilitet av nevrotransmisjon.Neuron 105:678-687.

6. Bading H (2017) Terapeutisk målretting av den patologiske triaden av ekstrasynaptisk NMDAreseptorsignalering i nevrodegenerasjoner. J Exp Med 214:569-578.

7. Balduino E, de Melo BAR, de Sousa Mota da Silva L, Martinelli JE, Cecato JF (2020) "SuperAgers"-konstruksjonen i klinisk praksis: nevropsykologisk vurdering av analfabeter og utdannede eldre. Int Psychogeriatr 32:191-198.

8. Balthazar J, Schowe NM, Cipolli GC, Buck HS, Viel TA (2018) Beriket miljø betydelig redusert senile plakk i en transgen musemodell av Alzheimers sykdom, forbedre hukommelsen. Front Aging Neurosci 10:288.

9. Bazargani N, Attwell D (2016) Astrocytt-kalsiumsignalering: den tredje bølgen. Nat Neurosci19:182-189.

10. Beeri M, Sonnen J (2016) Brain BDNF-uttrykk som en biomarkør for kognitiv reserve mot Alzheimers sykdomsprogresjon. Nevrologi 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com