Mifepriston-indusert leverskade hos en pasient med Cushings syndrom: en saksrapport og gjennomgang av litteraturen

Abstrakt

BakgrunnMifepriston, også kjent som RU-486, er et antiprogestasjonelt steroid med lignende kjemisk struktur som anabole steroider. Gis som en enkeltdose i forbindelse med misoprostol, brukes mifepriston for å indusere medisinsk abort. Mifepriston administrert kronisk i en høyere dose er også godkjent for behandling av hypercar-titlist. Det har vært bare 2 rapporterte tilfeller av mifepriston-assosiert leverskade, i begge tilfeller, i forbindelse med Cushings syndrom. Vi rapporterer en tredje pasient med Cushings syndrom med mifepriston-indusert leverskade med unike histologiske funn som gir innsikt i patofysiologien til leverskade ved mifepriston og anabole steroider.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Extreme Fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

SakspresentasjonPasienten er en 63-år gammel kaukasisk kvinne med Cushings sykdom uten tidligere leversykdom. Hun ble startet på mifepriston og semaglutid. Nitti dager etter at hun startet med mifepriston, utviklet hun dyp gulsott, alvorlig kløe, tretthet og kvalme. Leverprøver avslørte et blandet hepatocellulært/kolestatisk mønster. Virale og autoimmune serologier var negative, og det var ingen galledilatasjon på bildediagnostikk. En leverbiopsi viste alvorlig kolestase, men ingen skade på gallegangen. Fokal endotelialitt var tilstede i en sentral venule. Kolestatiske symptomer vedvarte i en måned etter presentasjonen før de sakte avtok. Fire måneder etter seponering av mifepriston forsvant pasientens symptomer fullstendig, og leverprøver ble normale. Sammenstilling av Roussell Uclaf Causality Assessment Method-score indikerte sannsynlig årsakssammenheng.

KonklusjonerMifepriston deler en lignende kjemisk struktur som syntetiske anabole/androgene steroider, og det er mange likheter i den kliniske presentasjonen av leverskade. Dette tilfellet og de 2 andre rapporterte tilfellene deler lignende kliniske egenskaper. Observasjonen av endotelialitis hos vår pasient kan gi en mekanistisk kobling mellom mifepriston, eller anabole steroider generelt, og utviklingen av vaskulære komplikasjoner som peliose.

NøkkelordLegemiddelindusert leverskade, kolestase, endotelialitis, anabole steroider, Roussell Uclaf årsaksvurderingsmetode

Bakgrunn

Mifepriston, også kjent som RU-486, er et antiprogestasjonelt steroid administrert i en enkeltdose på 600 mg sammen med misoprostol som brukes til å indusere abort i opptil 10 uker av svangerskapet [1]. Mifepriston er også godkjent og markedsført som Korlym, foreskrevet i en dose på 300 mg til 1200 mg daglig, for behandling av hyperkortisolisme assosiert med glykemiske abnormiteter hos pasienter som kirurgi ikke er et alternativ for [2]. De vanligste bivirkningene av mifepriston er mage-/magesmerter, livmorkramper, ryggsmerter, diaré, svimmelhet, hodepine, kvalme og oppkast [3]. Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for mifepriston er 18 timer. Metabolisme av mifepriston skjer primært via cytokrom P450-systemet som involverer N-demetylering og terminal hydroksylering av 17-propynylkjeden [3, 4].

Det har vært bare 2 rapporterte tilfeller av mifepriston-assosiert leverskade [5, 6]. I begge tilfeller tok pasientene mifepriston for behandling av Cushings syndrom. Food and Drug Administration (FDA) Bivirkningsrapporteringssystem (FAERS) er en database som omfatter alvorlige bivirkninger, medisineringsfeilrapporter og produktkvalitetsklager som sendes til FDA. Det var over 6800 bivirkninger for mifepriston (Korlym) rapportert til FAERS frem til begynnelsen av 2022. Da undersøkelsen var begrenset til leverrelaterte bivirkninger (ved bruk av begrepene: gulsott, leversvikt, kolestase, leverskade, medikamentindusert lever skade, økt leverfunksjonstest, unormal leverfunksjonstest, redusert leverfunksjonstest, unormal leverfunksjon, hepatitt enzymøkning, hepatitt, akutt hepatitt og hepatitt kolestatisk) totalt 49 dokumenterte tilfeller ble identifisert i databasen. Tre av disse 49 tilfellene (6,1 %) resulterte i dødsfall. Til tross for flere forsøk på å bruke Freedom of Information Act, klarte vi ikke å få informasjon om disse sakene fra FDA.

Vi rapporterer en tredje pasient med mifepriston-indusert leverskade og brukte den oppdaterte Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) for å bestemme årsakssammenheng [7]. De kliniske og histologiske funnene til denne pasienten ble sammenlignet med de 2 tidligere tilfellene av mifepriston leverskade.

Saksrapport

Pasienten er en {{0}}år gammel kaukasisk kvinne med en historie med hypotyreose som utviklet insulinresistent diabetes mellitus, manifestert ved 20-kilos vektøkning og angst. Hun ble diagnostisert med hypofysemikroadenom og Cushings sykdom. Leverprøvene hennes var normale. Pasienten avslo hypofyseoperasjon og hun ble startet med mifepriston 300 mg per os daglig og semaglutid 0,5 mg subkutan injeksjon ukentlig. Syv og en halv uke senere ble dosen av mifepriston økt til 300 mg to ganger daglig. Det alkaliske fosfatasenivået hadde økt til 187 U/dL, men resten av hennes leverprøver inkludert bilirubinnivå og aminotransferaseaktiviteter var opprinnelig normale. Fem uker etter doseøkningen av mifepriston utviklet hun gulsott, tretthet og kvalme. Pasienten hadde ikke magesmerter, feber eller frysninger. Semaglutid og mifepriston ble seponert. Pasienten drakk moderat. Hennes vitale tegn var normale, og hennes fysiske undersøkelse var signifikant for dyp gulsott og leverkanten var følbar ved kystmarginen. Laboratoriestudier; alkalisk fosfatase 147 U/L, totalt protein 6,3 g/dL, albumin 4,1 g/dL, total bilirubin 11,3 mg/dL, aspartataminotransferase (AST) 68 U/L, alaninaminotransferase (ALT) 73U/L, laktatdehydrogenase (LDH-dehydrogenase) ) 390 U/L, internasjonalt normaliseringsforhold (INR) 1,1, hvitt blodantall 8600, 4 % eosinofil, hemoglobin 11,8 g/dL, blodplate 397,000. Viral (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM og anti-HCV) og autoimmun (anti-nukleært antistoff, anti-glattmuskelantistoff, anti-mitokondrielt antistoff) serologier var negative, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, thyroidstimulerende hormon 7,69 µIU/mL, fri T4 1,0 ng/dL. Magnetisk resonansavbildning og kolangiografi viste en lever som målte 17,5 cm, og en sammentrukket galleblære uten intra- eller ekstrahepatisk gallekanaldilatasjon. Leverbiopsi viste kolestase med betennelse preget av markert sentrilobulær kanalikulær kolestase, milde nøytrofile infiltrater av lobulene og portalkanalene med sjeldne eosinofiler og minimale apoptotiske hepatocytter (fig. 1A). Det var ingen signifikante lymfoplasmacytiske infiltrater eller steatose. Viktigere, det var ingen gallegangskade identifisert i kjernebiopsimaterialet. Interessant nok var fokal endotelialitt tilstede i en sentral venule (fig. 1B). Bare minimal fibrose ble verdsatt i det sinusformede rommet av Trichrome-farging (fig. 1C).

Hun utviklet forverret kløe til tross for at hun tok ursodeoksykolsyre i 2 uker. De kolestatiske symptomene hennes vedvarte i én måned før de sakte avtok. (Fig. 2) Fire måneder etter seponering av mifepriston forsvant pasientens symptomer fullstendig, og leverprøver ble normale (tabell 1). Rechallenge ble ikke utført. Sammenstilling av Roussell Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) poengsum indikerte sannsynlig årsakssammenheng [7] (tabell 2)

Diskusjon

Vi rapporterer et tredje tilfelle av medikamentindusert leverskade (DILI) forårsaket av mifepriston. I likhet med de 2 tidligere tilfellene ble mifepriston foreskrevet for behandling av Cushings sykdom. Ved å bruke den oppdaterte RUCAM indikerte poengsummen sannsynlig årsakssammenheng [7] (tabell 2). Det er ingen rapporterte tilfeller av leverskade der mifepriston ble tatt som nødprevensjon. Pasienten vår tok også liraglutid, en glukagonlignende peptidhemmer, som har vært assosiert med økt risiko for kolelitiasis, kolecystitt og gallesykdom når det brukes over lengre tid og vekttap [8]. Imidlertid har det ikke vært et eneste rapportert tilfelle av DILI assosiert med semaglutid [4], selv om dets rolle i dette tilfellet ikke kan utelukkes helt.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) og kløe. R-faktoren var lav (blandet kolestatisk hepatocellulær leverskade), men var det<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Histologien til denne saken skiller seg noe fra tidligere rapporter. Rapportene til Funke et al. [5], og Shah et al. [6], beskriver blid kolestase, som typisk defineres som kolestase uten signifikant nekro-inflammatorisk aktivitet. I kontrast viser leverhistologien til vår pasient kolestatisk hepatitt med betydelig nøytrofil og eosinofil betennelse som følger med kolestasen sammen med sjeldne apoptotiske hepatocytter og fokus på sentral venulær endotelbetennelse. Leverhistologien er i samsvar med det biokjemiske mønsteret for leverskade hos denne pasienten. Mifepriston, også kjent som 11 -(4-(dimetylamino)fenyl)-17 -(1-propynyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, er et syntetisk fremmed steroid. Ved å ha en 17-karbonringstruktur deler mifepriston denne grunnleggende kjemiske strukturen som ligner på syntetiske anabole-androgene steroider. I tillegg til å ha en fenyl-aminometylgruppe på karbon 11, har mifepriston en propynylgruppe på karbon 17, noe som gjør det til et C-17-alkylert steroid [10] (fig. 2).

Som tidligere nevnt [3], er det kliniske bildet av mifepriston leverskade nesten identisk med kolestase forårsaket av anabole/androgene steroider angående latens, biokjemisk mønster av leverskade og histologi. Varigheten av kolestase observert i de 3 tilfellene av mifepriston leverskade er også lik det langvarige forløpet i anabole/androgene steroider [11–15] Endotelialitis er typisk assosiert med leverallotransplantatavstøtning, immunkontrollpunkthemmer-medierte skader, viral hepatitt, COVID{{ 4}} infeksjon og strålingshepatitt [16, 17]. Imidlertid har bruk av anabole steroider tradisjonelt vært assosiert med komplikasjonen av peliosis hepatis, en tilstand der endotelslimhinnen i sinusoidene går tapt og store blodfylte innsjøer danner masser i leverparenkymet [18]. Observasjonen av endotelbetennelse hos vår pasient kan gi en mekanistisk sammenheng mellom mifepriston, eller anabole steroider generelt, og utviklingen av vaskulære komplikasjoner som peliose.

Konklusjon

Oppsummert rapporterer vi det tredje tilfellet av kolestatisk leverskade assosiert med mifepriston foreskrevet for behandling av Cushings syndrom. Denne saken og de 2 andre rapporterte tilfellene deler lignende egenskaper; 90-dagsforsinkelse, dyp gulsott og langvarig restitusjon. Ytterligere tilfeller av tilfeller av mifepriston er rapportert i FDA MedWatch-databasen. Mifepriston deler en lignende kjemisk struktur som syntetiske anabole/androgene steroider, og det er mange likheter i den kliniske presentasjonen av leverskade. Observasjonen av endotelbetennelse på leverbiopsien til vår pasient kan gi en mekanistisk kobling mellom mifepriston, eller anabole steroider generelt, og utviklingen av vaskulære komplikasjoner som peliose.

Anerkjennelser

Ingen

Forfatterbidrag

TAA Samlet inn og analyserte data, skrev og godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. DRB tolket histologien, skrev og godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. RAW Sammenlignet den biokjemiske strukturen til mifepriston og anabole steroider, skrev og godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. AOM Samlet inn og analyserte data, skrev og godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. T-LF Designet studien, samlet inn og analyserte data, og skrev og godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Finansiering

Ingen.

Tilgjengelighet av data og materialer

Datasettene under og/eller analysert under den nåværende studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.

Erklæringer

Etikkgodkjenning og samtykke til å delta

Den lokale IRB frafalt anmeldelse.

Samtykke til publisering

Det ble innhentet skriftlig informert samtykke fra pasienten for publisering av denne saksrapporten og eventuelle medfølgende bilder. En kopi av det skriftlige samtykket er tilgjengelig for vurdering av sjefredaktøren for dette tidsskriftet.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser

Referanser

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Oppdatert 11. januar 2022]. I: StatPearls [Internett]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepriston for behandling av Cushings syndrom. Farmakoterapi. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepriston (RU-486) behandling for depresjon og psykose: en gjennomgang av de terapeutiske implikasjonene. Nevropsykiatri Dis Behandling.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Klinisk og forskningsinformasjon om legemiddelindusert leverskade [Internett]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Mifepriston. [Oppdatert 10. mars 2018].

5. Funke K, Rockey DC. Kolestatisk legemiddelindusert leverskade forårsaket av mifepriston. Hepatologi. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: en uvanlig årsak til medikamentindusert leverskade. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM i medikament- og urtindusert leverskade: oppdateringen. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Forening av glukagonlignende peptid--1-reseptoragonistbruk med risiko for galleblære- og gallesykdommer: en systematisk gjennomgang og metaanalyse av randomiserte kliniske studier. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnostisering og behandling av idiosynkratisk medikamentindusert leverskade. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internett]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 55245, Mifepriston; [sitert 2022 nov. 20].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Legemiddelindusert leverskade av selektive androgene reseptormodulatorer. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILIN-etterforskere. Alvorlig og langvarig kolestase hos 44 unge menn som tar kroppsbyggingstilskudd: vurdering av genetiske, kliniske og kjemiske risikofaktorer. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Alvorlig intrahepatisk kolestase og leversvikt etter bruk av stano-zolol – kasusrapport og gjennomgang av litteraturen. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. En gulsott kroppsbygger Kolestatisk hepatitt som en bivirkning av injiserbare anabole-androgene steroider. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Tolv tilfeller er assosiert med oral androgenterapi. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Nylige fremskritt i histopatologien til medikamentindusert leverskade. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 og leverskade: rolle av inflammatorisk epiteliopati, blodplatedysfunksjon og trombose. Hepatol Commun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis assosiert med androgene anabole steroidbehandling. En alvorlig form for leverskade. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Utgivers notat

Springer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】