Mikrofysiologiske systemer for å rekapitulere tarm-nyreaksen

Laura Giordano,^1,3Silvia Maria Mihaila,^1,3Hossein Eslami Amirabadi,^1,2og Rosalinde Masereeuw

Kronisknyresykdom (CKD) vises vanligvis sammen med andre komorbiditeter, og fremhever underliggende kompleks patofysiologi som antas å være sterkt modulert av toveis tarmen -nyrekrysstale. Ved å kombinere fremskritt innen vevsteknikk, fabrikasjon, mikrofluidikk og biosensorer, har mikrofysiologiske systemer (MPS) dukket opp som lovende tilnærminger for å emulere in vitro-sammenkoblingen av flere organer, samtidig som man tar tak i begrensningene til dyremodeller. Å etterligne de (pato)fysiologiske tilstandene til tarm-nyre-aksen in vitro krever en MPS som kan simulere ikke bare denne direkte toveis krysstale, men også bidragene fra andre fysiologiske deltakere som leveren og immunsystemet. Vi diskuterer nyere utvikling på feltet som potensielt kan føre til in vitro-modellering av tarm-nyre-aksen ved CKD.

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa forhindrer nyresykdom, klikk her for å få prøven

Kronisk nyresykdom: en metabolsk lidelse med forstyrret interorganisk og interorganisal signalering

Kronisknyresykdom (CKD) er den mest utbredtenyresykdom og karakteriseres av gradvis tap av organfunksjon over tid, noe som svekker evnen til å filtrere metabolske avfallsstoffer fra blodet (ramme 1). Nyrene har mange høyt spesialiserte funksjoner, som blodfiltrering og aktiv sekresjon for fjerning av metabolsk avfall, reabsorpsjon av essensielle næringsstoffer, vedlikehold av blodvolum og elektrolytthomeostase, og metabolsk og endokrin aktivitet [1].

Den komplekse og gåtefulle patofysiologien til CKD antas å være modulert avnyrekrysstale med flere organer og systemer, spesielt via toveis interorgankommunikasjon med mage-tarmkanalen, referert til som tarm-nyreaksen [2]. Den menneskelige tarmen rommer et komplekst samfunn av mikrober som lever i et kommensalt forhold til verten sin [3] og gir betydelige og unike bidrag til det menneskelige metabolomet (se Ordliste). I symbiose sikrer intestinal absorpsjon opptak av gunstige mikrobielle metabolitter, mens nyrene opprettholder homeostase ved å skille ut potensielt giftige metabolske sluttprodukter. Omvendt resulterer nyresvikt i akkumulering av tarmmikrobiota-avledede metabolitter (dvs. uremiske toksiner) som fører til utvikling av uremisk syndrom. Denne komplikasjonen bidrar til tarmdysbiose som negativt påvirker de inflammatoriske, endokrine og nevrologiske veiene involvert i CKD-utbrudd og progresjon (boks 2 og figur 1) [4]. Totalt sett kan CKD sees på som en metabolsk lidelse som reflekterer forstyrret interorgan- og interorganismeflyt av metabolitter og signalmolekyler ledsaget av overaktivering av immunsystemet (Figur 2). Følgelig øker den sentrale rollen til fjernsignalering fra tarm-nyre via uremiske toksiner [5] behovet for ytterligere å karakterisere tarmmetabolomet ved CKD.

Tradisjonelt,nyresykdomsforskning har i stor grad basert seg på kliniske [6] og dyrestudier [7] som tilbyr begrenset kontroll over eksperimentelle parametere og har høy inter-arts variabilitet. På grunn av mangelen på egnede in vitro eksperimentelle modeller, er det for tiden et tvingende behov for cellekultursystemer som kan fange opp de forskjellige aspektene ved in vivo organfunksjon gjennom bruk av høyt kontrollerte og spesialiserte kulturmikromiljøer, inkludert 3D stillaser og mikrofluidikk [8 ]. Gitt fremskritt innen flercellet dyrking og bioproduksjon, integrering av sanntidsovervåkingsfunksjoner og uavhengig kontroll av eksperimentelle parametere, er det absolutt i sikte å fange kompleksiteten til menneskelig fysiologi in vitro. Vi gir en omfattende oversikt over de mest emblematiske og nylige fremskrittene innen 3D in vitro-modeller og fremhever deres relevans for utviklingen av et 3D toveis tarm-nyre aksesystem. Vi diskuterer også de store hindringene som disse innebærer, hvordan man kan overvinne dem, og tilbyr ny innsikt i den nåværende retningen for dette feltet i sammenheng med CKD.

Mikrofysiologiske modeller for å avdekke komplekse organforbindelser

Fremkomsten av mikrografisosiologiske systemer (MPS), også referert til som organ-on-chips (OOC), har skapt nye muligheter for å studere de fysiologiske prosessene involvert i individuelle organer og krysstale mellom organer. En rekke forskjellige multi-MPS-er dukker opp som underbygger en "fysiom-på-en-brikke"-tilnærming for å simulere funksjonelle enheter av organer, samt krysstale mellom dem, i stedet for å ta sikte på å reprodusere hele organet(e). Fra et teknisk synspunkt består MPS-er ofte av enkle eller flere mikrofluidiske kanaler med tverrsnittsdimensjoner på hundrevis av mikrometer der små volumer (nanoliter til mikroliter) (resirkuleres). Ved å sikre nær kontakt mellom cellene, gjør disse volumene det mulig å fange opp dynamisk celle-celle-samspill samtidig som man sikrer minimalt reagensforbruk og sammensatt fortynning [9,10]. Tilsatt laminær strømning kan kontinuerlig forsyne celler med ferske næringsstoffer og oksygen samtidig som den fjerner avfallsprodukter, og kan generere nøyaktige spatiotemporale kjemiske og mekaniske gradienter i deres nærhet [11]. Fysisk isolasjon av forskjellige vevsanaloger oppnås gjennom kompartmentalisering i mikrokanaler atskilt av tynne porøse membraner eller lag av ekstracellulær matrise (ECM) [12].

Opprettelsen av lunge-på-en-brikke-plattformen, der mekanisk belastning og flere celletyper ble kombinert for å etterligne lungens respirasjon, var banebrytende for utviklingen av biologisk inspirerte MPSer [13]. Siden den gang har fremgang i mikrofluidisk håndtering gjort det mulig å koble sammen forskjellige organmodeller og kontrollere deres krysstale innenfor en eller flere enheter [14,15]. Den siste utviklingen på feltet får oss til å diskutere disse fremskrittene i forhold til modellering av tarmen –nyreakse i CKD og utforske kravene til MPSer for å støtte interorgankommunikasjon, også ta i betraktning den synergistiske tilnærmingen til å kombinere dem i silico-modeller.

På vei til å replikere tarm-nyreaksen ved hjelp av MPS-er

Flere gut-on-a-chip-systemer er etablert ved å integrere mikrofluidikk, vevsteknikk og mikroelektromekaniske systemer. Blant de mest representative konfigurasjonene, emulerte gut-on-a-chip fra Wyss Institute (USA) med suksess det dynamiske menneskelige tarmmikromiljøet gjennom bruk av fysiologisk relevante væskemedarbeidere og peristaltikklignende mekaniske krefter, og disse støttet celledifferensiering til villus - og kryptlignende strukturer, dannelsen av et tykt epitelialt monolag, og forbedret cellulær funksjon (Figur 3A) [16–19]. Nylig har topologiske trekk dukket opp som sentrale i å styre cellefunksjonen, men bare noen få studier har forsøkt å gjenskape krypt-villus-arkitekturen i mikrofluidiske systemer som nå enkelt kan oppnås gjennom 3D høyoppløselig stereolitografi [20], fotolitografi [21 ], og mikrostøping av tverrbundne hydrogeler [22]. For tiden har etterligning av intestinale tubuli-lignende strukturer blitt adressert ved å dyrke tarmceller på den apikale siden av et per smeltbart hulfibermembransystem [23,24] eller i lumen av mikrokanaler [25]. Tilsetningen av et ECM-belegg og ensrettet apikale stipendiat resulterte i en moden intestinal tubuli-fenotype med villus-lignende strukturer. Eksponering for Clostridium difficile utskilt toksin A, en naturlig tarmbebyggende virulensfaktor og tarmbarriereforstyrrelse ved dysbiose, eller for tarmmikrobiota-avledet metabolitt, p-kresol, resulterte i økt barrierepermeabilitet [23,24]. Samtidig ble p-kresol omdannet til p-kresylsulfat og p-kresylglukuronid, endemetabolittene som akkumuleres i plasma under CKD-progresjon, sannsynligvis via cytokrom P450-mediert metabolisme etterfulgt av konjugering, og fremhever dermed bidraget til tarmen til biotransformasjon av tarmmikrobiota-avledede metabolitter til uremiske toksiner [23].

Kompleksiteten og mangfoldet til tarmepitelet kan rekapituleres pålitelig ved å bruke 3D menneskelige vevsorganoider [26,27]. Imidlertid har bruken deres vist seg utfordrende fordi deres lukkede, utvendige konfigurasjon hindrer transportstudier og eksponering for kommensale og patogene bakterier. Likevel viste Thorne og medarbeidere at, gjennom enzymatisk dissosiasjon av organoider, var primære tarmceller i stand til å selvorganisere seg og de novo segregere i udifferensierte eller differensierte regioner, og danne nisjelignende rom [28]. Ved å integrere et separat mikrovaskulært endotel dyrket under uavhengig med- og syklisk deformasjon, ble absorpsjonsegenskapene til disse cellene evaluert [29,30]. Nylig ble inkludering av krypt-villus-domener i et rørformet epitel med per smeltbart lumen demonstrert å opprettholde stereotype cellemønsterfunksjoner med selvregenerativt potensial [31].

In vitro-studien av vert-mikrobiota-interaksjoner har blitt hemmet av manglende evne til konvensjonelle modeller til å opprettholde en levedyktig kompleks mikrobiota i flere dager. Selv om slimlagets bidrag til vert-mikrobiom-interaksjoner ofte har blitt oversett, ble det nylig vist at integreringen av et tykt slimlag – fungerer som en fysiologisk barriere mellom bakteriene og tarmepitelet – kan forsinke barriereskade og paracellulær permeabilitet. [32,33]. Følgelig muliggjorde den sofistikerte mikrofluidiske modellen, HuMiX, direkte samkultur av anaerobe bakterier og tarmceller ved å inkorporere et funksjonelt slimlag samt pulserende medarbeider og mekanisk stimulering (Figur 3B) [34].

Majoriteten av tarmmikrobiotaen er obligatoriske anaerober som krever<0.5% o2="" growth="" conditions="" that="" are="" difficult="" to="" represent="" in="" vitro="" [19,35].="" this="" limitation="" was="" overcome="" by="" engineering="" mpss="" that="" incorporate="" physiologic="" oxygen="" gradients="" and="" support="" the="" dynamic="" interaction="" between="" intestinal="" and="" vascular="" endothelial="" layers.="" the="" chip="" consisted="" of="" an="" upper="" anaerobic="" epithelial="" chamber="" and="" a="" lower="" aerobic="" endothelial="" chamber,="" separated="" by="" a="" polydimethylsiloxane="" (pdms)="" membrane.="" through="" a="" radial="" oxygen="" gradient="" generated="" by="" the="" system,="" intestinal="" cells="" were="" oxygenated="" whereas="" anaerobic="" conditions="" allowed="" microbiota="" growth,="" as="" assessed="" by="" real-time="" monitoring="" via="" integrated="" noninvasive="" oxygen="" sensors="" [19,36].="" similar="" physiological="" hypoxia="" conditions="" were="" achieved="" by="" zhang="" and="" coworkers="" who="" cocultured="" oxygen="" super-sensitive="" bacterial="" species="" using="" a="" differently="" designed="" mps,="" the="" gumi="" (figure="" 3c)="" [37].="" this="" platform="" induced="" a="" steep="" oxygen="" gradient="" through="" the="" addition="" of="" a="" long-term="" continuous="" fellow="" of="" anoxic="" apical="" medium="" and="" aerobic="" basal="" media.="" the="" use="" of="" polysulfone,="" which="" unlike="" pdms="" is="" an="" oxygen-impermeable="" material,="" prevented="" any="" oxygen="">

Utviklingen avnyre-on-a-chip-systemer har også vært utfordrende på grunn av mangelen på funksjonelle celler for å rekapitulere in vitro den flercellede strukturen og funksjonelle kompleksiteten i nefronet. Følgelig, i forhold til tarm-på-en-brikke-enheten, utviklingen avnyre-on-a-chip-systemer henger til en viss grad etter. Til dags dato er det utviklet modeller av glomerulære, proksimale tubuli og distale tubuli-fysiologi, men integreringen av alle komponenter i en komplett nefron-på-en-brikke gjenstår å oppnå [38]. For å være fysiologisk relevant, i tillegg til cellulær kompleksitet, en biomimetikknyre-on-a-chip bør integrere (i) celle-celle-interaksjoner som de mellom podocytter eller proksimale tubuli-epitelceller og det (mikro)vaskulære endotelet, (ii) de transcellulære elektrokjemiske og osmotiske trykkgradientene som driver væsker og metabolitter over interstitielt rom, (iii) væskefelle, og (iv) det strukturelle arrangementet av nyretubuli, samt (v) cellulære metabolske og endokrine funksjoner [38].

Den proksimale tubulus spiller en avgjørende rolle i metabolsk avfallsutskillelse og reabsorpsjon av biomolekyler og har derfor vært et stort interessefokus i utviklingen av in vitronyre-on-a-chip systemer som rekapitulerer in vivonyrevev. Utviklingen av funksjonellenyretubuli ved bruk av proksimale tubuliceller med biofunksjonaliserte hule fibre gjorde det mulig for Jansen og medarbeidere å studere den sekretoriske clearance av tarmmikrobiota-avledede metabolitter. Dette systemet gjorde det mulig for forskerne å demonstrere hvordan, gjennom fjernmåling og signalering, proksimale tubulusceller registrerer forhøyede nivåer av indoksylsulfat og dermed justerer uttrykket til transportørene som er ansvarlige for deres utskillelse i et forsøk på å opprettholde stabile metabolittnivåer og homeostase [39].

Endotel-interstitielt rom-epitel-interaksjoner styrer den kontinuerlige utvekslingen av oppløste stoffer mellom sirkulasjons- og urinrom. Lin og medarbeidere utviklet vellykket en perfuserbar 3D-vaskularisert proksimal tubuli som var i stand til å simulere, via tubulus-vaskulatur-utveksling av oppløste stoffer, den aktive reabsorpsjonsfunksjonen tilnyre[40]. Denne modellen tillater kvantitet for sertifisering av nyrealbuminopptak og glukosereabsorpsjon over tid, og tilbyr et lovende verktøy for å undersøke nyre(pato)fysiologiske funksjoner og farmakologi. Annet enn en utveksling av løste stoffernyreinterstitielt rom anses også å være sentralt i utviklingen avnyrefifibrose, et kjennetegn på CKD. Dette antas å være forårsaket av arrdannelse i det interstitielle tubulusrommet som et resultat av interstitiell myofibroblastaktivering og påfølgende ECM-avsetning. Likevel er det bare noen få studier som har rapportert om integrering i 3D in vitro-systemer. Valideringen av en enkel og svært reproduserbar 3D-tubuli/interstitium-mikromiljømodell for studiet av nyrefifibrose i et fysiologisk relevant in vitro-system ble rapportert av Moll og medarbeidere [41]. Denne studien brukte cisplatin for å etterligne akutt tubulær skade. In vitro-replikasjonen av nyretubuli/interstitium-mikromiljøet ble oppnådd ved å bruke humane dermale fibroblaster i stedet for nyrefibroblaster fordi førstnevnte uttrykker lave nivåer av fibrotiske markører under basale forhold. Ikke desto mindre, til tross for denne begrensningen, demonstrerte systemet at epitelceller spiller en sentral rolle i å utløse aktivering og differensiering av myofifibroblaster. Moll og medarbeidere forsøkte å gjenta denne studien ved å bruke primære nyrefibroblaster, men møtte stor variasjon i resultatene. Gitt viktigheten av det interstitielle rommet i CKD, vil ytterligere 3D in vitro-studier være nødvendig for å belyse dens rolle i sykdomsutbrudd og -progresjon.

Denyreraktiverer også 25(OH)vitamin D ved hydroksylering i 1-posisjon, noe som resulterer i 1,25(OH)2vitamin D, et essensielt hormon som ofte er mangelfullt blant CKD-pasienter og som kan påvirke tarmmikrobiotasammensetningen og barriereintegriteten. Nylig, en on-chip representasjon av levermetabolisme ognyreaktivering av vitamin D ble utviklet ved å perfusere vitamin D-holdig medium til en mikrofluidisk chip, noe som tyder på at komplekse interorganiske metabolske interaksjoner er svært oppnåelige ved bruk av MPS-teknologier [42].

Ved CKD antas reduksjonen i produksjon av kortkjedede fettsyrer (SCFA), supplert med den samtidige økningen i uremisk toksinproduksjon og deres systemiske akkumulering [4], å drive den kroniske inflammatoriske tilstanden som er typisk for CKD [4,43 ]. Faktisk har SCFA-er, spesielt butyrat, både nefroprotektive og tarmbeskyttende effekter [4,44], og høye nivåer av butyrat har blitt assosiert med tarmbarriereintegritet og intestinal immunitetsforbedringer som et resultat av dets antiinflammatoriske egenskaper [45]. Ikke desto mindre ble dette nylig motsagt av Trapecar og medarbeidere som i en psykomimetisk tilnærming demonstrerte at SCFA-er kan forverre en inflammatorisk respons i en tarm-lever-modell. Ved å koble to pneumatiske plater separat som representerer tarmen og leveren, kan CD4 pluss T-celler og inflammatoriske type 17 T-hjelpeceller (Th17) sirkulere innenfor og mellom de to avdelingene. De motsatte effektene av SCFA-er kan korrelere med graden av betennelse, med en økt inflammatorisk tilstand som gir en mer skadelig effekt [46].

Så vidt vi vet, er det for øyeblikket ingen MPS som adresserer effekten av tarmavledede metabolitter på tarmen,nyre, eller andre organer, med samtidig sporing av deres biotransformasjon, i sammenheng med CKD. Å stille inn brikken for trofast å rekapitulere toveisiteten til produksjons- og fjerningsflukser av metabolitter vil være en utfordring. Å integrere mikrobiota avledet fra avføringsprøver fra CKD-pasienter i et intestinalt mikrofluidsystem vil gjøre oss i stand til å studere endringer i mikrobiell metabolisme og analysere deres (in)direkte effekter på fjerntliggende organer, en funksjon som ikke er oppnåelig gjennom in vivo-eksperimenter.

Teknologiske fremskritt som øker in vivo-translasjonsverdien av MPS-er Å designe en MPS er utfordrende og krever en tverrfaglig tilnærming. Det er viktig å merke seg at ingen enkelt MPS kan gjøre alt, og avhengig av applikasjonen kan det være nødvendig med forskjellige systemer. Fordelene og begrensningene ved tilgjengelige systemer for å takle tarmen–nyreakse er oppsummert i tabell 1. En av de vanligste utfordringene i feltet er å designe et system som er biologisk komplekst og tilstrekkelig teknisk enkelt til å etableres i cellekulturlaboratorier.

Ingber-gruppen (Wyss Institute, USA) har etablert godt optimaliserte protokoller for celledyrking, tilkobling av mikrofluidiske komponenter til brikken og prøvetaking [16–18,47]. Selv om de er teknologisk avanserte, krever mikrofluidsystemet betydelig opplæring av ikke-tekniske operatører, selv for automatiske mikrofluidiske analyser [47]. Pumpeløse multiorgan-brikker, utviklet av Shuler-laboratoriet (Cornell University, USA), så vel som av selskaper som Hesperos Inc. (Figur 3E) og InSphero, øker gjennomstrømningen på bekostning av begrenset kontroll over kollegaen og enhetens kompleksitet [48] (https://hesperosinc.com/). Selv om det er begrenset med å replikere biofysiske signaler, bruker MPS utviklet av Griffith-laboratoriet (Massachusetts Institute of Technology, USA) mer konvensjonelle protokoller, for eksempel ved å gi direkte tilgang til vevsanalogen og ved å bruke modifiserte standard Transwell®-innlegg (figur 3C, D) [37,49].

Innovative selskaper har på lignende måte utviklet multiorganplattformer, som TissUse®. Deres on-chip-pumper kobler sammen organene og gjør systemet mindre utsatt for boblefanging og lekkasje. Imidlertid tilbyr disse enhetene begrenset mikrofluidisk ruting, for eksempel mangler den apikale karen i tarmmodellen, og tilpasning av vevsmodellene er vanskelig.

En annen stor utfordring er chipmaterialet. PDMS er blant de mest brukte materialene på grunn av dens utmerkede oksygenpermeabilitet, optiske klarhet og prototypeegenskaper. Imidlertid er oksygenpermeabilitet en ulempe når man samdyrker det obligatoriske anaerobe mikrobiomet med tarmceller [20,37]. Ved testing av hydrofobe forbindelser, for eksempel i studier av legemiddeltoksisitet eller effekt, anbefales ikke PDMS fordi det absorberer små hydrofobe molekyler. Derfor er MPS-er sammensatt av mer inerte materialer, som forhindrer uspesifikk binding av forbindelser, de mest pålitelige. For eksempel utviklet Edington og medarbeidere en polystyrenbasert mikrofluidisk plattform av sammenkoblede MPS-er i et forsøk på å gjenskape en physiome-on-a-chip som kan generere komplekse molekylære distribusjonsprofiler for avanserte applikasjoner for medikamentoppdagelse [50].

Utviklingen av plattformer med integrerte sensorer (oksygen, urea, laktat eller glukose), og/eller optisk transparens, har gjort det lettere for ikke-invasiv cellulær analyse i sanntid (boks 3) [51,52]. En plattform med fullt integrert modulær sensing er nylig utviklet. Dette driver MPS-enheter på en kontinuerlig, dynamisk og automatisert måte, og inkluderer fysiske sensorer for å overvåke det ekstracellulære mikromiljøet, biokjemiske sensorer for å måle oppløselige biomarkører, miniatyrmikroskoper for å fange opp morfologiske endringer, og en mikrofluid-rutende breadboard for å rute væsker i tide. måte [53].

Beregningsanalyse er også nødvendig for å fastslå om MPS-avledede eksperimentelle data kan ekstrapoleres til in vivo-ytelse [54]. Dermed bør integreringen av maskinlæringsalgoritmer (i silico-modellering) bli en strategisk komponent i MPSer [55]. Beregningsmodellen kan justeres for å hjelpe til med å løse begrensningene til eksperimentelt koblede MPS-er og bringe dataene innenfor rekkevidden av dyrestudier og ekstrapoleringsmetoder [54]. Spådommer hentet fra i silico-studier kan gi tilbakemelding for å forbedre MPS-modeller ytterligere [55]. For eksempel kan studier i silico brukes til å modellere immuncellemotilitet etter tarmbarriereskade og forutsi celleadferd ved eksponering for spesifikke parametere eller biomolekyler [56–59].

Avsluttende bemerkninger og fremtidsperspektiver

I løpet av det neste århundret er prevalensen av CKD spådd å øke drastisk over hele verden, og utgjøre betydelige økonomiske og samfunnsmessige utfordringer. Uavhengig av opprinnelsesland, har de årlige helse- og samfunnskostnadene vist seg å øke parallelt med progresjonen av CKD [60], noe som fremhever det presserende behovet for en sykdomsmodellplattform der man kan studere CKD patofysiologi og identifisere potensielle terapeutiske mål.

Likevel gjenstår det mange utfordringer som må løses, og flere problemer må løses før MPS-er kan utvikles som nøyaktig modellerer CKD (se utestående spørsmål). For eksempel forblir de første hendelsene som driver utbruddet av CKD ukjente, noe som gjør modelleringen av CKD-utbruddet i MPS utfordrende.NyreSkader som fører til utvikling av CKD er forskjellige i naturen og involverer ofte en kardiovaskulær komponent, noe som gjør deres representasjon enda vanskeligere. I tillegg er sammensetningen av tarmmikrobiomet kompleks og utfordrende å reprodusere; ikke desto mindre er det et vesentlig krav for en CKD-sykdomsmodell. Den siste vellykkede utviklingen av MPS-er som integrerer anaerobe bakterier har blitt muliggjort ved integrering av biosensorer for oksygenføling, samt ved inkludering av kontrollerte strømninger og et slimlag som reduserer bakterieovervekst og begrenser skade på tarmceller (tabell 1). Imidlertid gjenstår det å oppnå brede anaerobe bakteriekonsortier i systemene, selv om dette vil være nødvendig for en fysiologisk representasjon av tarmmikrobiomet. Problemer med absorberende og luftgjennomtrengelige materialer representerer også et stort hinder i feltet, og utfordrer systemenes egnethet for vekst av anaerobe bakterier eller for testing av lipofile forbindelser. Relevansen av organsammenkoblinger har blitt sterkt fremhevet i denne anmeldelsen; det er derfor av sentral betydning å integrere sirkulasjons- og immunsystem i MPS-er, men disse har blitt innlemmet i bare noen få modeller.

Ved å styrke tverrfagligheten kan integreringen av bioprinting, biomaterialer og biosensorer for sanntidsovervåking av mikromiljøet adressere de anatomiske og biokjemiske egenskapene, så vel som kompleksiteten til systemene som er nødvendige for å øke deres fysiologiske relevans. Etter hvert som MPS-teknologien utvikler seg, sammen med den nåværende trenden mot forbedrede tverrfaglige tilnærminger, vil disse ubesvarte spørsmålene etter hvert bli tatt opp.

Anerkjennelser

Dette prosjektet mottok midler fra EU Horizon 2020 forsknings- og innovasjonsprogrammet under Marie Skłodowska Curie-tilskuddsavtalen STRATEGY-CKD H2020-2019-ETN (860329), samt WIDESPREAD-05-2018-TWINNING-utlysningen OMBYGGING (857491). Dette arbeidet ble ytterligere støttet av nederlenderneNyreStiftelse (DKF, 17OI13). RM er medlem av den ESAO/ERA-EDTA-godkjente arbeidsgruppen EUTox.

Referanser

1. Himmelfarb, J. et al. (2020) Det nåværende og fremtidige landskapet for dialyse. Nat. Rev. Nephrol. 16, 573–585

2. Evenepoel, P. et al. (2017) Tarmen–nyreakser. Pediatr. Nephrol. 32, 2005–2014

3. De Sordi, L. et al. (2017) Tarmmikrobiotaen letter driften i det genetiske mangfoldet og smitteevnen til bakterielle virus. Cell Host Microbe 22, 801–808

4. Rukavina Mikusic, NL et al. (2020) Tarmmikrobiota og kronisknyresykdom: bevis og mekanismer som medierer en ny

kommunikasjon i gastrointestinal-renal aksen. Pflugers Arch. 472, 303–320

5. Nigam, SK og Bush, KT (2019) Uremisk syndrom av kronisknyresykdom: endret fjernmåling og signalering. Nat. Rev. Nephrol. 15, 301–316

6. Okada, H. et al. (2020) Essensielle poeng fra evidensbaserte kliniske retningslinjer for kroniskeNyreSykdom 2018. Klin. Exp. Nephrol. 23, 1–15

7. Becker, GJ og Hewitson, TD (2013) Dyremodeller av kroniskenyresykdom: nyttig, men ikke perfekt. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 28, 2432–2438

8. Faria, J. et al. (2019)Nyre-baserte in vitro-modeller for legemiddelindusert toksisitetstesting. Arch. Toxicol. 93, 3397–3418

9. Beebe, DJ et al. (2002) Fysikk og anvendelser av mikrofluidikk i biologi. Annu. Rev. Biomed. Eng. 4, 261-286

10. Zhang, B. et al. (2018) Fremskritt innen orgel-på-en-brikke-teknikk. Nat. Rev. Mater. 3, 257-278

11. Lin, B. og Levchenko, A. (2015) Romlig manipulasjon med mikrofluidikk. Front. Bioeng. Bioteknologi. 3, 39

12. Yum, K. et al. (2014) Fysiologisk relevante organer på sjetonger. Bioteknologi. J. 9, 16–27

13. Huh, D. et al. (2010) Rekonstituering av lungefunksjoner på organnivå på en brikke. Science 328, 1662–1668

14. Lee, SH og Sung, JH (2018) Organ-on-a-chip-teknologi for å reprodusere multiorgan-fysiologi. Adv. Helsec. Mater. 7, 1700419

15. Sung, JH et al. (2019) Nylige fremskritt innen kropp-på-en-brikke-systemer. Anal. Chem. 91, 330–351

16. Kim, HJ et al. (2012) Menneskelig tarm-på-en-chip bebodd av mikrobiell flora som opplever tarmperistaltikklignende bevegelser og flyt. Lab Chip 12, 2165–2174

17. Kim, HJ og Ingber, DE (2013) Gut-on-a-Chip mikromiljø induserer menneskelige tarmceller til å gjennomgå villusdifferensiering. Heltall. Biol. (Camb) 5, 1130–1140

18. Kim, HJ et al. (2016) Bidrag av mikrobiom og mekanisk deformasjon til tarmbakteriell overvekst og betennelse i en menneskelig tarm-på-en-chip. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, E7–E15

19. Jalili-Firoozinezhad, S. et al. (2019) Et komplekst menneskelig tarmmikrobiom dyrket i en anaerob tarm-på-en-chip. Nat. Biomed. Eng. 3, 520–531

20. Creff, J. et al. (2019) Fremstilling av 3D-stillaser som reproduserer tarmepiteltopografi ved høyoppløselig 3D-stereolitografi. Biomaterials 221, 119404