Metylxanthiner og nevrodegenerative sykdommer: en oppdatering del 1

Abstrakt:

Metylxanthiner (MTX) er purin-avledede xantin-derivater. Mens naturlig forekommende metylxantiner som koffein, teofyllin eller teobromin er mye konsumert i mat, brukes flere syntetiske, men også ikke-syntetiske metylxantiner som legemidler, spesielt ved behandling av luftveiskonstriksjoner. Foruten de veletablerte bronkobeskyttende effektene, er metylxantiner også kjent for å ha antiinflammatoriske og antioksidative egenskaper, mediere endringer i lipidhomeostase og ha nevrobeskyttende effekter.

Ettersom den aldrende befolkningen øker, begynner flere og flere mennesker å ta hensyn til hvordan de kan beskytte helsen. Blant dem har antioksidanter vist seg å være en effektiv måte å hjelpe folk med å bremse aldringsprosessen og forbedre hukommelsen.

Antioksidanter refererer til stoffer som kan motstå oksidasjon av frie radikaler i kroppen. Frie radikaler er svært aktive kjemiske molekyler produsert av metabolisme i kroppen eller eksterne miljøfaktorer. Når frie radikaler samler seg til en viss grad, vil de angripe kroppsceller og forårsake skade på kroppens forsvar, som også er en av hovedårsakene til menneskelig aldring. Antioksidanter kan nøytralisere og fjerne frie radikaler, og dermed bremse graden av celleskade.

Noen studier har vist at antioksidanter også kan forbedre folks hukommelse. Minne er hjernens evne til å behandle og lagre informasjon. Med alder og endringer i fysisk tilstand vil hukommelsen gradvis avta. Imidlertid har en rekke antioksidanter som vitamin C, vitamin E, flavonoider osv. vist seg å beskytte og forbedre hjernens funksjon. Disse stoffene kan fremme vekst og utvikling av hjerneceller, redusere graden av skade på hjerneceller, og styrke forbindelsen mellom hjerneceller. I tillegg kan antioksidanter bidra til å opprettholde integriteten til nevroncellemembraner, og dermed forbedre tenkning og kognitive evner.

Kort sagt, antioksidanter er en måte å være til fordel for menneskers helse og hukommelse. Gjennom riktig kosthold og livsstilsendringer kan vi ta inn flere antioksidanter, og dermed styrke kroppens forsvar og opprettholde en utmerket helsetilstand og hukommelse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidative og inflammatoriske responser i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

Kjente molekylære mekanismer inkluderer adenosinreseptorantagonisme, fosfodiesterase-hemming, effekter på det kolinerge systemet, Wnt-signalering, histon-deacetylase-aktivering og genregulering.

Ved å påvirke flere veier assosiert med nevrodegenerative sykdommer via forskjellige pleiotrope mekanismer og på grunn av dens moderate bivirkninger, har inntaket av metylxantiner blitt foreslått å være en interessant tilnærming til å håndtere nevrodegenerasjon. Spesielt i de siste årene har virkningen av metylxanthiner i nevrodegenerative sykdommer blitt grundig studert og flere nye aspekter har blitt belyst.

I denne anmeldelsen oppsummerer vi funnene av metylxantiner knyttet til Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og multippel sklerose siden 2017, med fokus på epidemiologiske og kliniske studier og adresserer de underliggende molekylære mekanismene i cellekulturforsøk og dyrestudier for å vurdere det nevrobeskyttende potensialet til metylxanthiner i disse. sykdommer.

Nøkkelord: methylxanthines; koffein; teobromin; teofyllin; pentoksifyllin; propentofyllin;istradefyllin; Alzheimers sykdom; Parkinsons sykdom; Multippel sklerose.

1. Introduksjon

Denne anmeldelsen oppsummerer de siste funnene om forholdet mellom metylxantiner og nevrodegenerative sykdommer, spesielt Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD) og multippel sklerose (MS).

Disse multifaktorielle lidelsene deler flere vanlige histopatologiske kjennetegn og mekanismer som nevroncelletap knyttet til togliose, feilfolding og akkumulering av proteiner, oksidativt stress og nevroinflammasjon.

Når det gjelder AD, er sykdomsprogresjon sterkt assosiert med A-peptidgenerering og -aggregering, assosiert med patologiske ekstracellulære og intracellulære filamentøse avsetninger, hyperfosforylerte tau-proteiner, nevroinflammasjon og synaptisk tap.

PD er preget av dopaminerg nevrodegenerasjon og akkumulering av -synuklein i Lewy-legemer. Når det gjelder MS, er nevroinflammatoriske prosesser som fører til demyelinisering av nevroner i fokus for sykdommen.

Tallrike studier er utført for å ta opp spørsmålet om xantinderivater som koffein og teobromin har gunstige egenskaper angående de karakteristiske histopatologiske endringene som oppstår i de ovennevnte sykdommene og kognitiv tilbakegang.

Selv om utfallet av de kliniske studiene, spesielt for AD, var heterogene [1], ble noen mekanismer identifisert, som viser hvordan metylerte xantinderivater kunne beskytte mot nevronal skade.

Generelt, i fysiologiske konsentrasjoner, oppnådd for eksempel ved inntak av kaffe eller ved inntak av metylxantinholdige drikker, virker metylxantiner som antagonister av adenosinreseptoren (AR), histondeacetylaseaktivator eller antioksidant.

Ved å påvirke disse banene kan xantinderivater modulere molekylære mekanismer assosiert med nevrodegenerative sykdommer som akkumulering av feilfoldede proteiner, oksidativ stress og nevroinflammasjon. Interessant, spesielt den fordelaktige rollen til adenosinreseptorantagonister i behandlingen av nevrodegenerative sykdommer har blitt mer og mer tydelig de siste årene [2–5].

I suprafysiologiske konsentrasjoner, som for eksempel kan oppnås ved inntak av metylxantiner som legemidler, rapporteres ytterligere mekanismer som hemming av fosfodiesteraser og høyaffinitet ATP-avhengige sykliske nukleotidtransportører, som også bidrar til nevrobeskyttende egenskaper til metylxantiner [6].

I tillegg til de ovennevnte egenskapene til xantinderivater, ble ytterligere mekanismer foreslått eller ekskludert de siste årene og er oppsummert i detalj nedenfor sammen med nye kliniske studier som tar for seg disse problemene (se også figurer og tabeller).

2. Alzheimers sykdom

2.1. Epidemiologiske og kliniske studier

I løpet av de siste fire årene har det blitt publisert flere nye kliniske og epidemiologiske studier som undersøker påvirkningen av koffein eller andre metylxantiner på kognitiv ytelse angående AD, se tabell 1.

Jee Wook Kim og kolleger analyserte forholdet mellom livstidsinntak av kaffe og AD-biomarkører i den menneskelige hjernen ved å bruke nevroimaging-teknikker som positronemisjonstomografi (PET), magnetisk resonansavbildning og klinisk vurdering. Studien inkluderte 411 deltakere med et inklusjonskriterium for pasienter som allerede lider av mild kognitiv svikt (MCI), men uten en demensdiagnose.

Studiedeltakerne ble delt inn i høye og lave/ingen kaffeforbrukere: 269 deltakere, som spiste kaffe eller<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

I tillegg til assosiasjonen mellom kaffeinntak og redusert amyloidavsetning, ble det ikke påvist noen sammenheng mellom kaffeinntak og AD-assosiert glukosehypometabolisme, atrofi eller kortikal tykkelse, og hyperintensiteter i cerebral hvit substans [7]. Denne studien er i tråd med eldre resultater oppnådd med transgenisk musemodeller eller dyr som avslører en redusert A-konsentrasjon [8,9].

Interessant nok viste denne studien også at effekten var mer uttalt hos langsiktige kaffedrikkere, noe som tyder på at de positive effektene av høyere kaffeinntak mot A-patologi involverer mer kroniske effekter som er assosiert med en vanlig langtidseksponering i stedet for en kortsiktig effekt av koffein. .Disse resultatene kan bidra til å forklare hvorfor noen tidligere studier inkludert deltakere med kortere koffeineksponering viste svak eller ingen korrelasjon av koffein med kognitiv nedgang eller amyloidbelastning, og understreker at ikke bare koffeinkonsentrasjonen, men også varigheten av eksponeringen spiller en kritisk rolle for de gunstige effektene av metylxantiner i AD.

I denne sammenhengen bør en ny metaanalyse av åtte observasjonsprospektive studier fra Larsson og Orsini legges merke til. Ingen statistisk signifikant sammenheng mellom kaffeforbruk og risiko for demens ble oppdaget av forfatterne. 95 % konfidensintervall for demens for én kopp kaffe/dag var 0.92, to kopper/dag 0.90, tre kopper/dag0.93, fire kopper/dag 1.01, og fem kopper/dag 1.11.

I tråd med forfatterne må det nevnes at spesielt over lang tid kan kaffeforbruket variere og er vanskelig å anslå nøyaktig. Dessuten ble tre studier som viste effekten av kaffekonsum på AD-risiko ikke inkludert fordi de brukte forskjellige kvantitative kategorier av kaffekonsum [10–13].

Et annet interessant aspekt avsløres av en fersk studie fra Iranpour og kolleger som analyserer data fra National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) inkludert 1440 deltakere eldre enn 60 år [14].

Ved å bruke forskjellige kognitive tester rapporterte forfatterne om en svak positiv sammenheng mellom høyt koffeininntak og kognitiv funksjon. Det er viktig at korrelasjonen var sterkere blant menn enn kvinner, og understreket et potensielt behov for undergruppeanalyse i tillegg til å kombinere studier i metaanalyse for å oppnå store, men sannsynligvis enda mer heterogene kohorter.

Oppsummert, angående doseavhengighet, er en sammenheng mellom kaffeforbruk og AD-risiko fortsatt kontroversiell og kan foreløpig ikke besvares uten usikkerhet i fravær av ytterligere studier.

2.1.1. Er de positive effektene på grunn av koffein eller andre forbindelser i kaffe?

Foruten koffein, inneholder kaffe flere biologiske forbindelser som er kjent for å være biologisk aktive - slik som fenylindaner eller molekyler produsert under brenning av kaffebønner [15,16].

Derfor er det vanskelig å svare på spørsmålet om de potensielt positive observerte effektene skyldes koffein eller andre stoffer. Xue Dong og kolleger tok for seg nøyaktig dette viktige spørsmålet og analyserte i sin studie sammenhengen mellom kaffe, koffeinholdig kaffe, koffeinfri kaffe og koffeininntak fra kaffe med kognitiv ytelse.

CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease) test DSST (Digit Symbol Substitution Test) ble utført med over 2500 deltakere fra NHANES i alderen 60 år eller eldre uten noen diagnose av AD.

Signifikante assosiasjoner til kognitiv ytelse ble rapportert for kaffe, koffeinholdig kaffe og koffein fra kaffe, men ikke for koffeinfri kaffe [17], noe som understreker den viktige rollen til metylxantinkoffein i kaffe.

Men ettersom eldre studier også kan vise gunstige effekter av andre forbindelser i kaffe - foruten koffein - bør dette resultatet understreke effekten av koffein, men utelukker ikke at andre stoffer kan bidra, spesielt i kombinasjon med koffein, til en beskyttende effekt også [18, 19].

2.1.2. Effekten av andre metylxantiner på Alzheimers sykdom

Foruten koffein, er flere andre metylxantiner kjent som har potensielle beskyttende effekter angående deres molekylære mekanisme. Imidlertid er svært lite kjent om deres potensielle beskyttende funksjon angående AD i kliniske studier eller data hentet fra humane prøver.

De Leeuw undersøkte sammenhengen mellom ulike ernæringsbiomarkører med klinisk progresjon hos pasienter med kognitiv svikt. Teobromin ble avslørt å være økt i en undergruppe av pasienter med lavere A 42-nivåer, men også høyere totale og fosforylerte tau-nivåer. I tillegg ble høye teobrominnivåer funnet å være assosiert med kognitiv nedgang hos pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) [20].

Ved første øyekast kan disse resultatene peke mot en negativ innvirkning av metylxantiner i sykdomsprogresjon. Imidlertid må det tas i betraktning at koffein metaboliseres i leveren til teobromin.

En raskere eller endret metaboliseringshastighet av koffein kan øke teobromin, men i et redusert koffeinnivå. Teobromin sammenlignet med koffein har vist seg å ha et lavere anti-amyloidogent potensial [21].

Derfor kan assosiasjonen mellom økt teobromin og kognitiv nedgang påvirkes av den raskere nedbrytningen av koffein som resulterer i lavere koffeinnivåer.

Imidlertid, siden koffein ikke er studert i denne artikkelen, er denne potensielle forklaringen spekulativ. Ikke desto mindre, i tråd med denne argumentasjonen, diskuterte en fersk artikkel fra Mullins og kolleger hvorvidt genomomfattende enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) data kan bidra til å forutsi den individuelle responsen på kosttilskudd.

CYP1A2-genet som koder for cytokrom P450 1A2 er ansvarlig for omtrent 95 % av koffeinmetaboliseringen, og tretten SNP-er er assosiert med dette genet. En av disse SNP-ene (rs762551) påvirker følsomheten for koffein og hvor raskt det blir metabolisert [22].

Dessverre er det ukjent om denne SNP er assosiert med AD, men utvilsomt - denne SNP i CYP1A2-genet som har en innvirkning på koffeininntaket kan forklare de heterogene resultatene av kliniske studier og bør tas i betraktning for videre kliniske studier, siden SNP-data i dag er raskt og rimelig anskaffet.

Derfor, i kliniske studier, må CYP1A2-varianter vurderes som en ekstra viktig faktor som sterkt påvirker farmakokinetikken til metylxantiner.

Viktigere er at farmakokinetikken til metylxantiner kan påvirkes ytterligere av livsstil eller kostholdsvaner. For eksempel har koffeinforbruk kombinert med røykeslutt blitt rapportert å være assosiert med mer enn to ganger økte koffeinplasmanivåer som til og med kan indusere koffeintoksisitetssymptomer [23].

Oppsummert, mangelen på kunnskap om plasmanivåene av metylxanthin eller livsstilsvanene som forstyrrer farmakokinetikken til metylxantin, og tilleggsanalysen av CYP1A2-varianter, gjør det vanskelig å estimere styrken til metylxantin som behandler eller forebygger nevrodegenerative sykdommer og bør betraktes som en forbehold ved å tolke tidligere studier.

Dessuten er syntetiske metylxantiner en interessant stoffklasse som kan være egnet til å behandle eller forebygge AD, på grunn av deres evne til å fungere som fosfodiesteraseinhibitorer.

En nylig systematisk gjennomgang av kliniske studier, epidemiologi og metaanalyser rapporterte propentofyllin som den eneste fosfodiesterasehemmeren som har fullført effekttesting av kliniske studier som viser forbedring av kognisjon og demens alvorlighetsgrad hos mild til moderat AD-pasienter.

Propentofyllin ble funnet å være den mest effektive hemmeren av fosfodiesterase-hemmende xantinderivater ved å hemme flere fosfodiesterase-isoformer, spesielt fosfodiesterase 2 og 4.

Forfatterne foreslår derfor en samtidig behandling av propentofyllin med fosfodiesterase 5-hemmeren sildenafil for forebygging eller behandling av AD [6]. Basert på disse dataene bør det utføres ytterligere kliniske studier som analyserer effekten av denne syntetiske metylerte xantinen på AD-symptomer og alvorlighetsgrad.

Det må tas i betraktning at kliniske studier kan ha begrensninger som ikke-representative utvalgspopulasjoner, implikasjoner av forvirring eller personlig motivasjon hos deltakerne for selv å rapportere sitt kaffeforbruk. Andre interessante punkter er den individuelle koffeinfølsomheten og den ovennevnte farmakokinetikken til metylxantiner.

2.2. Dyrestudier/molekylære veier

Når det gjelder opptak av koffein, viser en dyrestudie av Liang Jin og kollegaer at tarmpermeabilitet og oral absorpsjon av koffein ikke ble påvirket i amusemodellen av familiær AD. De rapporterte at plasmakoffeinkonsentrasjon så vel som total hjerneeksponering ikke var forskjellig mellom villtype- og APP/PS1-mus etter oral administrering.

APP/PS1-mus inneholder humane transgener for både APP som bærer den svenske mutasjonen og PSEN1 som inneholder L166P-mutasjonen, og representerer derfor en transgen musemodell som overproduserer A og som ofte brukes til å studere de nevropatologiske mekanismene til AD, så vel som de terapeutiske effektene av legemidler på AD [ 26].

I tråd med dette demonstrerte forfatterne i en tidligere studie at mengden av tarm- og lever-Cyp1a2 ikke var forskjellig i APP/PS1-mus sammenlignet med villtypemus [27]. Disse dataene tyder på at koffein er en potensiell terapi for AD siden dets opptak er ikke svekkede inneliggende pasienter som lider av denne nevrodegenerative sykdommen.

En annen dyrestudie, utført av Zappettini og kolleger, brukte en musemodell av AD-lignende Tau-patologi (THY-Tau22transgene mus) for å undersøke de langsiktige konsekvensene av eksponering for koffein tidlig i livet under graviditet.

Funnene deres tyder på at Tau-patologirelaterte patologiske egenskaper vises tidligere hos avkom til koffeineksponerte mus og antyder derfor koffeineksponering under graviditet som en risikofaktor for tidlig debuterende AD-lignende patologi [28].

I tillegg til koffein ble de nevrobeskyttende effektene av metabolitten teobromin også analysert i dyrestudier. Yoneda og kolleger rapporterte at oralt administrert teobromin (0,05 % i 30 dager) kan påvises i plasma og hjernebark hos villmus. (Den brukte musestammen her var C57BL/6NCr-mus, nomenklaturen til disse musene skyldes utelukkende deres opprinnelse, siden etter etablering av understammen C57BL/6 ved TheJackson Laboratory ble underlinjene C57BL/6N og C57BL/6J separert og Cr står for Charles River fordi dette selskapet kjøpte opp avlskoloniene deres i 1974 [29]).

Det kan fungere som en fosfodiesterasehemmer i hjernen og forbedrer cAMP/CREB/BDNF-veier på en måte som støtter celleoverlevelse og nevronale funksjoner. Dessuten viste teobromin-fedmusene bedre ytelse på en tre-spaks motorisk læringsoppgave [30]. Disse funnene antyder en gunstig påvirkning av kakaoprodukter på læring og hukommelse.

Når det gjelder adenosin A2 reseptor (A2AR) antagonisten istradefylline, et legemiddel som er godkjent for PD i Japan (for detaljert informasjon se senere), undersøkte en dyrestudie utført av Orr og kolleger evnen til denne reagensen til å forbedre kognitive funksjoner hos aldrende mus med AD-lignende amyloid plakkpatologi.

Forfatterne rapporterte økt romlig hukommelse og tilvenning hos APP-transgene mus behandlet med lave doser istradefyllin (mindre enn eller lik 10 mg/kg/dag) og understreker viktigheten av ytterligere undersøkelser av denne adenosinreseptorantagonisten som en potensiell terapeutisk tilnærming for AD eller andre nevrodegenerative sykdommer foruten PD [31].

I denne sammenhengen antyder en nylig in vitro-studie fra Franco og kolleger at antagonister av A2AR påvirker funksjonen til N-metyl D-aspartat ionotropiske glutamatreseptorer (NMDAR) siden A2AR-aktivering fører til høyere NMDAR-funksjonalitet i nevroner [32].

I de siste årene har flere eksperimentelle studier blitt utført for å belyse de molekylære mekanismene som ligger til grunn for de observerte fordelaktige effektene av metylxantiner som koffein i AD.

Gastaldo og kolleger undersøkte i sin studie om matingredienser (blant annet koffein) kan påvirke A-peptidaggregering i AD gjennom en indirekte, membranmediert vei siden membraner er kjent for å spille en avgjørende rolle i de tidlige stadiene av peptidaggregering.

Forfatterne brukte syntetiske hjernemembraner for å analysere påvirkningen av koffein på størrelsen og volumfraksjonen av aggregater som består av tverrark av det membranaktive fragmentet A 25-35.

Koffein ble rapportert å spontant dele seg inn i membranene i de første 150 ns av simuleringen av molekylær dynamikk og ble funnet å hovedsakelig posisjonere i hode-hale-grensesnittet til membranene - og noen også midlertidig inne i den hydrofobe kjernen. A 25-35-peptidene ble funnet via mikroskopi for å danne uttalte amyloidfibriller, lokalisert på toppen av membranene i nærvær av koffein.

Ved å bruke røntgendiffraksjon fant de dessuten at koffein fører til membranfortykning og en reduksjon i membranfluiditet, og tilstedeværelsen av A 25-35-peptidene en økning i lokal membrankrumning, som sannsynligvis induseres av dannelsen av ekstracellulære A-aggregater og fibriller. I tillegg fant de i sine UV-synlige spektroskopistudier ved bruk av tioflavin T, en signifikant økning i fluorescerende signalet til -ark ved 420 nm etter tilsetning av koffein [33].

Lignende resultater angående påvirkningen av koffein på membraner ble oppnådd i en av forfatternes tidligere studier [34]. Når det gjelder koffein og A-peptider, rapporterte Gupta og kolleger som et resultat av deres molekylære dynamikksimuleringer en desorganisering av kryssstrukturer av A {{2 }} fibriller i nærvær av koffein. Denne destabiliseringseffekten kan ytterligere hemme dannelsen av aggregater [35].

Når det gjelder A homeostase, undersøkte Janitschke og medarbeidere effektene av metylxantinene koffein, teobromin, teofyllin, pentoksifyllin og propentofyllin i humane neuroblastomceller.

De konkluderte med at de analyserte xantinderivatene reduserer nivåene av A via pleiotrope mekanismer ved å skifte prosesseringen av amyloidforløperproteinet fra den amyloidogene til den ikke-amyloidogene veien via å påvirke proteinstabiliteter og genuttrykk, samt påvirke de involverte sekretasene direkte.

Dessuten reduserer disse metylxantinene oksidativt stress, nivåer av kolesterol og aggregering av A 1-42 i SH-SY5Y neuroblastomceller [21]. En annen vei, som koffein kan formidle sin farmakologiske aktivitet på, er det kolinerge systemet.

I denne sammenhengen brukte Fabiani og kolleger enkanalsopptak og fluorescerende målinger for å undersøke koffeins påvirkning på nikotinikacetylkolinreseptoren (AChR).

Resultatene deres viser at koffein virker som en delvis agonist og en ionekanalblokker ved nevronale 7 og muskelnikotinreseptorer (AChR) ved forskjellige konsentrasjoner og foreslår dette metylxantinet som et multitarget-rettet medikament for behandling av AD [36].

Interessant nok screenet Kumar og kolleger mer enn 600 molekyler av naturlig opprinnelse for deres evne til å modulere acetylkolinmetabolismen. De fant at koffein har et AChE-hemmende potensial som kan sammenlignes med donepezil, et ofte brukt medikament for å behandle mild til moderat demens.

Dessuten viser koffein ingen nevrotoksisitet i primære (E18) hippocampale nevroner, men forbedrer nevronal overlevelse betydelig og beskytter mot nevrodegenerasjon [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com