Formidlere av effekten av Canagliflozin på nyrebeskyttelse hos pasienter med type 2-diabetes

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Kanagliflozin redusertnyresykdomprogresjon hos deltakere med type 2 diabetes i CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) Program. Denne analysen utforsket potensielle mediatorer av effekten av canagliflozin pånyreutfall. Den prosentvise formidlende effekten av 18 biomarkører som indikerer sykdom ble bestemt ved å sammenligne fareforholdene for effekten av randomisert behandling fra en ujustert modell og fra en modell som justerer for gjennomsnittlig post-randomiseringsnivå for hver biomarkør. Multivariable analyser vurderte felleseffektene av biomarkører som medierte sterkest i univariable analyser. Nyreresultatet ble definert som en sammensetning av 40 prosent estimert nedgang i glomerulær filtrasjonshastighet, nyresykdom i sluttstadiet eller død på grunn av nyresykdom. Ni biomarkører (systolisk blodtrykk [8,9 prosent av effekt forklart], urinalbumin:kreatinin ratio [UACR; 23,9 prosent], gamma-glutamyltransferase [4,1 prosent], hematokrit [51,1 prosent], hemoglobin[41,3 prosent], serumalbumin [19,5] prosent], erytrocytter [56,7 prosent], serumurat [35,4 prosent] og urin pH [7,5 prosent]) medierte individuelt effekten av kanagliflozin på nyreutfallet. I en sparsom multivariabel modell maksimerte erytrocyttkonsentrasjon, serumurat og systolisk blodtrykk kumulativ mediasjon (115 prosent). Medierende effekter av UACR, men ikke andre mediatorer, var svært avhengig av baseline-nivået av UACR: UACR medierte henholdsvis 42 prosent og 7 prosent av effekten hos de med baseline UACR 30 mg/g eller mer og under 30 mg/g. De identifiserte mediatorene støtter eksisterende hypotesemekanismer for forebygging av nyreutfall med natrium-glukose cotransporter 2-hemmere. Dermed antyder forskjellen i medierende effekter på tvers av UACR-undergrupper ved baseline at mekanismen fornyrebeskyttelsemed kanagliflozin kan variere mellom pasientundergrupper.

SØKEORD: Kronisk nyre sykdom; diabetes; diabetisk nefropati Copyrightª2020, International Society of Nephrology. Utgitt av Elsevier Inc.

Cistanche-nyresykdom

CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)-programmet rapporterte at natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmeren canagliflozin reduserer risikoen for klinisk viktige nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes med etablert kardiovaskulær sykdom eller de med høy kardiovaskulær risiko.¹SGLT2-hemmer forhindrer at glukose og natrium reabsorberes i den proksimale tubuli,²som fremmer glykosuri og natriurese og resulterer i forbedret glykemi, vekttap, blodtrykk og albuminuri.³Disse effektene kan forklare individuelt eller sammen hvorfor kanagliflozin gir langvarig effektnyre fordeler, som observert i CANVAS-programmet og deretter bekreftet i Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) studien.^4-6

Virkningsmekanismene fornyrebeskyttelsemed kanagliflozin er et område av stor interesse. I epidemiologisk forskning brukes medieringsanalyser for å undersøke mekanismen som ligger til grunn for en observert effekt av en intervensjon på et utfall.⁷Standardmetodikken kvantifiserer graden av dempning av behandlingseffekten på resultatet av interesse etter inkludering av mediatoren (dvs. biomarkøren) i effektestimeringsmodellen. Valget av biomarkører for undersøkelse som potensielle mediatorer kan være basert på tidligere hypoteser, ved systematisk å teste alle tilgjengelige biomarkører, eller ved en kombinasjon av de to. For å kvalifisere som en potensiell mediator, må en biomarkør være påvirket både av stoffet som undersøkes og assosiert med resultatet av interessen. Men selv når disse kriteriene er oppfylt, antyder ikke endringen i biomarkøren alltid en årsakssammenheng.⁸

En nylig mediasjonsanalyse av effekten av canagliflozin antydet at urinsyre, albuminuri og markører for plasmavolum og hematopoiesis var de viktigste mediatorene for effekter på hjertesvikt.⁹ Hvorvidt de samme eller andre mediatorer ligger til grunn for de langsiktige nyrebeskyttende effektene av kanagliflozin er ukjent. Målet med disse analysene var derfor å utforske potensielle mediatorer av de gunstige effektene av canagliflozin på store nyreutfall i CANVAS-programmet.

RESULTATER

De potensielle medierende effektene av 21 biomarkører ble vurdert, hvorav 18 var tilgjengelige for hele CANVAS-programmet og 3 av dem var tilgjengelige for deltakere i CANVAS-studien, men ikke i CANVAS-Renal. For vurderinger av gjennomsnittlige biomarkørnivåer er gjennomsnittlig antall utførte målinger vist i tilleggstabell S1. Det totale gjennomsnittlige antallet biomarkørmålinger var 14 og var minst for hematokrit, hemoglobin, erytrocytter, urin pH og ketoner (gjennomsnittlig 8 målinger i oppfølgingsperioden). De fleste biomarkørmålene ble oppnådd for blodtrykk, puls, vekt og kroppsmasseindeks (gjennomsnittlig 19 målinger i løpet av oppfølgingsperioden).

Effekter av kanagliflozin sammenlignet med placebo på potensielle mediatorer

Det var klare effekter av canagliflozin, sammenlignet med placebo, på flere potensielle effektmediatorer (tabell 19 og tilleggstabeller S2, S3 og S4): hemoglobin A1c, fastende plasmaglukose, systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk, vekt , kroppsmasseindeks, urin pH, serumbikarbonat, serumurat, serum gamma-glutamyltransferase (GGT), lipoproteinkolesterol med lav tetthet, lipoproteinkolesterol med høy tetthet, totalkolesterol, hematokrit, hemoglobin, erytrocyttkonsentrasjon, serumalbumin, ketonuri, urinalbumin: kreatininforhold (UACR).

Assosiasjoner av post-randomiseringsnivåer av potensielle mediatorer med risiko for det sammensatte nyreutfallet

For 10 av de 18 potensielle mediatorene (SBP, triglyserider, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serumalbumin, erytrocytter, serumbikarbonat og serumurat) vurdert i det totale CANVAS-programmet, var det en signifikant sammenheng mellom gjennomsnittlig post-randomiseringsnivå med risiko for nyreutfall i Cox proporsjonal hazard regresjonsmodeller (alle P < 0,05)="" (tabell="" 2).="" de="" supplerende="" analysene="" av="" biomarkørene="" målt="" kun="" i="" canvas="" identifiserte="" ytterligere="" signifikante="" assosiasjoner="" av="" gjennomsnittlig="" oppfølgingsnivå="" av="" urin-ph="" med="" risikoen="" for="" nyreutfall="" (tilleggstabell="">

Estimert mediering av effekten av kanagliflozin på nyreutfallet

For alle 10 (1 i CANVAS alene) biomarkører modifisert av canagliflozin versus placebo, var det også assosiasjoner til biomarkørendringene med den påfølgende risikoen fornyreutfall (SBP, triglyserider, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serumalbumin, erytrocytter, serumbikarbonat, serumurat og urin pH). Ni av disse biomarkørene ble identifisert som individuelt signifikante mediatorer av effekten av kanagliflozin på nyreresultatet når de gjennomsnittlige post-randomiseringsnivåene ble vurdert i de primære modellene (SBP, UACR, GGT, hematokrit, hemoglobin, serumalbumin, erytrocytter, serumurat, og urin pH). De 3 med størst formidlende effekt var erytrocyttkonsentrasjon (57 prosent), hematokrit (51 prosent) og hemoglobin (41 prosent) (Figur 1). Vurdering av leddeffekter i en multivariabel modell av de tre sterkeste mediatorene som representerer ulike virkemåter resulterte i inkludering av erytrocyttkonsentrasjon, serumurat og SBP, og en estimert kumulativ mediasjon på 115 prosent (95 prosent konfidensintervall [CI],95 –159) av effekten av kanagliflozin pånyreutfall (Figur 2).

For den tidlige endringen i nivåer av potensielle mediatorer var det signifikante assosiasjoner mellom potensielle mediatorer ognyreutfall for 9 av de 18 biomarkørene (tabell 3 og tilleggstabell S3). De samme biomarkørene identifisert som mulige mediatorer i analysene av de gjennomsnittlige post-randomiseringsnivåene, med unntak av serumalbumin, var potensielle mediatorer i analyser av tidlig endring i biomarkøren av interesse, selv om størrelsen på den medierende effekten i den tidlige endringen. analysene var noe mindre (tabell 3).

Subsidiæranalyser basert på det alternative kontrafaktiske rammeverket, som tar sikte på å etablere kausale slutninger i epidemiologisk forskning, identifiserte 11 mediatorer basert på gjennomsnittlige nivåer (tilleggstabell S4). I den multivariable modellen resulterte inkludering av gjennomsnittlige nivåer av erytrocyttkonsentrasjon, serumurat og UACR i en estimert total mediasjon på 96 prosent (95 prosent KI, 92–104).

Medierende effekter i pasientundergrupper

I undergruppeanalyser var medierende effekter av biomarkører generelt like på tvers av pasientundergrupper, bortsett fra UACR. Hos pasienter med en baseline UACR mindre enn 30 mg/g, var den medierende effekten av UACR 7,4 prosent (95 prosent KI, 2,8–20,1), mens den var 42,3 prosent (95 prosent KI, 21,1–113,6) hos pasienter med en baseline UACR på 30 mg/g eller mer (figur 3). Når mediatorer ble vurdert sammen, var erytrocytter, serumurat og UACR de sterkeste mediatorene hos pasienter med en UACR mindre enn 30 mg/g, mens hos pasienter med en UACR på 30 mg/g erytrocytter eller høyere, var UACR og kroppsmasseindeks de sterkeste formidlerne.

DISKUSJON

Vi identifiserte et stort sett med potensielle mediatorer av effekten av canagliflozin på nyreutfall. Noen av de identifiserte mediatorene, for eksempel UACR, var forventet gitt det veletablerte forholdet mellom UACR-endringer og nyreutfall. Svake medierende effekter ble observert for SBP og GGT, mens hematokrit og hemoglobin, som kan være markører for volum og/eller hematopoiesis, ble identifisert konsekvent som mediatorer på tvers av alle analyser. Mål for glykemisk kontroll ble ikke identifisert som mediatorer. Medierende effekter av alle biomarkører var konsistente i stasjonære undergrupper, bortsett fra UACR. UACR viste sterkere medierende effekter hos pasienter med økt UACR, noe som tyder på at det underliggendemekanismen for nyrebeskyttelse mot kanagliflozin kan variere med UACR-nivå ved baseline.

Markører for volumstatus og erytropoese var sterke mediatorer i alle modellene. SGLT2-hemming forårsaker en beskjeden natriuretisk/diuretisk effekt,¹⁰som resulterer i beskjedne reduksjoner i plasmavolum og ekstracellulært volum, samt økning i hematokrit og hemoglobin. Markører for volumstatus, inkludert hematokrit og hemoglobin, har tidligere blitt rapportert å være sterke mediatorer av de gunstige effektene av SGLT2-hemmere på kardiovaskulær død og hjertesvikt sykehusinnleggelse^.9,11Væskeoverbelastning har vært assosiert med høyere risiko for sluttstadiumnyresykdomi observasjonsstudier.^12,13Korrigering av ekspansjon av ekstracellulært volum gjennom natriurese og diurese, som resulterer i forbedring av mikrosirkulasjonen i nyrene sekundært til en reduksjon i venetrykk og interstitielt trykk, har en viss tro som en mekanisme som SGLT2-hemming kan forbedre nyreresultatene med.¹⁴

I tillegg til volumreduksjon kan økninger i hematokrit og hemoglobin også reflektere økt erytropoese. Dapagliflozin har vist seg å forbigående øke erytropoietin og røde blodlegemer, noe som indikerer direkte effekter på erytropoesen som kan forbedre oksygenering av nyrevev^.15Hypoksi inyrevever en kraftig prediktor for uønskede langsiktige nyreutfall, og stimulering av erytropoese er en annen plausibel potensiell vei for nyrebeskyttelse med SGLT2-hemming.

Det er også mulig at reduksjon av albuminuri med SGLT2-hemming er en annen vei som langsiktig nyrebeskyttelse oppnås. Den underliggende mekanismen for de albuminuri-senkende effektene av SGLT2-hemmere er ikke fullstendig forstått, men reduksjonen i intraglomerulært trykk sekundært til gjenoppretting av tubuloglomerulær feedback har blitt foreslått å spille en viktig rolle basert på funn hos pasienter med type 1 diabetes.¹⁶ Hvorvidt slike funn også gjelder pasienter med type 2-diabetes er usikkert fordi nyere data har antydet at akutte reduksjoner i den glomerulære filtrasjonshastigheten skyldes efferent arteriell vasodilatasjon, muligens gjennom hemming av prostaglandiner.¹⁷Forbedringer i endotelfunksjon eller endotelglykokalyx-funksjon, som bidrar til de ladningsselektive egenskapene til den glomerulære basalmembranen, kan også forklare de albuminuri-senkende effektene av SGLT2-hemmere.¹⁸Uavhengig av den underliggende mekanismen, har reduksjoner i albuminuri blitt assosiert med reduksjoner i langsiktig risiko for nyresvikt,¹⁹ og redusert albuminuri med canagliflozin vil sannsynligvis også bidra til beskyttelse mot reduksjoner inyrefunksjon.

Cistanche-nyrefunksjon

Forskjellen i medierende effekter på tvers av undergrupper definert av baseline albuminuri antyder at mekanismen tilnyrebeskyttelsekan variere hos pasienter med lav versus høy grad av albuminuri. Den større prosentandelen av mediasjon i undergruppen av pasienter med høyere grader av albuminuri stemmer overens med hypotesen om at mekanismen for den gunstige effekten av canagliflozin hos disse pasientene er gjennom reduksjon av albuminuri.²⁰Imidlertid har konsekvente nyrefordeler for kliniske utfall med kanagliflozin også blitt observert hos normoalbuminuriske deltakere, noe som tyder på alternative mekanismer.²¹Vi bemerker imidlertid at i alle analyser var antallet nyreutfall i lavalbuminuri-undergruppen lav, noe som kan ha utelukket riktig vurdering av medierende effekter i denne undergruppen, og dette funnet tilsier en forsiktig tolkning.

Urinsyre har vært involvert i utviklingen av diabetikerenyresykdomgjennom aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet og proinflammatoriske effekter,²²og observasjonsstudier har vist at urinsyre kan være en uavhengig risikomarkør for kroniskenyresykdomprogresjon.²³Selv om disse analysene støtter oppfatningen om at de langsiktige beskyttende effektene av SGLT2-hemming kan formidles av reduksjoner i urinsyre, har nylige randomiserte kontrollerte studier av urinsyrereduksjoner med allopurinol ikke vist nedgang i progresjonen avnyrefunksjonnedgang hos pasienter med kronisk nyresykdom eller hos pasienter med type 1 diabetes.^24,25

Det var noen bevis for mediering ved mål på acidose, men ikke spesifikt for ketose. Det har vært antatt at under vedvarende mild ketose forårsaket av SGLT2-hemming, kan det være foretrukket opptak av b-hydroksybutyrat i nyrene, og dermed forbedre oksygenforbruket på mitokondrielt nivå.²⁶Dette kan forklare nylige funn av forbedret mitokondriefunksjon hos pasienter med type 2 diabetes som får dapagliflozin.²⁷Unøyaktig måling av ketonuri og innsamling av data i CANVAS-studien alene reduserte muligheten til å teste for en medierende effekt av ketose i disse analysene. Den observerte reduksjonen i urin pH og en assosiert medierende effekt kan skyldes effekten av canagliflozin på natriumhydrogenveksleren-3.^28,29Aktiviteten til natriumhydrogenutveksleren-3 ser ut til å være knyttet til SGLT2-aktivitet i den proksimale tubuli, noe som delvis kan forklare de natriuretiske og vanndrivende effektene av SGLT2-hemming.

Samlet sett mediatorer av effekten av kanagliflozin pånyreutfallene overlappet med de tidligere observert for hjertesvikt.9 Dette er kanskje ingen overraskelse i lys av den sterke interaksjonen mellom nyre og hjertesvikt. Fordi de gunstige effektene av kanagliflozin på nyrefunksjonen ikke medierte effekten på hjertesvikt i vår tidligere studie, er det sannsynlig at de identifiserte mediatorene for nyre- og hjertesvikteffekter gjenspeiler vanlige mekanistiske veier som kanagliflozin utøver beskyttelse mot disse endepunktene. Vi bemerker at de nåværende analysene ikke utelukker andre potensielle fordelsmekanismer av canagliflozin, slik som reduksjoner i oksidativt stress, betennelse og forbedringer i iskemisk reperfusjonsskade eller mitokondriell funksjon, som til en viss grad kan være hjerte- eller nyrespesifikke. . ^30–32.

Disse analysene av CANVAS-programmet hadde fordel av den store størrelsen på datasettet, den høye kvaliteten på forsøksgjennomføringen, utvalget av biomarkører tilgjengelig for analyse, den robuste bedømmelsen avnyreresultater, og de mange metodene som brukes for å vurdere mekling. Men det var også viktige begrensninger. Alle disse undersøkelsene ble utført post hoc, og resultatene er best sett på som hypotese-genererende, gitt de mange statistiske testene som er utført. Vi var i stand til å vurdere bare de potensielle medierende effektene av biomarkører som ble målt under forsøket, og det var ikke mulig å vurdere den potensielle rollen til veier som virker direkte gjennom andre antatte mekanismer, slik som betennelse, oksidativt stress, arteriell stivhet eller vaskulær motstand. Det var også betydelige utfordringer knyttet til statistikken som lå til grunn for metodene som ble brukt. For det første er en iboende begrensning for alle medieringsanalyser at det ikke er mulig å være sikker på at de identifiserte mediatorene virkelig er på den kausale veien til progresjon av nyresykdom snarere enn et epifenomen assosiert med både effekten av canagliflozin og den fremtidige risikoen for nyresykdom. For det andre er det mulig at de identifiserte mediatorene kan være refleksjoner av utviklingen av nyresykdom, selv om denne antakelsen er mindre sannsynlig fordi mediatorene ble påvirket forskjellig i placebo- og kanagliflozingruppene og mediatorer i analyser av tidlig endring var lik mediatorer identifisert i analyser ved hjelp av gjennomsnittlig post-randomiseringsnivå. For det tredje var våre analyser begrenset av deres kapasitet til å kontrollere for interaksjoner mellom mediatorer og for å gi robuste estimater av usikkerhet. Spesifikke funn var også noe avhengig av om standard- eller kontrafaktisk tilnærming ble tatt, selv om resultatene var stort sett like. Vurdering av de felles effektene av mediatorer resulterte i mer enn 100 prosent av effekten forklares av bare 3 mediatorer, og dette fremhever den begrensede kapasiteten til å utforske og kontrollere for dobbelttelling av en mekanistisk vei som fanges opp av mer enn 1 biomarkør. Det er også mulig at det er andre mekanistiske veier som ikke ble fanget opp av ingen av biomarkørene inkludert, og hvor størrelsen på den formidlende effekten forblir helt ukjent. Det bør bemerkes at det sammensatte nyreresultatet ble drevet av den vedvarende 40 prosent reduksjonen i den estimerte glomerulære filtrasjonshastighetskomponenten, og det var få forekomster av nyresykdom i sluttstadiet.

Avslutningsvis identifiserte vi et mangfoldig sett med potensielle mediatorer av effekten av canagliflozin på nyreutfall. Noen medierende effekter var forventet, andre var det ikke. Våre analyser gir en viss støtte for de fleste av de hypotesemekanismene for forebygging av uønskede nyreutfall med SGLT2-hemmere.

Cistanche for nyre

METODER

CANVAS-programmet integrerte data fra 2 randomiserte studier (CANVAS og CANVAS-Renal) som sammenligner effekten av canagliflozin versus placebo. Forsøkene var planlagt for felles avslutning og analyse når minst 688 kardiovaskulære hendelser var observert. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke, og forsøkene ble registrert på ClinicalTrials.gov (identifikatorer: NCT01032629 og NCT01989754). Alle prosedyrer som ble fulgt var i samsvar med Helsingfors-erklæringen fra 1964, som ble revidert i 2013.

Deltakere

Deltakerne var personer med type 2 diabetes og økt kardiovaskulær risiko.³³Deltakerne var enten 30 år eller eldre med en historie med symptomatisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, eller 50 år eller eldre med 2 eller flere av følgende risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom: varighet av diabetes på minst 10 år, SBP høyere enn 140 mm Hg mens du får 1 eller flere antihypertensiva, nåværende røyking, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri, eller et høydensitetslipoproteinkolesterolnivå på mindre enn 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Deltakerne ble pålagt å ha en estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved inngangen til mer enn 30 ml/min per 1,73 m2 kroppsoverflate.

Randomisering og studiebehandling

Etter en 2-ukes, enkeltblind placebo-innkjøringsperiode, ble deltakerne randomisert sentralt gjennom et interaktivt webresponssystem ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringsplan utarbeidet av studiesponsoren ved bruk av tilfeldig permuterte blokker. Deltakere i CANVAS ble tildelt i forholdet 1:1:1 til kanagliflozin 300 mg, kanagliflozin 100 mg, eller matchende placebo, og deltakere i CANVAS-Renal ble tildelt tilfeldig i forholdet 1:1 til kanagliflozin eller matchende placebo, administrert ved en startdose på 100 mg daglig med valgfri opptitrering til 300 mg fra uke 13. Deltakere og alt studiepersonell ble maskert for individuelle behandlingstildelinger frem til studien var fullført. Bruk av annen bakgrunnsterapi for glykemisk og kardiovaskulær risikostyring ble utført i henhold til beste praksis etablert i tråd med lokale retningslinjer.

Oppfølgende evaluering

Deltakerne ble fulgt opp etter randomisering ved ansikt-til-ansikt oppfølgingsevaluering med 3 besøk planlagt det første året og ytterligere besøk planlagt med 6-måneders intervaller deretter, med alternerende telefonoppfølgingsevaluering og ansikt-til- møte vurderinger. Forekomsten av sykehusinnleggelse for nyreutfall ble evaluert ved hver planlagte oppfølgingsevaluering.

Utfall

Resultatet som ble studert i denne analysen var det sammensatte resultatet av en vedvarende 40 prosent reduksjon i den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten, sluttstadietnyresykdomeller død som følge avnyresykdom. En blindet endepunktkomité bedømte uavhengig alle potensielle nyreutfall ved å bruke strenge definisjoner som var forhåndsspesifisert i henhold til etablerte kriterier.^34,35

Utvalg av potensielle formidlere

Et mangfoldig sett med biomarkører ble målt ved baseline og på flere tidspunkter i løpet av oppfølgingsperioden. Mediatorene som først ble vurdert for undersøkelse i denne analysen var biomarkører som ble antatt å bli endret ved behandling med kanagliflozin og assosiert med risikoen for nyreutfall. Potensielle mediatorer ble gruppert i de som sannsynligvis virker gjennom effekter på glykemi, vaskulær tonus, lipider,nyrefunksjon, fett, volumstatus eller hematopoiesis, syre-basebalanse og serumurat (tabell 1). Fastende plasmaglukosenivå, urin-pH og ketonuri ble målt i CANVAS, men ikke CANVAS-Renal, og ble vurdert i subsidiære analyser begrenset til CANVAS-deltakere. Ketonuri ble vurdert som en dikotom variabel (ingen vs. spor eller mer), men alle andre potensielle mediatorer ble vurdert som kontinuerlige tiltak.

Statistisk analyse

Den standard statistiske metoden innebærer å kvantifisere effekten av en potensiell medierende variabel på den primære assosiasjonen mellom eksponeringen og utfallet av interesse.^.36,37Hvis inkluderingen av den potensielle mediatoren i primærmodellen resulterer i en demping av styrken til assosiasjonen mellom et medikament og et utfall, tolkes dette som at effekten av medikamentet på utfallet formidles av biomarkøren av interesse. En annen mye brukt tilnærming for vurdering av mekling bruker en produktmetode.³⁸ For at en biomarkør skal være kvalifisert som formidler, må flere vilkår være oppfylt. For det første bør canagliflozin sammenlignet med placebo ha en effekt på biomarkøren av interesse, og for det andre bør post-randomiseringsnivået til biomarkøren være assosiert med risikoen for nyreutfall.

Valget av potensielle mediatorer skjedde på grunnlag av å fastslå effekten av canagliflozin versus placebo på potensielle mediatorer ved bruk av blandede modeller som inkorporerte gjentatte målinger av den potensielle mediatoren. Forskjellen mellom grupper ble vurdert ved å bruke restbegrensede maksimal sannsynlighetstester. Unntaket fra denne tilnærmingen var for evalueringen av ketonuri i CANVAS, som ble vurdert ved hjelp av en logistisk regresjonsmodell fordi urinketoner ble registrert som en kategorisk variabel. Assosiasjoner av den potensielle mediatoren med nyreresultatet ble bestemt fra Cox regresjonsmodeller. I subsidiære analyser ble effekten av kanagliflozin i forhold til placebo bestemt på den tidlige endringen i den potensielle mediatoren ved å estimere endringen i den potensielle mediatoren fra baseline til første post-randomiseringsmålinger, som på forskjellige måter ble gjort hovedsakelig mellom 6 og 18 uker inn i oppfølgingsperiode.

Variabler med skjeve fordelinger ble analysert etter logtransformasjon (triglyserider, UACR, GGT). Fastende plasmaglukosenivåer, urin pH og ketonuri var kun tilgjengelig fra CANVAS. Individer uten et baseline-mål av mediatoren av interesse ble ekskludert fra de relevante analysene, det samme var individer uten oppfølgingsmåling og de med en baseline-måling som hadde nyreutfall før en oppfølgingsmåling ble foretatt.

De primære analysene var sammenligninger av fareforhold. Cox overlevelsesmodeller for sammenhengen mellom randomisert behandling og risiko for nyreutfall, ujustert og justert for hver biomarkør etter tur. I hvert tilfelle ble den prosentvise meklingen estimert som følger:der HRc er hazard ratio etter justering for biomarkøren og HR er det ujusterte hazard ratio.³⁹De 95 prosent CI-ene for den estimerte prosentvise formidlingen ble oppnådd ved å bruke en 5000-iteration bootstrap resampling-prosedyre. Den kombinerte potensielle medierende effekten av flere biomarkører ble kvantifisert ved å bruke den samme ligningen. Flere mediatormodeller ble bygget ved først å velge biomarkøren med den største prosentvise formidlingsverdien. Hver gjenværende biomarkør ble deretter inkludert i sin tur, og den neste biomarkøren som ga den største felles mediasjonen ble lagt til den eksisterende modellen. Dette ble gjentatt til 3 mediatorer ble lagt til, med mediasjonseffekten som nådde 100 prosent, eller 4 mediatorer ble lagt til i den multivariable modellen. Kun 1 variabel fra hver biomarkørgruppe ble inkludert i den multivariable analysen fordi målet var å fange opp forskjellige mekanistiske prosesser som sannsynligvis ville mediere effekten av stoffet.

For ytterligere å teste robustheten til funnene, utførte vi en sekundæranalyse ved å bruke produktmetoden under den kontrafaktiske rammemetoden⁴⁰for univariable vurderinger og bruk av ikke-lineære modeller (flere additive regresjonstrær og glatte splines) for multivariable vurderinger som vi er i stand til å redegjøre for kollinearitet mellom potensielle mediatorer. Kort fortalt deler produktmetoden under det kontrafaktiske rammeverket den samlede effekten av en behandling på et utfall bestemt fra en Cox-regresjonsmodell i direkte og indirekte komponenter, noe som muliggjør estimering av andelen av effekten mediert av biomarkøren av interesse. For multivariabel analyse basert på lineære modeller, kan korrelasjon mellom mediatorer føre til estimater av effektiv mediasjon som er større enn 100 prosent og kan også utvide CI-er. Bruken av ikke-lineære modeller er mer robust overfor overestimeringer forårsaket av kollineariteter.⁴¹

For evaluering av de medierende effektene av tidlige effekter av kanagliflozin, ble de statistiske modellene justert for basislinjeverdien til biomarkøren for å kontrollere regresjon til gjennomsnittet. Statistiske modeller som utforsker de langsiktige medierende effektene ved å inkludere gjennomsnittlig biomarkørnivå ble ikke justert for grunnverdien fordi grunnverdien allerede var inkludert i beregningen av gjennomsnittseffekten. For ytterligere å utforske virkningen av grunnlinjeverdier for den potensielle mediatoren, ble medieringsanalyser gjentatt i pasientundergrupper definert av medianverdier eller klinisk relevante terskler.

Alle analyser ble utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (SAS; Cary, NC) og R studio versjon 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). P-verdier mindre enn 0.05 ble ansett som signifikante.

FORMIDLING

JL er en heltidsansatt ved George Institute for Global Health. BN støttes av et Australian National Health and Medical Research Council Principal Research Fellowship; har et forskningsstipend for denne studien fra Janssen; og har hatt forskningsstipend for andre storskala kardiovaskulære utfallsforsøk fra Roche, Servier og Merck Schering-Plough; og institusjonen hans har mottatt rådgivning, honorarer eller reisestøtte for bidrag han har gitt til rådgivende styrer og/eller de medisinske videreutdanningsprogrammene til Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche og Servier. VP har mottatt honorarer for rådgivende styrer, styringskomitéroller eller vitenskapelige presentasjoner fra AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor og Tricida. DdZ har sittet i rådgivende styrer og/eller som foredragsholder for Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma og Mitsubishi Tanabe; har sittet i styringskomiteer og/eller som foredragsholder for AbbVie og Janssen, og har sittet i datasikkerhets- og overvåkingskomiteer for Bayer. BLN er støttet av et Australian National Health and Medical Research Council Postgraduate Scholarship og en University Postgraduate Award fra University of New South Wales, og han har mottatt reisestøtte fra Janssen. CA er ansatt ved George Institute. RS er en heltidsansatt i Janssen Research & Development, LLC. RO er en heltidsansatt i Janssen Research & Development, LLC. KWM har mottatt forskningsstøtte fra Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude og Tenax; og har fungert som konsulent (kun høyttalerhonorarer for videreutdanningsarrangementer) for Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing og University of California, San Francisco. HJLH er støttet av et VIDI (917.15.306) stipend fra Den nederlandske organisasjonen for vitenskapelig forskning; har fungert som konsulent for AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead,Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe og Retrophin; og har mottatt støtte fra AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim og Janssen. CANVAS-programmet ble sponset av Janssen Research & Development, LLC. Teknisk redaksjonell assistanse ble levert av Kimberly Dittmar, PhD, og ​​Elizabeth Meucci, PhD, fra MedErgy, og ble finansiert av Janssen Global Services, LLC.

DATAERKLÆRING

Data fra CANVAS-programmet er tilgjengelig i det offentlige domene via Yale University Open Data Access Project.

TAKK

Forfatterne takker alle deltakere, etterforskere og forsøksteam for deres deltakelse i forsøket. CANVAS-programmet ble sponset av Janssen Research & Development, LLC, og ble utført i samarbeid av sponsoren, en akademisk ledet styringskomité og en akademisk forskningsorganisasjon, George Clinical. Analyser ble utført av George Clinical og bekreftet uavhengig av sponsoren. Alle forfattere ga innspill gjennom utviklingen av dette manuskriptet og godkjente den endelige versjonen for innsending. Teknisk redaksjonell assistanse ble levert av Kimberly Dittmar, PhD, og ​​Elizabeth Meucci, PhD, fra MedErgy, og ble finansiert av Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin er utviklet av Janssen Research & Development, LLC, i samarbeid med Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

TILLEGGSMATERIALE

Tilleggsfil (PDF)

Tabell S1. Antall målinger under oppfølgingsevaluering av potensielle mediatorer.

Tabell S2. Effekter av kanagliflozin på biomarkører som kan mediere effekten av kanagliflozin på det sammensatte nyreresultatet for biomarkører som ble målt i CANVAS, men ikke CANVAS-R.

Tabell S3. Effekter av multivariabel justering for potensielle mediatorer av effekten av kanagliflozin pånyresykdomnår montert som endringer målt umiddelbart etter inntak av stoffet.

Tabell S4. Analyse av potensielle mediatorer av effekten av kanagliflozin pånyreutfall ved bruk av endringer målt som gjennomsnittsnivåer under oppfølgingsevaluering ved bruk av produktmetoden under det kontrafaktiske rammeverket.

Fra: JW Li et al.: 'Formidlere avnyrebeskyttelseav canagliflozin '

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

REFERANSER

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2-hemmere for primær og sekundær forebygging av kardiovaskulære og renale utfall i type 2 diabetes: en systematisk gjennomgang og metaanalyse av kardiovaskulære utfallsforsøk. Lancet. 2019;393:31–39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Effekt av glukosesenkende legemidler på hjerte- og karsykdommer ved type 2 diabetes. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Nyre-, metabolske og kardiovaskulære hensyn ved SGLT2-hemming. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin og progresjon av nyresykdom ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effekter av dapagliflozin på utvikling og progresjon avnyresykdomhos pasienter med type 2 diabetes: en analyse fra DECLARE-TIMI 58 randomisert studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Meklingsanalyse. Annu Rev Psychol. 2007;58:593–614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Surrogatendepunkter i kliniske studier: blir vi villedet? Ann Intern Med. 1996;125:605-613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Formidlere av effekten av canagliflozin på hjertesvikt hos pasienter med type 2 diabetes. JACC hjertesvikt. 2020;8:57–66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Natrium-glukose cotransporter 2-hemmere i behandling av diabetes mellitus: kardiovaskulære og nyreeffekter, potensielle mekanismer og kliniske anvendelser. Sirkulasjon. 2016;134:752–772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Hvordan reduserer empagliflozin kardiovaskulær dødelighet? Innsikt fra en formidlingsanalyse av EMPA-REG OUTCOME-prøven. Diabetes omsorg. 2018;41:356–363.

12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M, et al. Ekstracellulært væskevolum er assosiert med innfallende sluttstadiumnyresykdomog dødelighet hos pasienter medKronisk nyre sykdom.Nyre Int. 2019;96:1020–1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Forening av væskeoverbelastning mednyresykdomprogresjon i avansert CKD: en prospektiv kohortstudie. Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endotelin: en viktig faktor ved akutt nyresvikt? Lancet. 1988;332:1179-1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin et glukoseregulerende legemiddel med vanndrivende egenskaper hos personer med type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013;15:853–862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Effekter av SGLT-2-hemmeren dapagliflozin på glomerulære og tubulære skademarkører. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1988–1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. De nyrehemodynamiske effektene av SGLT2-hemmeren dapagliflozin er forårsaket av post-glomerulær vasodilatasjon snarere enn pre-glomerulær vasokonstriksjon hos metforminbehandlede pasienter med type 2-diabetes i den randomiserte, dobbeltblinde RED-studien. Nyre Int. 2020;97:202–212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Dapagliflozin forbedrer akutt endotelial dysfunksjon, reduserer aortastivhet og nyresistiv indeks hos type 2 diabetespasienter: en pilotstudie. Cardiovasc Diabetol. 2017;16:138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Endring i albuminuri som et surrogatendepunkt for progresjon avnyresykdom: en metaanalyse av behandlingseffekter i randomiserte kliniske studier. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Patofysiologi av progressive nefropatier. N Engl J Med. 1998;339:1448-1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Effekt av canagliflozin på nyre- og kardiovaskulære utfall på tvers av ulike nivåer av albuminuri: data fra CANVAS-programmet. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Saken for urinsyresenkende behandling hos pasienter med hyperurikemi og CKD. Nat Rev Nephrol. 2019;15:767–775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Serumurinsyrenivå som en indikator for CKD-regresjon og -progresjon hos pasienter med type 2 diabetes mellitus – en 4.6--årig kohortstudie. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:557–564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Serumuratsenkende med allopurinol og nyrefunksjon ved type 1 diabetes. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Effekter av allopurinol på progresjon av kroniskenyresykdom. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV-beskyttelse i EMPA-REG OUTCOME-prøven: en "nøysom substrat"-hypotese. Diabetes omsorg. 2016;39:1108–1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Dapagliflozin øker fettoksidasjon og ketonproduksjon hos pasienter med type 2 diabetes. Diabetes omsorg. 2016;39:2036–2041.

28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, et al. Differensielle effekter av dapagliflozin på kardiovaskulære risikofaktorer ved varierende grad av nyrefunksjon. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.

29. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Effekter av natrium-glukose cotransporter 2-hemmere for behandling av pasienter med hjertesvikt: forslag til en ny virkningsmekanisme. JAMA Cardiol. 2017;2:1025–1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin reduserer betennelse og fibrose biomarkører: en potensiell virkningsmekanisme for gunstige effekter av SGLT2-hemmere hos diabetikerenyresykdom.Diabetologia. 2019;62:1154–1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Effekter av dapagliflozin på urinmetabolitter hos personer med type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. SGLT2-hemmer, kanagliflozin, demper hjerteinfarkt i det diabetiske og ikke-diabetiske hjertet. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hendelser ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Begrunnelse, design og grunnlinjekarakteristika for Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) - en randomisert placebokontrollert studie. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Begrunnelse, design og grunnlinjekarakteristikker for CANagliflozin kardiovaskulær vurderingsstudie – nyre (CANVAS-R): en randomisert, placebokontrollert studie. Diabetes Obes Metab. 2017;19:387–393.

36. MacKinnon D. Introduksjon til statistisk medieringsanalyse. New York, NY: Routledge; 2012. Tilgjengelig på: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Åpnet 20. februar 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Mediationsanalyse i epidemiologi: metoder, tolkning og skjevhet. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Naturlige direkte og indirekte effekter på utsatte: effektnedbrytning under svakere forutsetninger.Biometri. 2012;68:1019–1027.

39. Hafeman DM. "Anhold forklart": en kausal tolkning for standardmål for indirekte effekt? Am J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. SAS makro for årsaksformidlingsanalyse med overlevelsesdata. Epidemiologi. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Multippel mediasjonsanalyse med overlevelsesresultater: med en applikasjon for å utforske raseforskjeller i brystkreftoverlevelse. Stat Med. 2019;38:398–412.