Melatoninhormon som et terapeutisk våpen mot nevrodegenerative sykdommer

Sammendrag: Hjernesykdommer som Alzheimers og Parkinsons sykdom (PD) er irreversible tilstander med flere kognitive problemer, inkludert lærevansker, hukommelsestap, bevegelsesavvik og taleproblemer. Disse lidelsene er forårsaket av ulike faktorer, hovedsakelig på grunn av giftige miljøgifter-induserte biokjemiske endringer i proteinproduksjon, ukontrollert nevronal elektrisk aktivitet og endrede nevrotransmitternivåer. Oksidativt stress og toksisitet assosiert med de økte glutamatnivåene reduserte acetylkolinnivåene, og hjernebetennelse er den viktigste medvirkende faktoren. Melatoninhormon regnes som en av de potente behandlingsmetodene for nevrodegenerative lidelser.

Klikk for å sjekke Cistanche tubulosa minneekstrakt

Melatonin frigjøres fra pinealkjertelen og er avgjørende for regulering av hjernens funksjon. Membranreseptorer, bindingssteder og kjemisk interaksjon medierer hormonelle handlinger med flere fenotypiske uttrykk. Det fungerer som et nevrodegenerativt middel mot noen nevrologiske lidelser som Alzheimers sykdom (AD), PD, depresjon og migrene. Melatonin hemmer nevrotoksiske miljøgifter-indusert Tau-proteinhyperfosforylering, spesielt ved AD. Andre sentrale trekk ved melatonin er dets anti-inflammatoriske egenskaper, som reduserer pro-inflammatoriske cytokinekspresjon og faktorer som IL-8, IL-6 og TNF. Melatonin reduserer også NO (en betennelsesfaktor). I denne gjennomgangen har vi fremhevet de beskyttende effektene av melatonin, hovedsakelig med fokus på dets nevrobeskyttende mekanismer som vil være fordelaktige for å vurdere effektene i miljøforurensning-indusert nevrodegenerativ patologi.

Nøkkelord: Alzheimers sykdom; Betennelse; Melatonin; Parkinsons sykdom; Nevrodegenerativt middel

Introduksjon

Alzheimers sykdom (AD) er en nevrodegenerativ lidelse som rammer 2 prosent av den eldre befolkningen over hele verden (1). Amyloide plakk og filamentøse skjeder med hjerneamyloid angiopati er to hovedsymptomer hos AD-pasienter. Ubalansen mellom syntese av beta-amyloid (A ) fra amyloid forløperprotein og dets hjerneclearance er hovedårsaken til A-akkumulering og dets patogenisitet (2). Intracellulære A-samlinger ødelegger det endolysosomal-autofagiske systemet og påfølgende syntese av autofagisk vakuole og misdannede mitokondrier i nevronet (3). Det er betydelige interaksjoner mellom A- og Tau-proteiner, som er det viktigste mikrotubulusassosierte proteinet til et modent nevron som binder seg til mikrotubuli og stabiliserer hele mikrotubulusnettverket (4). Beta-amyloidsammensetninger i og utenfor nevronene.

På den annen side kan intra-neuronal hyperfosforylert Tau, analyse av dendritiske ryggradene og synapsedegradering til slutt føre til hukommelsestap hos AD-rammede personer. Amyloide plakk identifiseres i det tidlige stadiet av AD i cortex og hippocampus når de sprer seg fra det prekliniske stadiet til det kliniske stadiet, forplantet seg i sentralnervesystemet eller CNS (5). Glia-assosierte betennelser og nevronale dødsfall ved AD reduserer nevronale funksjoner og følgelig kognitive svekkelser (6). Parkinsons sykdom (PD) er en annen nevrodegenerativ lidelse som rammer rundt 1,8 prosent av eldre mennesker. Det er forårsaket av det progressive tapet av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) i midthjernen og et suksessivt tap av dopamin og klinisk manifestert av defekte motoriske funksjoner, reduserte kognitive funksjoner og depresjon. Biokjemiske analyser antydet at reaktive oksygenarter (ROS) eller reaktive nitrogenarter (RNS) er sentrale mediatorer i PD. Sykdommen har noen ganger genetiske koblinger, og tegn og symptomer på PD utvikler seg sannsynligvis, i det minste delvis, etter frie radikaler skade på SNpc. I tillegg bidrar betennelse i nevroner og funksjonsfeil i mitokondrier til etiologien til denne sykdommen og øker oksidativ skade på den dopaminerge nevronpopulasjonen.

Når en stor prosentandel av disse cellene er tapt, vises PD-tegn (7). Melatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin)-hormon frigjøres fra pinealkjertelen i mellomhjernen og enkelte perifere vev. Dette hormonet er en av G-proteinkoblede reseptorfamilien, og aktiverer intracellulære signalveier (8). Melatonin, en tryptofanmetabolitt, har flere fysiologiske roller som regulering av døgnrytme, fjerning av frie radikaler, forbedring av immunitet og generelt hemming av oksidasjon av biomolekyler (9). Dette hormonet har en beskyttende effekt på nevrodegenerative lidelser (10). Reduksjon i melatonin serumnivå og cerebrospinalvæske (CSF), og en reduksjon i daglig melatonin er rapportert hos AD-pasienter.

Videre reduseres melatoninnivåene i CSF etter utvikling av AD-nevronbaserte patologier (11). Melatonininnholdet i CSF og humane post-mortem kjertler reduseres med de første symptomene på AD-nevropatologi (12). Det er en potent assosiasjon mellom pinealinnhold, CSF og plasmamelatoninnivåer, som kan være en tidlig markør i ADs tidlige stadier (13). Andre trekk ved AD kan karakteriseres av synaptisk degradering, neuritter eller nevronal degenerasjon, endosomaggregering, lysosomer og unormale mitokondrier (som ekstrakorporale aneurismer). Synapserforverring og nevronapoptose i det limbiske systemet forårsaker kognitive mangler hos AD-pasienter (Figur 1) (14). Melatonin-mangfoldsfunksjoner kan gjenkjennes som det faktum at melatoninreseptorer er lokalisert i mange vev (15). Melatoninreseptorer i hjernen kan sees i prefrontal cortex, lillehjernen, hippocampus, basal nucleus, substantia nigra, nucleus accumbens, retina, og også i forskjellige hypothalamusceller.

Dessuten avsløres disse reseptorene i perifert vev som mage-tarmkanalen, fettvev, bukspyttkjertelen, eggstokkene, huden, lungene, hjertet og lymfocyttene (16). Melatonin har to reseptorer i generell klasse, som inkluderer G-familiereseptorer [(melatoninreseptor 1 (MT1) og melatoninreseptor 2 (MT2)] og kinonreduktase [melatoninreseptor 3 (MT3)] enzymfamilien. MT1 og MT2 kan initiere celle signalveier etter binding til deres ligand, som hver fører til en spesifikk respons (15, 16) Nedregulert immunitet via MT2 og økt immunitet via MT1 er rapportert i AD-pasientenes hippocampus (17) MT1 og MT2 er unike reseptorer med utmerkede farmakologiske egenskaper og kromosomal lokalisering MT1- og MT2-reseptorer er henholdsvis 350 og 362 aminosyrer lange med molekylmasser på 39–40 kDa (18).

Disse reseptorene signaliserer ved kobling med heterotrimert Gi-protein som inneholder , , og underenheter. Aktivering av disse reseptorene fremmer dissosiasjonen av G-proteiner til , , og dimerer som interagerer med nedstrøms cellesignalmolekyler (19). Nedstrøms molekyler i MT1- og MT2-reseptorer som signaliserer ved G-proteinkobling involverer adenylylcyklase, fosfolipase C, fosfolipase A2, kaliumkanaler, guanylylsyklase og kalsiumkanaler (20). Vev beriket med MT1- og MT2-reseptorer inkluderer netthinnen, hjernen, suprachiasmatiske kjernen, pars tuberalis, eggstokkene, nyrene, bukspyttkjertelen, adipocyttene og immunceller (21). Andre egenskaper som anser melatonin som en beskyttende faktor mot mange sykdommer som kreft eller nevrodegenerative sykdommer er dets anti-apoptotiske egenskaper.

Selv om melatonin-anti-apoptotiske signalveier ennå ikke er fullstendig identifisert, har det blitt vist at melatonin kan aktiveres av noen beskyttende veier, for eksempel økt Bcl-xL, Bcl-2, superoksidasedismutase og glutationperoksidase, eller fjerning av frie radikaler (22). Hemming av noen faktorer involvert i apoptose som caspase, redusert MAPK og ERK-aktivitet forhindret økningen av Rip-prosessen i cellene for å trøste beskyttelse mot apoptose (23). Mange studier har vist melatonineffekter på AD, cerebrovaskulære sykdommer, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og PD. Studier fant at forekomsten av disse sykdommene vanligvis er ledsaget av tap av melatonin eller dets reseptorer (24). Andre melatoninfunksjoner omfatter antiinflammatoriske egenskaper.

Melatonin kan påvirke mange inflammatoriske faktorer som NO og NOS (25). Dette hormonet regulerer cytokinsyntese som IL-6, IL-8 og andre inflammatoriske parametere. Melatonin bremser viss sykdomsprogresjon (26). El-Shenawy et al. (25) observerte den anti-apoptotiske effekten av melatonin på nevrodegenerative sykdommer. Melatonin kan brukes til å redusere Huntingtons symptomer (27). Dessuten har melatonin in vitro blitt avdekket for å motvirke ALS, Parkinsons, hjerneslag og AD-veier der melatonin forhindrer mitokondrieavhengige apoptotiske veier både in vitro og in vivo og forstyrrer celleoverlevelse (28).

Effekt av miljøfaktorer

Tallrike miljøforurensninger har vist seg å mediere nevrodegenerasjon gjennom endringer i Tau-fosforylering, aggregering av proteiner som -synuklein (-syn), mitokondriell dysfunksjon og endringer i metallhomeostase (29). Studier har avdekket at nivåene av A 42 og cyklooksygenase 2 (nevroinflammasjonsindikator) er høyere i hippocampus og frontal cortex hos personer som er utsatt for høy luftforurensning (30). Luftforurensninger aktiverer mikroglia og generering av pro-inflammatoriske cytokiner som førte til ventrikulomegali (gjennom toksisitet for oligodendrocytter) og hypomyelinisering (30). Tidligere in vivo-studier på Tg2576-musene viste at akutt subkutan administrering av organofosfat-pesticid klorpyrifos (50 mg/kg) økte hukommelsestap og A-nivåer i hippocampus og cortex og reduserte motorisk aktivitet etter 6 måneder (31).

Selv om nanopartikler er lovende terapeutiske verktøy for nevrodegenerativ sykdom, var noen bevis som assosierte dem med endring av de molekylære mekanismene involvert i patogenesen av den nevrodegenerative sykdommen (32). Ze et al (33) viste at nasal administrering av 2,5–10 mg/kg TiO2-nanopartikler i 90 dager forårsaket oksidativt stress, celledød i hippocampus og en nedgang i kognisjon og minneassosierte gener. En reduksjon i elektrofysiologiske endepunkter og romlig kognisjon ble også funnet i en annen studie på rotter eksponert for 0,5 mg/kg CuO-NPs (14 dager, ip) som samsvarte med et høyt nivå av ROS-dannelse og lipidperoksidasjon og redusert nivå av antioksidantenzymer ( 34). Tallrike eksperimentelle og epidemiologiske studier understreket den potensielle risikoen for eksponering for miljøgifter inkludert nanopartikler, plantevernmidler, metaller og utvikling av nevrodegenerative sykdommer (35). På grunn av lignende toksisitetsmekanismer basert på reduserte nivåer av antioksidantenzymer og generering av oksidativt stress av disse forurensende stoffene, har naturlige antioksidanter inkludert melatonin, curcumin, resveratrol, etc, og deres nanoformuleringer fått mer oppmerksomhet (35-37).

Melatonin induserer forbedring i nevrodegenerative sykdommer

Tallrike studier avslørte effekten av melatonin på AD. Forbedret hukommelse hos Alzheimers mus og in vitro reduksjon i beta-amyloid apoptose ved melatonin ble studert (27). I en annen studie var melatonin i stand til å forhindre hyperfosforylering av Tau-protein ved å hemme cAMP, redusere PKA-aktivitet og redusere CREB-fosforylering in vitro (38). Melatonin har sterke antiinflammatoriske egenskaper, som undertrykker pro-inflammatoriske cytokiner og faktorer som IL-8, IL-6 og TNF-ekspresjon (39). Siden melatonin er et av de beste antioksidantmidlene siden det direkte fjerner frie radikaler, brukes det i et bemerkelsesverdig stort antall eksperimentelle modeller der patogenisiteten antas å være mediert av frie radikaler på en eller annen måte (7, 40).

Melatonin reduserer også NO (en viktig faktor involvert i betennelse. Videre, ifølge Tan et al. (41) var AFMK-metabolismen, som har melatoninlignende evner, høyere hos meningittpasienter enn hos normale individer. Korkmaz et al. (42 ) rapporterte også at melatonin hemmet inflammatorisk enzymaktivering (Figur 2). Melatonin reduserer nitrat ved å redusere iNOS i PSLPS / IFN U ved å hemme NFkB-aktivitet. Melatonin kan også vise en beskyttende effekt ved traumatiske CNS-defekter (43). Ifølge Hong et al. (44) i den kroniske SCI-modellen (ryggmargsskade) reduserte melatonin sekundær skade og akselererte utvinning ved å hemme lipidperoksidasjon indusert av nøytrofiler.

Effekt av melatonin på Akt/proteinkinase (PKB) B-vei

Denne veien er en nøkkelmediator for celleoverlevelse og apoptotisk stimulifaktor. PI3K /Akt pathway har hovedrollen i nervecelleoverlevelse (45). Når PI3K er aktivert produserer membranfosfolipider fosfatidylinositol, som igjen induserer Akt-fosforylering, slik at faktorer som Bcl-2 aktiveres og hemmer apoptose (46). Disse proteinene er anti-apoptotiske. Eliminering av 2-Bcl endogene nervesignaler trøster direkte nevronapoptose ved nevrodegenerative sykdommer. JNK-vei forhindrer apoptose ved nevrodegenerativ sykdom (47). Melatonin undertrykker apoptose ved å påvirke cellulær signalering og nedregulerer apoptoseprosessen. Under nevrodegenerativ sykdomsprogresjon medieres signalkaskader av nevronale beskyttelsesfaktorer inkludert fosfo-inositol 3-kinaseaktivatorveien og N-kinase 3-proteinkinase (48).

Effekt av melatonin på å redusere A-toksisitet

Et molekyl (39–43 aminosyrer), en derivatform av amyloid forløperprotein (APP), har en grunnleggende funksjon i AD. APP er medlem av amyloidforløperproteinfamilien APLP1 og APLP2. Alle disse proteinene passerer gjennom membranen på en gang og har en stor ytre membranregion. Alle medlemmer av denne familien kan produsere amyloidfragmenter og mRNA-nedreguleringsnivåer ved APP, noe som fører til isoformproduksjon, som er den vanligste formen i nervesystemet (49, 50). De 695 aminosyrevariantene av APP er hovedsakelig i CNS, men 751 og 770 aminosyrevarianter er uttrykt andre steder. Lignende studier avdekket potensielle egenskaper for A , som kan aktiveres av kinetiske enzymer i oksidativ stressregulering (51).

Melatonins anti-fibrillogene effekter har blitt avdekket ved ulike mikroskopiske og spektroskopiske teknikker (52). Videre har reaksjonen mellom melatonin og A blitt antatt å være assosiert med struktur og melatoninegenskaper (53). Studier fra spektrometriske teknikker har identifisert at melatonin interagerer med ca. 40 aminosyrerester av A, spesielt aspartat, og histidin, som er gunstige for å danne ark. Å bryte disse bindingene resulterer i A-molekylets oppløsning. Melatonininteraksjon med succinat-imidazolkarboksylatbroer førte til omdannelse av arkstruktur til tilfeldige spoler. Melatonin forhindrer således ikke bare dannelsen av ark og reduserer nevrotoksisitet, men reduserer også A-peptidsekresjon gjennom økt proteolytisk nedbrytning (54).

Et molekyls overekspresjon førte til cellulær skade inkludert lipidperoksidasjon, økt intracellulær konsentrasjon av fritt kalsium, oksidativ skade på mitokondriell DNA og frigjorte apoptoseindikatorer. Studier har vist at melatonin regulerer mitokondriell indre membranfluiditet og binder seg til mitokondriell membran. Undertrykkelse av A-aggregering anses som hovedfaktoren i AD-behandling. Nylig har ulike typer forskning vist at melatonin kan reagere med A 40- og A 42-molekyler for å hindre deres gradvise progresjon til -sheet- eller amyloidfiber (tabell 1) (54, 55).

Melatonin undertrykker Tau-proteinsyntesen

Tau er det ledende proteinet som finnes i aksonet som stabiliserer nevrale veier, mikrotubuli og nevrale overføring. Dette genet er lokalisert på kromosom 17 lange arm og inneholder 16 eksoner (56). Tau er til stede ikke bare i nevronaksoner, men også i oligodendrocytter. Tau hyperfosforylert form er ikke løselig, hvor tilbøyeligheten til mikrotubuli er redusert og spontant danner komplekse sammenkoblede strukturer (57). Tau-proteiner akkumuleres utenfor AD og andre CNS-sykdommer (39). Disse typer lidelser er kjent som tauopati. Mengden nevrofibrillære strenger er en av AD-prognosemarkørene (58). Hovedkomponentene i disse spolene er hyperfosforylerte og akkumulerte Tau-proteinformer.

Som A-oligomerer har unormale Tau-proteinmellomaggregater også skadelige effekter på celler og forårsaker kognitiv svekkelse. Uløselige komplekse tråder har kanskje ingen negativ effekt, men redusert synaptisk overføring og nevrontall skyldes nevrofibrillære spolers skadelige effekter. Parkinsons sykdom har identifisert mer enn 30 mutasjoner i tau-genet på kromosom 17 (59). I kontrast er det ingen mutasjon i Tau-protein i AD, og ​​nevrofibrillær spiraldannelse er ikke et resultat av Tau-proteinmutasjon. Imidlertid er en økning i mengden Tau-fosforylering i cerebrospinalvæske direkte relatert til en reduksjon i kognitive testresultater.

Økte nivåer av Tau fosforylert i cerebrospinalvæske kan administreres som en riktig biomarkør for å forutsi og diagnostisere AD tidlige stadier hos pasienter med kognitiv svikt. Hemming av melatoninsyntese forårsaket romlig hukommelsessvikt hos mus og forhøyet Tau-fosforylering via PP-2A-aktivitetsundertrykkelse (60). Melatonintilskudd med 5-hydroksyindolO-metyltransferase økte betydelig hukommelsesbevaring stoppet Tau, og reduserte hyperfosforylering, oksidativt stress og PP-2A-aktiviteter (60).

Beskyttende effekt av melatonin på nevroinflammasjon

Hos noen arter stimulerer pinealektomi og andre eksperimentelle prosesser som hemmer melatoninsekresjonene immunsuppresjonsstadiet som reverseres ytterligere ved å administrere melatoninet (61). I ulike eksperimentelle in vivo-modeller og in vitro-studier induserer melatonin inflammatoriske cytokiner og nitrogenoksidsyntese. Melatonin induserer T-lymfocytter, monocytter, naturlige drepeceller, granulocytter, celleavhengige cytotoksisiteter og antistoffavhengig respons (62). I tillegg reduserer NF-KB DNA-bindingshemming av melatonin betydelig pro-inflammatorisk respons og fører til en 50 prosent reduksjon av A-induserte pro-inflammatoriske cytokiner. Imidlertid er T-lymfocytt- og NK-celler av enorm interesse for nevrale betennelser. Melatonin har en anti-inflammatorisk effekt via målretting mot IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- og IFN - cytokiner (63).

Melatonin i monocytter øker ROS-dannelse og cellulær toksisitet, noe som indikerer de doble effektene av melatonin på betennelse (64). Selv om dens effekt på syntesen av monocytter og mikrogliaceller ikke er rapportert. Melatonin har betydelige effekter på endring av lymfocyttantall og andre leukocytter i perifert immunsystemvev. Imidlertid kan disse endringene i immunsystemet i ungdomsårene ha en negativ helseeffekt og indirekte påvirke CNS. Videre styrer melatonin inhiberingen av prostaglandin E2 (PGE2) på IL-2-syntese. Det oppregulerer antiinflammatoriske faktorer L-10 og IL-2 (65).

Disse to antiinflammatoriske effektene av melatonin i makrofager formidles av kB-NF-veien, som involverer cyclo oxidase 2 (COX 2) uttrykk gjennom iOS-aktivering. Rapporter har avslørt at melatonin hemmer apikal apoptose og DNA-fragmentering ved å hemme caspase-1 aktivitet og IL-1 sekresjon i hjerneceller. Det forhindrer også betennelse gjennom Akt / K-PI3, JNK og Akt fosforyleringsveier. Melatonin regulerer apoptotiske signaler ved å nedregulere fosforylering / MEK1, 1-Raf og ERK1, og forhindrer derved cellulær skade (66).

Melatonin som renser for frie radikaler

ATP produseres i mitokondriell elektronoverføringskjede under cellulær respirasjon. Under normale forhold endres 5,5 prosent av oksygenet til omtrent en oksygenart (67). Den maksimale mengden ROS-radikaler er superoksidanion (O2) som er sammensatt av et elektronopprinnelse av oksygen (O2) molekyl. Andre rimelige ROS-forbindelser som inneholder anionnitrittperoksid er hydroksylradikaler, karbonatradikaler og nitrogendioksid (NO2) som syntetiseres av defekte cellulære komponenter og har skadelige effekter på proteinsyntesen (67). Fremover har frie radikaler en nøkkelrolle i mange nevrologiske, immunforstyrrelser og inflammatoriske og mitokondrielle sykdommer.

Ufullstendig mitokondriell funksjon er en av de mest effektive årsakene til frie radikaler i sykdommer som nevrodegenerative sykdommer, iskemi og aldringsprosessen. Derfor forårsaker økte frie radikaler, respirasjonsaktivitet, mitokondriell produksjonsaktivitet og defekter i elektrontransportkjeden mitokondriell dysfunksjon og cellulær død. Melatonin induserer glutationsyntese, en annen antioksidant som reduserer mitokondriell elektronkjedeelektronutslipp (68).

Melatonin absorberes selektivt av mitokondrier og fungerer som et potent antioksidativt middel og regulerer mitokondriers bioenergetiske funksjoner (69). Det øker mitokondriell membranpermeabilitet og stimulerer forskjellige antioksidantenzymer. Derfor kan melatonin motstå oksidativ skade ved å reparere mikrosomale membraner. Melatonin reduserer produksjonen av frie radikaler. Det forhindrer elektronemisjon på lang sikt og forbedrer dermed mitokondriefunksjonen ved å hemme elektronladning. Det høyeste nivået av melatonin finnes i mitokondrier (70).

Rollen til melatonin i PD-behandling

PD er en nevrologisk lidelse der dopaminerge celler skader substantia nigra og striatum. Flere forskningsrapporter la vekt på mutasjon, oksidativt stress og frie radikaler-indusert økning i mitokondrielle og dopamin-metaboliserende enzymer (74). Derfor er administrering av antioksidanter blitt anbefalt som en lovende terapi for PD (75). Singhal et al. (76) brukte nevrotoksin (MPTP) i rotte-PD-modellen og fant en melatonin-indusert reduksjon i MPTP-mediert lipidperoksidasjon og hypertriglyseridemi. I løpet av det siste tiåret presenterer hundrevis av rapporter vitenskapelige data for de terapeutiske rollene til melatonin i flere OS-relaterte lidelser, med de beskyttende virkningene som tilskrives de direkte og indirekte antioksidantegenskapene til indol. Melatonin brukes i flere eksperimentelle modeller der patogenien antas å være mediert av frie radikaler på en eller annen måte.

Det primære beviset på en spesiell relevans mellom melatonin og PD kom fra funn av redusert pinealaktivitet og suksessive reduksjoner i sirkulerende melatoninkonsentrasjoner hos PD-rammede (40). Melatonin øker også antioksidantenzymnivåene, i tillegg til forebygging av apoptose i hippocampus. Denne forebyggende mekanismen til melatonin involverer hemming av ekstracellulær kalsiumutveksling gjennom mitokondriemembranen, stimulerer mtPTP-veien, unngår ROS-dannelse og reduserer cytokrom C-sekresjon. En annen studie i musedyrmodellen indikerte at melatonin hemmet kaspase-3-aktivitet. MPTP utøver sine nevrodegenerative effekter ved å øke NO-syntesen, noe som førte til nedsatt dopaminerg fiber i striatumnerven.

Melatonin virker gjennom JNK-banen for å forhindre dopaminerg apoptose i substantia nigra og striatum, og dermed nedregulerer det iNOS- og NO-nivåer i nerveceller og påvirker denne prosessen (77). Melatonin stimulerer også Mn-SOD, antioksidanter og GPx antioksidanter i dopaminerge celler (78, 79). Videre øker melatonin mitokondriekompleks 1 og 3 aktivitet og har gunstige effekter. Det bevarer mitokondriell homeostase, reduserer syntesen av frie radikaler og forbedrer ATP-syntesen. Derfor kan melatonin forhindre apoptotisk kaskade og dedopaminerg nevronapoptose (80). I motsetning til det ovennevnte har noen få studier avslørt at unormal aggregering av cytoskjelettet påvirker nevrodegenerativ sykdomspatogenese. Levis kropper, som er cytopatologiske markører for PD, er unormale strukturer av tubulin, ubiquitin og mikrotubulusprotein 1 og 2.

Melatonin er veldig effektivt i dannelsen og regenereringen av cytoskjelettformasjonen, og derfor er det mulig å være et av de potensielle terapeutiske molekylene i nevrodegenerative sykdommer. Ulike studier har avslørt at melatonin har en potent helbredende betydning som et nevrobeskyttende middel ved PD, ALS og hjernetraumer. Dessuten etablerte kliniske studier av melatonin dens nevrobeskyttende effekter (81). Nyere studier viste det forbedrede terapeutiske potensialet til melatonin ved bruk av nanobærere med biologisk opprinnelse for medikamentlevering (82). Disse nanoformuleringene kan gi høy effektivitet i å krysse blod-hjerne-barrierene og utvide melatoninfrigjøringen (82, 83). De kjennetegnene gjør det mulig for melatonin å beskytte nevrodegenerasjon ved å målrette mot mitokondrierelaterte veier (84). Selvfølgelig bør det bemerkes at oppmerksomhet på andre faktorer som genetiske problemer, genterapi og genetisk mangfold i denne forbindelse er svært viktig (85-87).

Konklusjon

Melatonin er et endogent, ikke-giftig og antioksidativt middel. Det regnes som et gunstig middel i forskjellige nevrodegenerative lidelser inkludert AD og PD som en samtidig behandling med konvensjonelle terapeutiske metoder. Ulike studier på melatonin tyder på at det kan brukes som et supplement ved nevrodegenerative lidelser gjennom dets multiple effekter, spesielt anti-apoptotiske og anti-inflammatoriske egenskaper. De eksperimentelle dataene antydet samlet at bruk av melatonin ville redusere sykdomsbyrden deres. Fordi nevrale sykdommer vanligvis er forårsaket av oksidativ skade, har melatonin blitt undersøkt i varierte eksperimentelle modeller. Melatoninbasert terapi ser ut til å være en ideell tilnærming for å redusere kognitive svekkelser hos AD og PD-rammede eldre.

Hvorfor å spise Cistanche kan behandle AD&PD

Cistanche inneholder bioaktive forbindelser som har vist seg å ha nevrobeskyttende effekter. Spesielt inneholder den echinakosid og acteosid som har vist seg å forbedre kognitiv funksjon og beskytte mot nevrodegenerasjon i dyrestudier. Disse forbindelsene har også vist seg å ha anti-inflammatoriske og antioksidantegenskaper som kan bidra til å redusere skade på hjerneceller og forbedre hjernens helse. I tillegg har Cistanche blitt funnet å øke nivåene av nevrotransmittere som dopamin og acetylkolin som er viktige for å opprettholde hjernefunksjonen og er utarmet ved AD og PD.

Refrences

1 Bush AI. Metallobiologien til Alzheimers sykdom. Trender Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alzheimers sykdom på grunn av tap av funksjon: En ny syntese av tilgjengelige data. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, kolesteroltransport og syntese ved sporadisk Alzheimers sykdom. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Betennelse og Alzheimers sykdom. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Utvikling av beta-amyloid-indusert nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom og nye nevrobeskyttende strategier. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Mangelfull astrocyttmetabolisme svekker glutaminsyntese og nevrotransmitterhomeostase i en musemodell av Alzheimers sykdom. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonin og Parkinsons sykdom. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alzheimers sykdom og relaterte nevrodegenerative lidelser: implikasjon og motvirkning av melatonin. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatoninrytmisitet: effekt av alder og Alzheimers sykdom. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Gunstige effekter av melatonin i en rottemodell av sporadisk Alzheimers sykdom. Biogerontologi 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Effekter av melatonin hos to individer med Alzheimers sykdom. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Melatonin øker overlevelsen og hemmer oksidativ og amyloid patologi i en transgen modell av Alzheimers sykdom. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et al. Terapeutisk potensial for nevrogenese og melatoninregulering ved Alzheimers sykdom. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Pineal og kortikale melatoninreseptorer MT1 og MT2 er redusert ved Alzheimers sykdom. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fysiologiske effekter av melatonin: rollen til melatoninreseptorer og signaltransduksjonsveier. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoninreseptorer: distribusjon i pattedyrhjernen og deres respektive antatte funksjoner. Hjernestrukturfunksjon 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoninreseptorer hos mennesker: biologisk rolle og klinisk relevans. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatoninreseptorer. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funksjonelle MT 1- og MT 2-melatoninreseptorer hos pattedyr. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoninreseptorer, heterodimerisering, signaltransduksjon og bindingssteder: hva er nytt? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. MT2-melatoninreseptorer er tilstede og funksjonelle i halearteriene hos rotter. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amyloidogen og anti-apoptotisk rolle av melatonin i Alzheimers sykdom. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin som en mitokondriell beskytter ved nevrodegenerative sykdommer. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Direkte hemming av mitokondriell permeabilitetsovergangspore: en mulig mekanisme som er ansvarlig for anti-apoptotiske effekter av melatonin. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Studier på de antiinflammatoriske og antinociseptive effektene av melatonin hos rotter. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Cellekryss og oral helse. EXCLI J 2019; 18:317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González-Gallego J. En gjennomgang av de molekylære aspektene ved melatonins anti-inflammatoriske virkninger: nyere innsikt og nye perspektiver. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin og mitokondriell dysfunksjon i sentralnervesystemet. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Miljøforurensning og psykisk helse: en narrativ gjennomgang av litteraturen. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Utviklingsnevrotoksisitet av inhalert luftforurensning med ultrafine partikler i omgivelsene: Paralleller med nevropatologiske og atferdsmessige trekk ved autisme og andre nevroutviklingsforstyrrelser. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Amyloidpeptidnivåer øker i hjernen til A PP svenske mus etter eksponering for klorpyrifos. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, Så hei M et al. Nanoskalerte materialer kan indusere alvorlig nevrotoksisitet ved kronisk eksponering for hjernevev: En kritisk vurdering og nylige oppdateringer om predisponerende faktorer, underliggende mekanismer og prospekter. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Nevrotoksisitet og genuttrykt profil i hjerneskadede mus forårsaket av eksponering for titandioksid nanopartikler. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Kognitiv svekkelse hos rotter indusert av nano-CuO og dets mulige mekanismer. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. Den lovende fremtiden for nano-antioksidantterapi mot miljøforurensningsinduserte toksisiteter. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Effektene av cimetidin, N-acetylcystein og taurin på metabolsk aktivering av tioridazin og induksjon av oksidativt stress i isolerte rottehepatocytter. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol rizatriptan induserer levertoksisitet gjennom lysosomal/mitokondriell dysfunksjon. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Endringer av melatoninreseptorer MT1 og MT2 i den hypothalamus suprachiasmatiske kjernen under depresjonen. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Rollen til melatonin i Alzheimer-lignende nevrodegenerasjon. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: en potent, endogen hydroksylradikalfjerner. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Kjemiske og fysiske egenskaper og potensielle mekanismer: melatonin som en bredspektret antioksidant og frie radikaler. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: en etablert antioksidant som er verdig å bruke i kliniske studier. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et al. Antiinflammatoriske virkninger av melatonin og dets metabolitter, N1-acetyl-N2-formyl-5-metoksykynuramin (AFMK) og N1- acetyl-5-metoksykynuramin (AMK) ), i makrofager. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Melatonin pluss treningsbasert nevrorehabiliterende terapi for ryggmargsskade. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonin stimulerer glukosetransport via insulinreseptorsubstrat-1/fosfatidylinositol 3-kinase-veien i C2C12 murine skjelettmuskelceller. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira-Da-Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo aktivering av insulinreseptor tyrosinkinase av melatonin i rottehypothalamus. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK-signalering: et mulig mål for å forhindre nevrodegenerasjon. Curr Pharmaceutic Des 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glykogensyntase kinase 3 kobler nevrobeskyttelse av 17 -østradiol til viktige Alzheimer-prosesser. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Nevrobeskyttelse mot A og glutamattoksisitet av melatonin: Er GABA-reseptorer involvert? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Hemming av Alzheimer-fibrillogenese av melatonin. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonin ved Alzheimers sykdom. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Effekter av p-benzokinon og melatonin på amyloid fibrillogenese av høne egg-hvite lysozym. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S et al. Melatonin påvirker frigjøringen av eksosomer og tau-innhold in vitro amyloid-beta toksisitetsmodell. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M et al. Melatoninbehandling forbedrer A lymfatisk clearance i en transgen musemodell av amyloidose. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Melatoninreseptorstimulering av agomelatin forhindrer A-indusert tau-fosforylering og oksidativ skade i PC12-celler. Drug Des Dev Ther 2019; 13:387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Effekter av melatonin på wortmannin-indusert tau-hyperfosforylering. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Rollen til melatonin i den inflammatoriske prosessen og dens terapeutiske potensial. Curr Pharmaceutic Des 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Aktivering av glykogensyntasekinase-3 hemmer langsiktig potensering med synapseassosierte svekkelser. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et al. Forebygging av isoproterenol-indusert tau-hyperfosforylering av melatonin hos rotter. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Hemming av melatoninbiosyntese aktiverer proteinkinase a og induserer Alzheimer-lignende tau-hyperfosforylering hos rotter. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin modulerer nevroinflammasjon og oksidativt stress i eksperimentell diabetisk nevropati: effekter på NF-KB og Nrf2-kaskader. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Melatoninagonister ved primær søvnløshet og depresjonsassosiert søvnløshet: er de bedre enn beroligende-hypnotika? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Beskyttende effekt av natriumpropionat i A 1- 42-indusert nevrotoksisitet og ryggmargstraumer. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. Rollen til melatonin i cellene til den medfødte immuniteten: en gjennomgang. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Bevis på prooksidant- og antioksidantvirkning av melatonin på human levercellelinje HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Kalsiuminngang gjennom TRPV1: Et potensielt mål for regulering av spredning og apoptose i kreftceller og friske celler. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin som en naturlig alliert mot oksidativt stress: en fysisk-kjemisk undersøkelse. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Ecames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin, men ikke vitamin C og E opprettholder glutationhomeostase i t-butylhydroperoksid-indusert mitokondrielt oksidativt stress. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Liposomalt melatonin redder metamfetamin-utløste mitokondrielle byrder, pro-apoptose og dopaminerg degenerasjon gjennom hemmingen PKCδ-genet. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonin, kardiolipin og mitokondriell bioenergi i helse og sykdom. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Utover NMDA- og AMPA-glutamatreseptorer: nye mekanismer for ionisk ubalanse og celledød ved hjerneslag. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Reduksjon av mitofagi-relatert oksidativt stress og bevaring av mitokondriefunksjon ved bruk av melatoninterapi i en HT22 hippocampus neuronal cellemodell av glutamatindusert eksitotoksisitet. Front Endocrinol 2019; 10:550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Effekter av medikamentkombinasjonen memantin og melatonin på nedsatt hukommelse og hjernens neuronale underskudd i en amyloid-dominerende musemodell av Alzheimers sykdom. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Terapeutisk potensial for melatonin og dets analoger i Parkinsons sykdom: fokus på søvn og nevrobeskyttelse. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Cirkadisk melatoninrytme og overdreven søvnighet på dagtid ved Parkinsons sykdom. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonin som et nevrobeskyttende middel i gnagermodellene for Parkinsons sykdom: er det hele satt til ugjendrivelig klinisk oversettelse? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonin: kliniske perspektiver i nevrodegenerasjon. Front Endocrinol 2019; 10:480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Potensialet til melatonin for å redusere sykelighet – dødelighet etter kraniocerebralt traume. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Nanopartikler tilnærminger i nevrodegenerative sykdommer diagnose og behandling. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin forhindrer hydrogenperoksid-indusert Bax-ekspresjon i dyrkede rotteastrocytter. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Den antiapoptotiske aktiviteten til melatonin i nevrodegenerative sykdommer. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatonin/polydopamin nanostrukturer for kollektiv nevrobeskyttelsesbasert behandling av Parkinsons sykdom. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Anvendelser av nanomaterialer for å fjerne reaktive oksygenarter i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Teknologi. Potensielle anvendelser av nanomedisin for behandling av Parkinsons sykdom. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. En genomomfattende assosiasjonsstudie for å identifisere kandidatgener for erektil dysfunksjon. Kort Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Relevansen av genetiske polymorfismer av humant cytokrom P450 3A4 i rivaroksaban-behandlede pasienter. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonin øker genuttrykket for antioksidantenzymer i rottehjernebarken. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Umar Khayam Sahibzada9*

1 Institutt for farmakologi og toksikologi, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Iran

2 Forskningsavdeling for plantebiologi og bioteknologi, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, India

3 Institutt for fysisk geografi, Baku State University, Baku, Aserbajdsjan 4 Institutt for biologi og kjemi, Drohobych Ivan Franko State Pedagogical University, Drohobych, Ukraina

5 Laboratoriemedisinsk avdeling, fakultet for anvendte medisinske vitenskaper, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Makkah, 21955, Saudi-Arabia

6 Institutt for folkehelse, Health Sciences College ved Al-Leith, Umm Al-Qura University, Makkah, Saudi-Arabia

7 Institutt for klinisk laboratorievitenskap, College of Applied Medical Sciences, Taif University, Postboks 11099, Taif 21944, Saudi-Arabia

8 Fertilitets- og infertilitetsforskningssenter, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

9 Department of Pharmacy, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan